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INTRODUCCIÓN
La interacción entre genes y dieta ha cobrado mucha importancia en el desarrollo de la obesidad y de sus complicaciones metabólicas, aunque el efecto de ambos puede ser muy diferente. Por ejemplo, en un estudio de gemelos se detectó que el colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) estaba significativamente elevado en los gemelos monocigóticos frente a los dicigóticos, mostrando un claro efecto de la genética sobre el perfil lipídico (1). Por otra parte, las recomendaciones dietéticas para controlar el perfil lipídico y reducir el riesgo cardiovascular son un pilar fundamental para tratar a estos pacientes, realizándose modificaciones en el aporte calórico, el aporte de grasas total, el aporte de grasas saturadas y el de colesterol (2). Finalmente, la variabilidad en la respuesta a la dieta tiene un fuerte componente genético (3).
La apolipoproteína ApoA1 es la principal proteína del colesterol-HDL y juega un importante papel en el metabolismo de los lípidos. Las dos principales funciones de la ApoA1 son: activar la enzima lecitina-colesterol-aciltransferasa (4) y ser el principal componente de la vía de transporte del colesterol (5). El gen ApoA1 se localiza en el brazo largo del cromosoma 11 y es muy polimórfico. Se han descrito 9 polimorfismos de un único nucleótido (SNP, por sus siglas en inglés) relacionados con el metabolismo de los lípidos (6). Algunos trabajos previos han mostrado una reducción del riesgo cardiovascular y un incremento de los niveles de colesterol-HDL secundarios a la sobreexpresión de APOA1 secundaria a una dieta rica en grasa (7). Se ha descrito una mutación de una adenina (A) a guanina (G) (G/A) en la posición 75bp (rs670) del gen ApoA1 en la zona de inicio de la transcripción (8). Existe controversia sobre el efecto del alelo A de esta variante genética y, en un estudio, el alelo A se relacionó con niveles elevados de ApoA1 y colesterol-HDL (9). Sin embargo, en otros trabajos no se encontró esa asociación (10,11).
Algunos estudios de intervención nutricional han evaluado el efecto de esta variante genética en las modificaciones de lípidos. En un estudio se ha demostrado que la variante rs670 tiene un efecto directo sobre la respuesta de los niveles de colesterol-LDL a las modificaciones dietéticas de los lípidos (12). Philips y cols. (13) han demostrado que la variante rs670 de ApoA1 puede influir en el riesgo de síndrome metabólico secundario a la cantidad de grasa de la dieta. Recientemente, nuestro grupo ha demostrado un efecto del alelo A sobre los niveles de colesterol-LDL, insulina y HOMA-IR tras una dieta hipocalórica de patrón mediterráneo (14). Quizás la cantidad de grasas o su calidad (saturadas, monoinsaturadas o poliinsaturadas) podría explicar la variabilidad de la respuesta a la intervención dietética interactuando con esta variante genética.
Nuestro objetivo fue analizar el efecto del polimorfismo rs670 de APOA1 en los niveles de lípidos y los cambios metabólicos secundarios a dos dietas hipocalóricas, una rica en grasa monoinsaturada y otra en grasa poliinsaturada.
MATERIAL Y MÉTODOS
SUJETOS
En este trabajo reclutamos pacientes de entre 25 y 65 años (360 sujetos de raza blanca), con IMC (índice de masa corporal) ≥ 30 kg/m2, procedentes de la atención primaria de una área rural y urbana de España. El comité de ensayos clínicos (Hospital Clinico Universitario de Valladolid (HCUVA)) aprobó el protocolo y todos los sujetos firmaron el consentimiento informado antes de su inclusión en el estudio. Este trabajo se realizó teniendo en cuenta las normas de la Declaración de Helsinki.
