CARTAS AL DIRECTOR

Hepatitis por danazol en paciente con déficit funcional de C1 inhibidor 

Sr Director: 

Danazol es un andrógeno sintético usado en púrpura trombopénica idiopática refractaria a inmunoglobulina intravenosa, endometriosis, enfermedad mamaria fibroquística y angioedema hereditario. Este fármaco puede presentar numerosos y, en algun caso graves, efectos adversos (EA). Así, por su efecto androgénico puede propiciar la aparición de acné, alopecia, hirsutismo, disminución del tamaño mamario, etc.; virilizándose hasta un 40% de niñas recien nacidas expuestas al medicamento. Por su acción hipoestrogénica puede aparecer rubefacción, sudoración, nerviosismo, vaginitis, xerosis etc, que son reversibles tras la suspensión del fármaco. Otros EA son hipertensión arterial, descompensación de diabetes pre-existente y más raros: hipertensión intracraneal benigna, diplopia, ansiedad, depresión, cefalea, trastornos del sueño, etc. (1). 

No obstante, los EA más graves son hepáticos, describiéndose carcinomas hepatocelulares, o adenomas, con más frecuencia en pacientes tratados con danazol (2,3). También se han descrito peliosis hepática y hepatitis colestática incluso con desenlaces fatales (4-6). Otros EA serios pero extre-madamente raros son fibrosis pulmonar y púrpura trombocitopénica. 

Recientemente hemos tenido ocasión de ver un paciente varón de 27 años de edad que desde los 10 presentaba episodios de edema facial, en algún caso asociado a afonía y disnea, sin relación con la ingesta de fármacos o alimentos, coincidiendo en ocasiones con traumatismos. Entre sus antecedentes sólo destacaba la presencia de hernia gastroesofágica. En la anamnesis refería dolores abdominales difusos frecuentes. Los datos básicos de laboratorio: hemograma, proteinograma, bioquímica, inmunoglobulinas (incluída IgE total ) se hallaban dentro de la normalidad. ANA y anti DNA d. c.: fueron negativos. C3: 99 mg/100 ( rango de normalidad: 80-190). C4: 1,09 mg/100 ml (rango de normalidad: 12-36). CH 50= 155 UI/ml (166-300), C1q= 11,5 mg/dl (10-25), C1 inh= 41 mg/100 ml (16-34) con actividad de C1 inhibidor =11% y S C5b-9 (complejo de ataque): normal. Diagnosticamos angioedema recurrente por déficit funcional de C1 inhibidor y se pautó danazol 600 mg/diarios. El paciente acudió al cabo de 1 mes, no refieriendo síntomas típicos, pero había ganado 6 Kg de peso. Se redujo la dosis de danazol a 300 mg/día y se solicitó bioquímica, con los siguientes resultados: GOT: 53 U/ml, GPT: 109 U/ml (Fig. 1), colesterol total: 367 mgr/100 ml, trigliceridos: 182 mg/100 ml, bilirubina total 0.66 mg/100 ml, 0.14 mg/100 ml, fosfatasa alcalina 85 U/ml (normal 90-280), γGT 22 U/ml (normal, 10-50), normalizándose las cifras de C4 (C4: 22, ver gráfica). A las tres semanas acudió de nuevo, a la vista de los resultados se suspendió el tratamiento y se solicitó nueva analítica, destacando: GOT: 90, GPT: 305, colesterol total: 405. Dos semanas después se realizó una tercera bioquímica con los siguientes resultados: GOT: 43, GPT: 135, colesterol total 293, triglicéridos 199. Las cifras de transaminasas fueron normalizándose durante los 6 meses siguientes (Fig. 1), reapareciendo síntomas como dolor abdominal, edemas en dorso de manos, y afonía y disnea en una ocasión. 

El angioedema hereditario es una causa rara de angioedema recurrente. Existen dos variedades: el deficit cuantitativo de C1 inh (85% de los casos), y el déficit funcional (15% pacientes) que cursa con cifras normales, aumentadas o ligeramente disminuídas (60-70%) de C1 inh. defectuoso. El C1 inh. pertenece a la familia de las SERPINAS (serine protease inhibitors), actuando sobre el primer factor del complemento y los sistemas de coagulación por contacto. Por ambas vías podría formarse bradiquinina u otro mediador similar que produce el angioedema. El tratamiento electivo en los brotes, o como profilaxis ante intervenciones quirúrgicas, o dentales, es la administración de 1.000 ó 1.500 unidades de concentrado de C1 inhibidor (Behrinert"), con resultados excelentes. Los andrógenos no tienen alternativas adecuadas como profilaxis, ya que el ac. e-aminocaproico es muy inferior y los inhibidores de bradiquinina están sólo en estudio (7, 8). 

Aunque danazol ofrece buenos resultados, no está desprovisto de EA importantes, requiriendo un seguimiento estrecho. En este caso, creemos que se trató de una hepatitis inducida por el fármaco, ya que la relación temporal es clara, normalizándose las transaminasas a la par que desaparecía el efecto terapéutico. Llama la atención la ausencia de componente colestásico. En la serie de Ahn y cols., se trataron 96 pacientes con PTI y sólo se describe un caso de hepatitis tóxica, y en la de Rodríguez Cuartero otro caso entre 20 pacientes (9, 10). De todos modos, el hecho de que se hayan comunicado casos de hepatitis tóxica con evolución fatal y que los esteroides anabolizantes se hayan asociado a hepatocarcinomas, obliga a monitorizar minuciosamente la función hepática. 

J. L. Estrada Rodríguez, F. Jorquera Plaza*, F. Gozalo Reques, M. J. Álvarez Puebla 

Servicio de Alergia y *Digestivo. Hospital de León 

1. American Hospital Formulary Service. Drug Information 1991, by the American Society of Hospital Pharmacists, Inc. pp: 1835-7. Ed: Gerald K Mc Evoy. 

2. Buamah PK. An apparent danazol-induced primary hepatocellular carcinoma: case report. J Surg Oncol 1985; 28: 114-116. 

3. Crampon D, Barnoud R, Durand M. Danazol therapy: an unusual aetiology of hepatocellular carcinoma (letter). J Hepatol 1998; 29 (6): 1035-6. 

4. Nesher G, Dollberg L, Zimran A. Hepatosplenic peliosis after danazol and glycocorticoids for ITP. N Engl J Med 1985; 312: 242. 

5. Makdisi WJ, Cherian R, Vanveldhuizen PJ, Talley RL, Stark SP, and Dixon AY. Fatal peliosis of the liver and spleen in a patient with agnogenic myeloid metaplasia treated with danazol. Am J Gastroenterol 1995; 90 (2): 317-8. 

6. Marcos F, Juarez F, Duran MA. Danazol y hepatitis colestática. An Med Interna (Madrid) 1996; 13: 202-203. 

7. Heymann WR. Acquired angioedema. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 611-5. 

8. Agostoni A, Cicardi M. Hereditary and acquired C1-inhibitor deficiency: Biological and clinical characteristics in 235 patients. Medicine 1992; 71 (4): 206-214. 

9. Rodríguez A, Salas A, Gonzalez F, Urbano F, Perez MN. Tratamiento de la púrpura trombopénica idiopática con danazol. An Med Interna (Madrid) 1995; 12: 360-361. 

10. Ahn YS, Rocha R, Mylvaganam R, García R, Duncan R, Harrington WJ. Long-Term Danazol therapy in autoimmune thrombocytopenia: Unmaintained remission and age-dependent response in women. Ann Intern Med 1989; 111. 723-729.