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INTRODUCCIÓN
La dieta cetogénica (DC) (1)es un tipo de dieta utilizada como tratamiento no farmacológico en el manejo de la epilepsia refractaria. Consiste en una dieta rica en grasas y pobre en hidratos de carbono (HdC) (2), diseñada para imitar los cambios bioquímicos asociados con el ayuno y conseguir el efecto que este ejerce en el control de las crisis epilépticas.
Esta alternativa al ayuno como tratamiento de la epilepsia fue propuesta por primera vez en 1921 por Wilder. La aparición de los fármacos antiepilépticos, la dificultad de mantener la DC por los pacientes y los efectos irregulares de la DC ocasionaron que cayera en desuso. Sin embargo, en los últimos veinte años ha resurgido a medida que se han ido publicando estudios sobre su eficacia y seguridad en pacientes adultos y niños con epilepsia refractaria. En dichos estudios se evidencia que, en torno a un 50-60 % de los pacientes tratados con DC experimentan una reducción de sus crisis al menos en un 50 % (1-5). Un 30 % de los pacientes consiguen una reducción del 90 % de las crisis 6 meses después de haber iniciado la DC (6).
No se conoce cuál es el mecanismo de acción por el que la DC ejerce su efecto anticonvulsivante. Se han propuesto diversos cambios metabólicos ligados a la disminución de la glucosa y el aumento de los niveles de ácidos grasos y de las reservas bionenergéticas, destacando el efecto que la cetosis ejerce en el metabolismo cerebral al aumentar el paso de cuerpos cetónicos de la sangre al cerebro a través de la barrera hematoencefálica y, con ellos, el efecto antiepiléptico (7).
Existen distintos tipos de DC, desde las clásicas hasta las menos restrictivas como es la de Atkins modificada. En todas ellas se controla el aporte de HdC, en especial los de alta biodisponibilidad. En las DC llamadas clásicas, el 87-90 % de la energía procede de la grasa de los alimentos, pudiendo variar su relación con el contenido en HdC y proteínas. La ratio 3:1 o 4:1 indica que por cada 3 o 4 gramos de grasa se administra 1 gramo de carbohidratos y proteínas. La DC clásica está indicada en los niños menores de 2 años, en aquellos con soporte enteral y en la epilepsia mioclónica astática. En los mayores podría comenzarse con una dieta de Atkins modificada. Posteriormente, y en función de la evolución, puede modificarse el tipo de DC aplicado (8).
Debido a que los pacientes que siguen una DC requieren a menudo medicación, tanto para tratar su enfermedad como para evitar el déficit de nutrientes específicos, es necesario llevar a cabo un estricto control de la ingesta de los HdC presentes en los medicamentos. Los HdC en forma de azúcares y polioles son excipientes habitualmente utilizados por la industria farmacéutica como diluyentes y estabilizantes, además de por su capacidad edulcorante. Su presencia es importante en las formas farmacéuticas destinadas a la población pediátrica. Por ello, en los niños con epilepsia refractaria que siguen una DC es esencial controlar la cantidad de HdC que aportan los medicamentos que toman e intentar reducirlos al máximo (9,10).
La cantidad de HdC aportada por las distintas formas farmacéuticas es muy variable. En general, las presentaciones orales líquidas y en sobres son las de mayor contenido, por lo que en pacientes con DC se recomienda utilizar, en la medida de lo posible, comprimidos o cápsulas. Estas formas farmacéuticas en ocasiones tampoco son adecuadas, sobre todo en el caso de pacientes portadores de sonda, niños incapaces de deglutir estas presentaciones sólidas o cuando la dosis pautada no se adapta a la presentación del medicamento comercializado. Por ello, la selección de la forma farmacéutica es un punto clave en el que hay que tener en cuenta factores relacionados con el medicamento y el paciente para conseguir la cantidad mínima de HdC aportados por la medicación, a la vez que una dosificación y administración adecuadas (11).