El reclutamiento de los pacientes obesos se llevó a cabo mediante un método consecutivo y no probabilístico aplicado a los pacientes remitidos desde Atención Primaria con IMC > 30 kg/ m y edad comprendida entre 25 y 65 años, siendo por tanto la edad y el IMC los dos únicos criterios de inclusion. Los criterios de exclusión fueron: historia de cáncer con tratamiento activo, pérdida de peso mayor del 5-10% en los últimos 3 meses, colesterol total ≥ 200 mg/dl, triglicéridos ≥ 150 mg/dl, presión arterial ≥ 140/90 mm Hg y uso de los siguientes tratamientos: metformina, sulfonilureas, inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4, tiazolidinedionas, análogos del receptor de GLP-1, inhibidores del trasportador iSGLT-2, insulina, glucocorticoides, bloqueadores del receptor de angiotensina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, medicación psicoactiva, estatinas y otros fármacos hipolipemiantes.
DISEÑO EXPERIMENTAL E INTERVENCIÓN DIETÉTICA
Todos los sujetos fueron aleatorizados mediante un método de aleatorización simple para recibir una de las siguientes dos dietas durante un periodo de 12 semanas: dieta P (dieta hipocalórica rica en grasas poliinsaturadas (PUFA): 45,7% de carbohidratos, 34,4% de lípidos y 19,9% de proteínas) y dieta M (dieta hipocalórica rica en grasas monoinsaturadas: 46,6% de carbohidratos, 34,1% de lípidos y 19,2% de proteínas). Dichas dietas representaban una restricción calórica de alrededor de 500 calorías/día con respecto a la cantidad previa. La distribución de grasa en la dieta P fue: 21,8% de grasa saturada, 55,5% de grasa monoinsaturada y 22,7% de grasa poliinsaturada (7 g/día de ω-6, 2 g/día de ω-3 y una ratio ω-6/ω-3 de 3,5). El patrón de la dieta fue mediterráneo, con 3 porciones cada semana de pescado azul y 30 gramos de nueces diarios. La distribución de grasas en la dieta M fue: 21,7% de grasa saturada, 67,5% de grasa monoinsaturada y 10,8% de grasa poliinsaturada. El patrón de esta dieta fue también mediterráneo, incluyendo el consumo de aceite de oliva virgen de manera libre. Todos los sujetos recibieron dos sesiones individuales (45 minutos de duración y ejemplos de menús) con una dietista al inicio del estudio con el fin de explicar la dieta y resolver las dudas. La dietista evaluó la adherencia a la dieta cada dos semanas mediante contactos telefónicos. La dietista también efectuó registros de la ingesta de tres días consecutivos (antes y a los 3 meses de la intervención) incluyendo un día de fin de semana; la ingesta se evaluó usando el programa DietSource (General Software), basándose en tablas nacionales de composición de alimentos (15). El ejercicio físico consistió en actividades aeróbicas al menos 3 veces a la semana (60 minutos). El propio sujeto, usando un autorregistro, recogió su actividad física diaria.
En el momento basal y tras 12 semanas de la intervención dietética, todos los sujetos recibieron las siguientes evaluaciones: exploración física, valoración antropométrica y análisis bioquímico. El análisis antropométrico incluía: peso, talla, IMC, circunferencia de la cintura y masa grasa por impedancia. La presión arterial sistólica y diastólica también se determinó en ambos tiempos.
En el tiempo basal y tras 12 semanas se extrajeron muestras sanguíneas en tubos con EDTA tras 12 horas de ayuno para determinar las concentraciones plasmáticas de insulina, colesterol total, colesterol-LDL, colesterol-HDL, triglicéridos y adipocitoquinas (leptina, adiponectina y resistina). La variante del gen ApoA1 fue determinada en el momento basal mediante la reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real.
DETERMINACIONES ANTROPOMÉTRICAS Y TENSIÓN ARTERIAL
El peso y la talla se determinaron mediante un peso y tallímetro electrónico (Omrom, LA, CA, EE. UU.). El peso se midió por la mañana con los sujetos sin ropa ni zapatos. El IMC se calculó dividiendo el peso en kg entre la talla en metros al cuadrado. La circunferencia de la cintura se midió con una cinta métrica (Type SECA, SECA, Birmingham, Reino Unido). Se efectuó una bioimpedanciometría para determinar la composición corporal con una precisión de 5 g (16) (EFG, Akern, Italia).
