Cartas al Director

Un nuevo caso de Creutzfeld-Jakob 


Sr. Director: 

La enfermedad de Creutzfeld- Jacob (ECJ) es una enfermedad enmarcada dentro de las enfermedades causadas por priones, que aunque infrecuente hasta la actualidad, conviene tenerla en cuenta en el diagnóstico diferencial de las demencias subagudas, ya que reviste importancia por tratarse de una enfermedad degenerativa, de curso letal y su carácter de probable transmisibilidad. Recientemente se han desarrollado y evaluado nuevas técnicas de diagnóstico ante-mortem que permiten aproximarnos de una forma más precisa al diagnóstico de la enfermedad. Presentamos un caso que ilustra esta entidad y realizaremos un breve resumen de la literatura al respecto. 

Varón de 75 años, ganadero de profesión, natural de Valladolid, fumador de 20 c/día, y sin otras enfermedades de interés. No existían antecedentes de demencia en la familia. Ingresa por un cuadro subagudo de semanas de evolución con pérdida de las funciones superiores, principalmente memoria y orientación, sin focalidad neurológica y con exploración neurológica anodina. El cuadro evolucionó rápidamente hacia la ceguera cortical, desconexión total del medio, rigidez generalizada, babinsky bilateral y mioclonias. Fallece a los 19 días de su ingreso debido a una sepsis de probable origen respiratorio. 

Las pruebas complementarias mostraron normalidad de la analítica con función renal, hepática, tiroidea, proteinograma y serología a Lues y Brucella. Los resultados de la Rx tórax, ECG y ecografía de abdomen no fueron de interés. El líquido céfalorraquideo (LCR) mostró una leve hiperproteinorraquia. El TAC cerebral fue normal y la RNM presentaba cambios leves por envejecimiento cerebral. El electroencefalograma (EEG) en los últimos días reveló complejos bi y trifásicos. El resultado de la proteína 14-3-3 en LCR fue positivo. Finalmente el diagnóstico fue confirmado por autopsia. 

La ECJ es una enfermedad infrecuente: en España, según datos procedentes del Instituto de Salud Carlos IIl, durante el periodo 1993-2000 se han declarado 319 casos de ECJ (302 fueron esporádicos, 3 iatrogénicos y 14 familiares) y se ha calculado una incidencia en 1999 fue de 1,17 casos/millón de habitantes. No hay diferencias en cuanto al sexo y la edad media de aparición es en torno a los 60 años. Su periodo de incubación varía de 18 meses a 30 años (1,3). En su patogenia intervienen una isoforma protéica PrP^SC, el principal componente de las placas de amiloide de éstas enfermedades, y otra isoforma protéica PrP^C que existe normalmente en las células especialmente neuronales. Ambas se diferencian únicamente en el mayor número de plegamientos Beta de la forma infectiva. La enfermedad se produciría cuando de alguna forma se produciría la transformación de la proteína PrP^C en PrP^SC (1). 

Existen 3 formas clásicas: la esporádica (90%), la familiar (5-10%) y la yatrogénica (1) y desde 1996 una nueva variante, que resulta de la transmisión de la encefalopatía espongiforme bobina al hombre por un mecanismo no conocido, con una serie de peculiaridades clínicas y de métodos diagnósticos (1,2). En España hasta la fecha, no se ha notificado aún ningún caso de la nueva variante. 

La forma esporádica se produciría por transformación espóntánea de la PrPc en PrP^SC (2), la familiar por determinadas modificaciones genéticas que favorecerían el cambio (2). La yatrogénica es la forma infecciosa por material contaminado, fundamentalmente tras la administración de hormona de crecimiento. Otras vías han sido la administración de gonadotropinas, transplante corneal y de duramadre y neurocirugía (2). Recordamos que en nuestro enfermo no existían antecedentes de interés. 

El cuadro clínico se trata básicamente de una demencia rápidamente progresiva con mioclonias y de curso mortal. Las mioclonias se presentan en más del 90% de los casos en algún momento de la evolución (3,4). 

Se han descrito diferentes subtipos clínicos que se encuentran en relación con la localización anatómica predominante de las lesiones, pero actualmente la heterogeneidad de los distintos fenotípos se relacionan con las bases moleculares de la enfermedad4. La variabilidad de posibles síntomas es grande. Al inicio y durante semanas-meses refieren problemas cognitivos (48%), cerebelosos (33%), de comportamiento (33%), visuales (19%) ó vértigo (13%) (3). Son frecuentes los signos extrapiramidales que se presentan en los 2/3 de los enfermos según la enfermedad progresa, al igual que la ataxia (4). Hiperrreflexia, espasticidad y Babinski se presentan en la mitad de los casos (3). No suelen observarse afectación de troncoencéfalo, parálisis supranuclear ó convulsiones1, la afectación de segunda motoneurona sólo se da en el 10% de los casos (3) y no la hay del sistema nervioso periférico (1). La muerte acontece por lo general tras procesos infecciosos intercurrentes, tras un periodo de supervivencia media de 6 meses (1,3). 