Una ingesta de HdC por encima de lo recomendado puede hacer que la DC no tenga eficacia debido a la no consecución de la cetosis o a la pérdida de esta. Por ejemplo, un paciente de 2 años y 10 kg de peso que sigue una DC de tipo 3:1 en la que es necesario aportar 800 kcal diarias. La ingesta diaria total de carbohidratos con la DC estaría limitada a 6-12 g (24-48 kcal). Inicia tratamiento con Dalsy® 20 mg/ml (ibuprofeno), 3,5 ml cada 6 horas, que aporta 44,8 kcal en forma de HdC. Únicamente con la administración de Dalsy se le aporta al paciente la totalidad de HdC diarios calculados para seguir la DC. Será necesario ajustar el aporte de HdC de la alimentación al efectuar la introducción de este medicamento para evitar la pérdida de cetosis.
Por todo ello, en el momento de la instauración de la DC, y si se introduce medicación nueva, es fundamental el ajuste de los medicamentos que está tomando el paciente a las formas farmacéuticas más adecuadas, de manera que se minimice el aporte de excipientes en forma de HdC y se conozca su contenido calórico total para realizar los ajustes oportunos en la composición de la dieta. Además, los pacientes y sus familias tendrán que recibir formación sobre la DC, sobre cómo la administración de determinados medicamentos puede influir en ella y sobre la necesidad de comprobar cualquier nueva medicación en este aspecto (12).
Hasta la fecha, diferentes autores en EE. UU. y Canadá han publicado tablas que presentan listados de medicamentos y su contenido calórico para ayudar a los profesionales de la salud que tratan a pacientes con DC a seleccionar los mejores medicamentos. Ya que no se encuentran trabajos de este tipo con medicamentos comercializados en España, el presente trabajo tuvo como objetivo elaborar un listado de medicamentos antiepilépticos de utilización habitual en neurología pediátrica que incluyera información sobre el contenido calórico en forma de HdC para su administración a pacientes con DC. Además, se revisaría el listado de excipientes contraindicados en los medicamentos de pacientes con DC y su aporte calórico necesario para el ajuste dietético.
MATERIAL Y MÉTODOS
Entre enero y abril de 2020 se elaboró un listado de todos los medicamentos antiepilépticos disponibles en el mercado español y de aquellos medicamentos antiepilépticos importados como extranjeros de utilización habitual en el área de neurología pediátrica. Se confeccionó un listado de fórmulas magistrales en solución o suspensión para el tratamiento de la epilepsia y su composición.
En cada medicamento incluido en el listado se revisó el contenido de excipientes considerados HdC y derivados que pudieran influir en la cetosis del paciente. Para ello se consultó la ficha técnica del medicamento obtenida a través del portal del Centro de Información de medicamentos de uso humano de la Agencia Española del Medicamento. En el caso de los medicamentos extranjeros, la ficha técnica se obtuvo a través de la aplicación informática de Acceso a Medicamentos en situaciones especiales de la Agencia Española del Medicamento. En el caso de las fórmulas magistrales se revisó la composición de cada una de las fórmulas, incluyendo las materias primas y vehículos necesarios para su elaboración.
Los excipientes considerados para el cálculo del contenido calórico fueron los siguientes:
− HdC: sacarosa, almidón, maltodextrina, lactosa, glucosa, galactosa, epilactosa, tagatosa y fructosa. El glicerol, aunque no pertenezca a este grupo, se incorpora al metabolismo de los azúcares por lo que, a efectos de cálculo del contenido calórico, se considera que aporta la misma cantidad de calorías que los HdC. La celulosa y derivados, al no ser digeribles, se considera que no aportan calorías.
− Polialcoholes: sorbitol y sus derivados, manitol, maltitol, isomaltitol, xilitol e isomalta. Aunque los polialcoholes se consideran “edulcorantes acalóricos”, realmente no lo son. Se han tenido en cuenta en el cómputo total de la energía procedente de los HdC (estructuralmente, los HdC son polialcoholes).
− Etanol.
− Ácido ascórbico y ácido cítrico.
Para el cálculo del contenido calórico procedente de los HdC y los polioles se emplearon los factores de conversión obtenidos del Reglamento (UE) No 1169/2011 del Parlamento Europeo y del Consejo de 25 de octubre de 2011 (13), por el que se regula el etiquetado nutricional de los productos alimentarios.