GENOTIPADO
Las muestras sanguíneas para el genotipado de los sujetos se obtuvieron al principio del estudio y el ADN se extrajo utilizando un kit al uso de acuerdo con el protocolo habitual (Biorad, LA, CA, EE. UU.). La cantidad y calidad del material extraído se determinaron mediante un espectrofotómetro NanoDrop ND-1000 (Bio-Rad®, San Diego, CA, EE. UU.). Los cebadores (primers) que se utilizaron fueron los del Sequenom Assay Design v.4 (SEQUENOM, Inc., San Diego, CA, EE. UU.). El genotipado de la variante rs670 se llevó a cabo mediante la reacción en cadena de la polimerasa. Esta reacción se realizó con 30 ng de ADN genómico, 0.1-0.15 µl de cada cebador de rs670 (primer forward: 5′- ACGTTGGATGAAGTTCCACATTGCCAGGAC-3′ y reverse 5′- ACGTTGGATGCAGGGCCTATTTATGTCTGC-3′ en un volumen final de 2,5 µl (termociclador Life Tecnologies, LA, CA, EE. UU.). El ADN se desnaturalizó a 85 °C durante 5 min, y se realizaron 45 ciclos a 65 °C durante 15 segundos, con reacción de anillamiento a 58,1 °C durante 45 segundos. El equilibrio de Hardy-Weinberg se calculó mediante la prueba del chi cuadrado y se observó que la variante del gen ApoA1 estaba en equilibrio (p = 0,37).
DETERMINACIONES BIOQUÍMICAS
Las muestras sanguíneas venosas se recogieron en tubos con EDTA tras 12 horas de ayuno en dos tiempos: basal y a las 12 semanas. Los niveles plasmáticos de glucosa, colesterol total y triglicéridos, y el perfil lipídico (colesterol total y colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL)) se determinaron usando un autoanalizador (Hitachi 7060, Tokio, Japón). El colesterol-LDL se calculó usando la fórmula de Friedewald (17). La glucosa se midió con una reacción enzimática colorimétrica (método de la glucosa-oxidasa). La insulina se determinó mediante radioinmunoensayo (RIA) (RIA Diagnostic Corporation, Los Angeles, CA, EE. UU.) con una sensibilidad de 0,5 mUI/l (rango: 0,5-30 mUI/l) (18). La resistencia a la insulina, utilizando el método Homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR), se calculó con la siguiente fórmula: HOMA-IR = (insulina x glucosa)/22,5 (19).
Los niveles llamativos de adipocitoquinas se determinaron mediante enzimoinmunoensayo (ELISA). El kit de leptina (Diagnostic Systems Laboratories, Inc., Texas, EE. UU.) (DSL1023100) tiene una sensibilidad de 0,05 ng/ml, un rango de 10-100 ng/ml y un CV% del 3,5% (20). El kit de adiponectina (R&D Systems, Inc., Mineápolis, EE. UU.) (DRP300) tiene una sensibilidad de 0,246 ng/ml, un rango de 8,65-21,43 ng/ml y un CV% del 3,8% (21). El kit de resistina (Biovendor Laboratory, Inc., Brno, República Checa) (RD191016100) tiene una sensibilidad de 0,2 ng/ml, un rango de 4-12 ng/ml (22) y un CV% del 3,2%.
ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Los datos se analizaron con el programa SPSS para Windows, versión 19.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, EE. UU.). El tamaño de la muestra se calculó para detectar una diferencia de 3,5 mg/dl en los niveles de colesterol-HDL tras la intervención dietética, con un poder del 90% y una significación del 5% (n = 170 en cada grupo). El test de Kolmogorov-Smirnov se usó para determinar la distribución de las variables. Los resultados se expresaron como media ± desviación estándar. Las variables con distribución normal se analizaron con el test de Student. Las variables no paramétricas se analizaron con el test de la U de Mann-Whitney (glucosa, triglicéridos, adiponectina y leptina). Las variables categóricas se analizaron con el chi cuadrado, más la corrección de Yates cuando fue necesario, y el test de Fisher. El análisis estadístico para evaluar la interacción gen-dieta fue un ANCOVA únicamente ajustado según la actividad física, la edad y el sexo. El test del chi cuadrado se usó para evaluar el equilibrio de Hardy-Weinberg. Todos los análisis se realizaron con un modelo dominante con el alelo A como alelo de riesgo (AA + AG vs. GG). El valor de p < 0,05 se consideró como significativo.
RESULTADOS
Se reclutaron en total 360 sujetos. La edad media fue de 50,1 ± 7,2 años (rango: 28-63) y el IMC medio fue de 36,6 ± 3,2 kg/m2 (rango: 32,1-39,8). En total, 247 sujetos (68,6%) tenían el genotipo GG, 101 sujetos tenían el GA (29,1%) y 12 sujetos tenían el AA (3,3%). La edad media fue similar en los 3 genotipos (GG: 50,2 ± 9,0 años vs. GA: 49,1 ± 8,2 años vs. AA: 50,1 ± 8,1 años; no significativo).
Entre los 174 sujetos tratados con la dieta P, 120 (68,9%) tenían el genotipo GG (genotipo salvaje, no portadores del alelo A), 48 (27,5%) sujetos tenían el genotipo GA y 6 (3,6%) sujetos tenían el genotipo AA; los portadores del alelo A (GA + AA) son los que presentan el genotipo mutante. La encuesta nutricional basal mostró una ingesta calórica de 1982,1 ± 612,1 cal/día, siendo los carbohidratos de 201,1 ± 53,9 g/día (43,5% de las calorías), las grasas de 82,0 ± 22,3 g/día (36,2%) y las proteínas de 85,1 ± 30,9 g/día (20,3%). Durante la intervención, estos sujetos alcanzaron las recomendaciones de la dieta P; 1448,1 calorías (45,1% de carbohidratos, 34,3% de grasas y 20,6% de proteínas). La distribución de grasas fue del 20,5% de grasas saturadas, 54,0% de monoinsaturadas y 23,5% de poliinsaturadas (6,9 g por día de ω-6, 1.8 g de ω-3 y una ratio ω-6/ω-3 de 3,7). La actividad física fue similar en ambos genotipos (59,1 ± 21,3 min/semana vs. 60,9 ± 19,2 min/semana; p = 0,76).
Entre los 186 sujetos que recibieron la dieta M, 127 (62,8%) presentaban los alelos GG (genotipo salvaje, no portadores del alelo A), otros 53 (28,5%) presentaban el GA y 6 (3,3%) tenían el AA; los portadores del alelo A (GA + AA) son los que presentan el genotipo mutante. La evaluación de la ingesta mostró los siguientes valores: calorías, 2001,9 ± 316,1 cal/día; carbohidratos, 198,1 ± 19,3 g/día (43,2% de las calorías); grasas, 62,3 ± 12,3 g/día (33,7%), y proteínas, 78,0 ± 17,0 g/día (23,1%). Durante la intervención dietética, los sujetos alcanzaron las recomendaciones de la dieta M: 1446,1 calorías (45,2% de carbohidratos, 33,9% de grasas y 20,9% de proteínas). La distribución de grasas fue: 20,3% de grasas saturadas, 67,9% de monoinsaturadas y 11,8% de poliinsaturadas. La actividad física fue similar en los dos genotipos (62,1 ± 14,3 min/semana vs. 60,3 ± 17,9 min/semana; p = 0,63).