− HdC (salvo polialcoholes): 4 kcal/g.
− Polialcoholes: 2,4 kcal/g.
− Alcohol etílico (etanol): 7 kcal/g.
Esta información se completó con la revisión publicada por la Charlie Foundation for Ketogenic Therapies (14). En la tabla I de resultados se muestra el listado de excipientes a evitar en los pacientes que siguen una DC y el contenido calórico aportado por cada uno de ellos.
Para obtener la cantidad exacta de cada excipiente HdC o derivado en el medicamento, si este no figuraba en la ficha técnica, fue necesario contactar vía telefónica o vía correo electrónico con el laboratorio fabricante. Los laboratorios fueron informados de la utilización de esta información para el empleo de los medicamentos en pacientes que recibiesen DC. En total se contactó con 97 laboratorios para solicitar esta información.
Los excipientes sacarina, ciclamato y sucralosa no se tuvieron en cuenta a la hora de calcular el contenido calórico en forma de HdC ya que tienen un poder edulcorante 300 a 400 veces superior al de la sacarosa, lo que hace que se utilicen en cantidades tan pequeñas que las hacen despreciables a la hora de considerar su contenido calórico. Los aromas tampoco se contemplaron por dos razones: la pequeña cantidad en la que se incluyen en los medicamentos y la dificultad para que los laboratorios informaran sobre la composición exacta de estos aromas, ya que muchas veces la producción de los mismos la realizan empresas externas al laboratorio que comercializa el medicamento.
RESULTADOS
La tabla I informa de los excipientes a evitar en los pacientes con DC y el aporte calórico de cada uno de ellos.
La tabla II informa del contenido calórico en forma de HdC de 400 especialidades farmacéuticas para el tratamiento antiepiléptico de uso habitual en neurología pediátrica. Los medicamentos han sido ordenados por orden alfabético de principio activo. En el caso de las presentaciones en solución o suspensión oral, el contenido calórico está expresado en kcal en forma de HdC por ml de solución. En el caso de las presentaciones intravenosas, el contenido calórico está expresado en kcal en forma de HdC por ampolla o vial. En la última columna de la tabla figuran los excipientes que se tuvieron en cuenta para el cálculo del contenido calórico en forma de HdC de cada medicamento.
Tabla II. Medicamentos antiepilépticos de uso habitual en neurología pediátrica y su contenido calórico en forma de HdC.
Tabla II (Cont.). Medicamentos antiepilépticos de uso habitual en neurología pediátrica y su contenido calórico en forma de HdC.
Tabla II (Cont.). Medicamentos antiepilépticos de uso habitual en neurología pediátrica y su contenido calórico en forma de HdC.
Tabla II (Cont.). Medicamentos antiepilépticos de uso habitual en neurología pediátrica y su contenido calórico en forma de HdC.
Tabla II (Cont.). Medicamentos antiepilépticos de uso habitual en neurología pediátrica y su contenido calórico en forma de HdC.
Tabla II (Cont.). Medicamentos antiepilépticos de uso habitual en neurología pediátrica y su contenido calórico en forma de HdC.
Tabla II (Cont.). Medicamentos antiepilépticos de uso habitual en neurología pediátrica y su contenido calórico en forma de HdC.
Tabla II (Cont.). Medicamentos antiepilépticos de uso habitual en neurología pediátrica y su contenido calórico en forma de HdC.
Tabla II (Cont.). Medicamentos antiepilépticos de uso habitual en neurología pediátrica y su contenido calórico en forma de HdC.
Tabla II (Cont.). Medicamentos antiepilépticos de uso habitual en neurología pediátrica y su contenido calórico en forma de HdC.
Tabla II (Cont.). Medicamentos antiepilépticos de uso habitual en neurología pediátrica y su contenido calórico en forma de HdC.
Tabla II (Cont.). Medicamentos antiepilépticos de uso habitual en neurología pediátrica y su contenido calórico en forma de HdC.
Tabla II (Cont.). Medicamentos antiepilépticos de uso habitual en neurología pediátrica y su contenido calórico en forma de HdC.