La tabla Imuestra los parámetros antropométricos y los niveles de presión arterial en ambos tiempos (basal y a las 12 semanas). En ambos genotipos (GG vs. GA + AA), el peso, el IMC, la masa grasa, la circunferencia de la cintura y la presión arterial sistólica disminuyeron de manera significativa. Tras 12 semanas con la dieta rica en grasas poliinsaturadas (dieta P, GG vs. GA + AA), los valores de IMC (delta: -1,6 ± 0,5 kg/m2 vs. -1,3 ± 0,5 kg/m2; p < 0,05), peso (delta: -3,5 ± 1,0 kg vs. -4,0 ± 1,5 kg; p < 0,05), masa grasa (delta: -2,0 ± 0,9 kg vs. -2,4 ± 1,1 kg; p < 0.05), circunferencia de la cintura (delta: -3,2 ± 1,0 cm vs. -2,9 ± 1,1 cm; p < 0,05) y presión arterial sistólica (delta: -5,3 ± 1,9 mm Hg vs. -5,4 ± 1,1 mm Hg; p < 0,05) disminuyeron. Tras la intervención con la dieta rica en grasas monoinsaturadas (dieta M, GG vs. GA + AA), los valores de IMC (delta: -1,3 ± 0,5 kg/m2 vs. -1,3 ± 0,6 kg/m2; p < 0,05), peso (delta: -4,4 ± 1,1 kg vs. -4,2 ± 0,7 kg; p < 0,05), masa grasa (delta: -2,1 ± 0,9 kg vs. -3.0 ± 1.4 kg; p < 0,05), circunferencia de la cintura (delta: -6,0 ± 2,9 cm vs. -4,4 ± 1,8 cm; p < 0,05) y presión arterial sistólica (delta: -4,0 ± 0,5 mm Hg vs. -4,1 ± 1,1 mm Hg; p < 0,05) disminuyeron también. Las mejorías de los parámetros mencionados fueron similares con ambas dietas. Finalmente, las intervenciones durante 12 semanas con ambas dietas produjeron mejorías en los parámetros de adiposidad y presión arterial sistólica, similares en ambos genotipos.
Tabla I. Modificaciones en las variables antropométricas (media, DE)
IMC:índice de masa corporal;
TAS:tensión arterial sistólica;
TAD:tensión arterial diastólica;
CC:circunferencia de la cintura;
diferencias estadísticamente significativas en cada genotipo (*IMC; †peso, ‡masa grasa; §CC; ||TAS).. No hay diferencias estadísticamente significativas entre diferentes genotipos.
La tabla II muestra los parámetros bioquímicos. Los valores basales y post-intervención del colesterol-HDL fueron superiores en los sujetos portadores del alelo A en ambos grupos dietéticos. En los portadores del alelo A, después de 12 semanas tratados con la dieta P, los niveles de insulina (delta: -7,3 ± 2,2 UI/I; p = 0,01) y HOMA-IR (delta: -2,8 ± 0,5 unidades; p = 0,02) mejoraron de manera significativa. Tras el tratamiento con la dieta M, los niveles plasmáticos de insulina (delta: -5,9 ± 1,2 UI/I; p = 0,01) y HOMA-IR (delta: -2,1 ± 0,8 unidades; p = 0,02) también mejoraron en los portadores del alelo A. Estas mejorías significativas no se observaron en los sujetos no portadores del alelo A.
Tabla II. Parámetros bioquímicos (media, DE)
PCR:proteína C-reactiva.
HOMA-IR:homeostasis model assessment; diferencias estadísticamente significativas en cada genotipo (†Insulina; ‡HOMA-IR; §HDL colesterol; ||LDL colesterol).
*Diferencias estadísticamente significativas entre diferentes genotipos.
En los sujetos portadores del alelo A, los niveles de colesterol-LDL disminuyeron y los niveles de colesterol-HDL aumentaron tras la intervención dietética con la dieta P (delta: -12,1 ± 4,3 mg/dl (p = 0,01) y delta: 2,6 ± 0,7 mg/dl (p = 0,01), respectivamente) pero no tras la intervención dietética con la dieta M (Tabla II). Esta mejoría no se observó en los sujetos no portadores del alelo A.
La tabla III muestra las concentraciones plasmáticas de adipocitoquinas. No se encontraron diferencias significativas entre los valores basales y post-intervención de resistina, adiponectina y leptina entre ambos genotipos. Tras la pérdida de peso con ambas intervenciones dietéticas, los niveles de leptina disminuyeron. Los niveles de resistina y adiponectina no se modificaron.
DISCUSIÓN
En este estudio aleatorizado de 12 semanas con dos dietas hipocalóricas (una rica en grasas poliinsaturadas y otra rica en grasas monoinsaturadas), observamos un efecto de la variante genética rs670, localizada en el gen ApoA1, sobre la modificación de los niveles de colesterol unido a LDL y HDL tras una dieta rica en grasas poliinsaturadas, y sobre la resistencia a la insulina tras ambas dietas hipocalóricas.
En nuestro trabajo, la frecuencia del alelo A de la variante rs670 fue de 0,19, similar a los datos presentes en la literatura en general (23-26) pero inferior a un estudio realizado con población taiwanesa (0,32) (27). Quizás estas diferencias se explican por los diferentes grupos étnicos, siendo nuestro estudio realizado solo con población caucásica. Numerosos trabajos se han diseñado para determinar el efecto del polimorfismo rs670 del gen ApoA1, presentando datos contradictorios. En la mayoría de los trabajos se han demostrado niveles elevados de colesterol-HDL en los sujetos portadores del alelo A (28 29 30-31), como sucede en nuestro trabajo. Sin embargo, en un único otro trabajo (10) se ha demostrado una relación inversa del alelo A con los niveles de colesterol-HDL. Quizás estos hallazgos contradictorios en la literatura se deban a diferentes factores ambientales como, por ejemplo, otros tratamientos farmacológicos concomitantes, la presencia de obesidad, diferentes ingestas calóricas en las poblaciones evaluadas, el tipo de grasa de la dieta o la presencia de diabetes mellitus en los sujetos reclutados (29 30-31).
El hallazgo más importante de nuestro trabajo fue la mejoría de los niveles de colesterol-HDL y colesterol-LDL en los sujetos obesos portadores del alelo A tras recibir una dieta hipocalórica rica en grasa poliinsaturada. Los estudios de la literatura que evalúan la relación de una intervención dietética que produce pérdida de peso con el polimorfismo rs670 y los cambios metabólicos secundarios son escasos. Un pequeño trabajo de casos y controles, sobre 50 pacientes (12), demostró que el riesgo de presentar síndrome metabólico se modificaba con la ingesta basal de grasas. Este efecto metabólico deletéreo fue peor en los sujetos no portadores del alelo A con elevada ingesta de grasas. No obstante, los sujetos que consumían bajos niveles de grasas no parecían tener unos niveles de colesterol influenciados por la ingesta lipídica. Como nosotros pudimos observar en nuestro estudio de intervención, los sujetos obesos con el alelo A que recibieron una dieta hipocalórica rica en grasa poliinsaturada presentaron una mejoría de los niveles de colesterol-HDL y colesterol-LDL, y de manera secundaria –por tanto– de la presencia de síndrome metabólico (32), al ser los niveles de colesterol-HDL uno de los componentes de este síndrome. En otro trabajo sin intervención (33), el polimorfismo rs670 del gen APOA1 se relacionó con los niveles de colesterol-LDL. Quizás la calidad de las grasas, más que la cantidad, es lo que se relaciona con los resultados, ya que en nuestro trabajo nosotros encontrarnos esta respuesta en los niveles de colesterol solo en los sujetos que consumían una dieta hipocalórica rica en grasa poliinsaturada y no en aquellos con dieta hipocalórica rica en grasa monoinsaturada.