Tabla II (Cont.). Medicamentos antiepilépticos de uso habitual en neurología pediátrica y su contenido calórico en forma de HdC.
*Medicamentos en solución o suspensión oral: kcal en forma de HdC/ml de solución o suspensión.
*Medicamentos en vial o ampolla: kcal en forma de HdC/ vial o ampolla.
En la tabla III figura un listado de las fórmulas magistrales en solución utilizadas para el tratamiento antiepiléptico de pacientes pediátricos y el contenido calórico en kcal en forma de HdC por ml de cada una de ellas. Sobre esta tabla III hay que tener en cuenta que la elección del vehículo a utilizar en la elaboración de la fórmula, las materias primas y la concentración de la fórmula magistral van a determinar su aporte calórico en forma de HdC.
DISCUSIÓN
Los pacientes que siguen una DC para el control de las crisis epilépticas deben llevar a cabo un estricto control de los HdC procedentes tanto de los alimentos que consumen como de los medicamentos que tienen pautados. Cuando un paciente con DC realiza trasgresiones dietéticas o toma algún medicamento con la suficiente cantidad de HdC, puede perder la cetosis alcanzada y con ello aumentar la probabilidad de desencadenar nuevas crisis epilépticas. Además, una vez que se produce la pérdida de cetosis, el tiempo para volver a alcanzarla es variable, pero puede ser superior a 24 horas (15,16).
Tanto en la instauración de la DC como cuando el médico prescribe un medicamento nuevo a un paciente con esta dieta, es esencial el ajuste de la medicación a las formas farmacéuticas más adecuadas, de forma que se minimice el aporte de excipientes en forma de HdC de los medicamentos (9,10). Además, será necesario conocer el contenido calórico total en forma de HdC que aportan estos medicamentos para tenerlo en cuenta a la hora de realizar los ajustes adecuados en la dieta (17). La tabla publicada pretende ser una herramienta que permita la consulta del contenido calórico de distintos medicamentos antiepilépticos utilizados en neurología pediátrica y la selección del medicamento idóneo para el paciente con DC. Hasta la fecha, diferentes autores han publicado tablas similares que presentan listados de medicamentos y su contenido calórico en EE. UU. y Canadá para ayudar a los profesionales de la salud que tratan con este tipo de pacientes a seleccionar los mejores medicamentos (9,14,16,18-21). Esta es la primera tabla de este tipo que se publica con medicamentos comercializados en España.
A la hora de calcular el contenido calórico en forma de HdC de los medicamentos se han tenido en cuenta no solo los azúcares típicos (sacarosa, lactosa, glucosa, fructosa…) sino también aquellos que, aunque no tengan estructura de HdC como tal, aportan calorías e interfieren directamente en la consecución o no de la cetosis en los pacientes con DC. Entre los excipientes considerados están los polioles y el alcohol etílico. Hay que tener en cuenta que algunos alimentos o vehículos para formulación magistral considerados “sugar-free” o “sin azúcar” en su etiquetado pueden contener excipientes como el sorbitol que afectan directamente a la cetosis del paciente y a la consecución de la dieta.
Algunos de los laboratorios fabricantes consultados se negaron a dar la información referente a la composición cuantitativa de determinados excipientes de sus medicamentos. Las razones alegadas fueron que esta información era propiedad del laboratorio y estaba protegida por patente. Este mismo problema ha sido reportado por otros grupos de trabajo que han elaborado tablas similares a la presentada en este artículo.
Estas tablas pueden ser una herramienta útil para enfermeros, dietistas, médicos, farmacéuticos y cuidadores de pacientes que estén en tratamiento con DC. Será necesario ampliar el listado de medicamentos con el tiempo y las necesidades, así como revisar y actualizar la información de los medicamentos presentes en el listado pasado cierto tiempo.
Aunque la tabla ha sido diseñada para proporcionar información para los profesionales que tratan con pacientes con DC, la información que contiene también puede ser útil en enfermedades en las que la cantidad de carbohidratos o alcohol deba ser controlada, entre ellas la diabetes mellitus, la intolerancia a determinados HdC, la intolerancia al alcohol o enfermedades gastrointestinales concretas (22,23).