Un reciente estudio de intervención con una duración de 10 semanas (34) ha demostrado una relación entre el alelo A y la modificación del peso tras la intervención dietética, sin relación con la modificación de las concentraciones de colesterol. La disminución del peso y de otros parámetros adiposos fue superior en los sujetos portadores del alelo A que en los no portadores. En nuestro trabajo no encontramos esta relación de la modificación del peso con la variante genética. Diferencias fenotípicas y genotípicas en las poblaciones evaluadas en estos estudios pueden explicar estos resultados contradictorios; por ejemplo, algunos trabajos han evaluado poblaciones de adolescentes (13), otros poblaciones caucásicas (32); por último, las restricciones calóricas han sido también diferentes en estos trabajos, oscilando entre 500 y 700 calorías al día (34).
Con el objetivo de demostrar el efecto directo del perfil de las grasas de la dieta más allá de la restricción calórica, Mata y cols. (35) observaron que una dieta no hipocalórica rica en grasa poliinsaturada induce un mayor descenso de los niveles de colesterol-LDL en los sujetos portadores del alelo A que en los no portadores, en comparación con una dieta rica en grasa saturada. Este estudio tiene diferencias con el nuestro: por ejemplo, que no fue realizado en sujetos obesos, que la duración de la intervención fue más corta (28-35 días), que no se realizó ninguna restricción calórica y que se aportaron cantidades de grasa diferentes. No obstante, el trabajo demostró una clara relación entre la respuesta del perfil lipídico y el tipo de grasa consumida en relación con la variante genética rs670.
Otro hallazgo de nuestro trabajo es el efecto del alelo A sobre las modificaciones de los niveles de insulina y HOMA-IR tras la pérdida de peso. En este mismo sentido, un estudio de intervención en una muestra de sujetos jóvenes (13) ha demostrado un empeoramiento de la resistencia a la insulina en los sujetos no portadores del alelo A. Por otra parte, otro estudio (36) ha demostrado que el alelo A de la variante genética rs670 parece proteger del deterioro de la sensibilidad a la insulina a los sujetos con mayor ingesta de azúcar en la dieta. La relación en la literatura entre sensibilidad a la insulina, obesidad y adipocitoquinas es compleja. En nuestro estudio parece que las adipocitoquinas no juegan un papel importante en este sentido, ya que solo la leptina vio modificados sus niveles y esta modificación se produjo en ambas intervenciones dietéticas y en ambos genotipos. Quizás la asociación que hemos descrito entre el alelo A y el metabolismo de la glucosa pueda ser explicada porque el gen APOA1 puede ser estimulado por la insulina a través del elemento de unión SP-1 (37); además, conocemos que la variante rs670 está situada en una secuencia homóloga del sitio que ocupa este factor nuclear SP-1. Finalmente, otras interacciones entre genes relacionados con el transporte inverso de colesterol y su respuesta a factores ambientales podrían explicar estas asociaciones metabólicas, como han demostrado Wang y cols. (38).
Las limitaciones de nuestro trabajo son: primero, la ausencia de determinación de los niveles de ApoA1 y la imposibilidad de analizar los efectos sobre esta apoproteína; segundo, la corta duración de la intervención dietética (12 semanas). Quizás una intervención de mayor duración hubiera arrojado otros resultados. En tercer lugar, los niveles de colesterol séricos son regulados por múltiples factores ambientales y genéticos, así como sus interacciones. Nosotros, en el presente trabajo, solo investigamos la interacción de un único polimorfismo y una modificación dietética (porcentaje de grasas poliinsaturadas y monoinsaturadas). Por último, es necesario demostrar el efecto de estas modificaciones bioquímicas que hemos descrito en el presente trabajo sobre los eventos cardiovasculares. Además, puede que existan otros factores ambientales desconocidos que también estén influyendo (39), como el consumo de alcohol, el tipo de ejercicio y las modificaciones epigenéticas.
Nuestros hallazgos muestran que el polimorfismo rs670 del gen ApoA1 se asocia a cambios en las concentraciones plasmáticas de colesterol-HDL y colesterol-LDL secundarios a una dieta hipocalórica rica en grasa polinsaturada y, de manera adicional, a una mejoría de la resistencia a la insulina tras ambas dietas hipocalóricas.