Las técnicas diagnósticas utilizadas en nuestro enfermo que resultaron de ayuda fueron el EEG y la determinación de la proteína 14-3-3 en LCR. La RNM fue inespecífica. Las pruebas de neuroimagen en la ECJ (TAC y RNM) pueden mostrar signos inespecíficos, dilatación ventricular, atrofia, etc (1), aunque con RNM un grupo alemán con 162 enfermos con ECJ, encontró hiperintensidad en las secuencias T2 en gánglios basales bilaterales y simétricas (7) con una sensibilidad del 67% y una especificidad del 93% (7). Otros grupos (4) sin embargo, encuentran una baja sensibilidad para éste hallazgo. Las discrepancias parecen estribar quizás en diferencias de técnica, del estadio de la enfermedad ó en la experiencia del los radiólogos (4,7). Estos hallazgos también pueden verse en enfermedades mitocondriales, hipoglucemia, hipoxia, síndrome urémico hemolítico e intoxicación por CO (7). 

El líquido cefalorraquideo (LCR), con pruebas rutinarias, muestra hiperproteinorraquia leve1. La determinación en LCR de la proteína 14-3-3, es de gran valor; su sensibilidad es de más del 90% y su especificidad de más del 80%, 8-10. Puede elevarse antes que aparezcan los complejos del EEG, por lo que podría servir como índice precoz de la enfermedad8.Si es negativa y además lo es EEG, el valor predictivo negativo es importante (79%) (8). Falsos positivos se ven en encefalitis virales, ACV, enfermedades malignas que incluyan al SNC y en otros procesos (daño hipóxico, enfermedad de Hashimoto, otros tipos de demencia...) (8,9). No se considera óptima la muestra con una cantidad significativa de sangre (10). 

El EEG es otra prueba de gran valor. El patrón característico es de una actividad de fondo con enlentecimiento difuso interrumpida por complejos bilaterales, sincrónicos, recurrentes y periódicos de ondas agudas bi ó trifásicas. Su sensibilidad está en torno al 65% y su especificidad en el 80% (8,11). Este patrón puede no verse en fases muy precoces (ayudaría hacer ECG consecutivos) o en muy tardías (11). El diagnóstico diferencial se establece fundamentalmente con la encefalopatía hepática y la postanóxica, aunque también se incluyen efectos tóxicos de fármacos, hipotiroidismo, encefalopatía hipercalcémica y de Binswanger, otras infecciones (panencefalitis esclerosante aguda, encefalitis por herpes virus simple), etc (11). 

El diagnóstico finalmente se considera definitivo cuando se encuentran las alteraciones anatomo-patológicas correspondientes de la encefalopatía espongiforme (placas de amiloide, espongiosis, astrogliosis, pérdida neuronal y ausencia de inflamación significativa de la sustancia blanca) y por técnicas inmunohistoquímicas al detectar la PrP^SC en cerebro. Se considera probable cuando presentan un cuadro clínico con demencia rápidamente progresiva, patrón típico en el EEG y dos o más de los siguientes signos: mioclonias, síntomas visuales y/o cerebelosos, signos piramidales y/o extrapiramidales ó mutismo akinético. El diagnóstico es posible con una demencia de menos de 2 años, los signos clínicos ya descritos y falta de los complejos del EEG (12). Los criterios de probabilidad han sido recientemente revisados por algunos grupos a la luz de los nuevos datos de pruebas complementarias, incluyendo la proteína 14-3-3 como parte del diagnóstico de probabilidad (8,12). En nuestro enfermo se tenía el diagnóstico de probabilidad ante-mortem en base a la clínica, el EEG y la positividad de la proteína 14-3-3 y se confirmó por anatomía patológica en examen necrópsico, observándose los cambios anatomopatológicos ya descritos y mediante inmunotinción acúmulos y dépositos de PrP. El diagnóstico final fue de enfermedad de Creutzfledt-Jakob, forma esporádica. 


M. Tabuyo Pizarro, W. Bowakim Dib, J. M. Acebes Rey, J. L. Vaquero Puerta¹, D. Garcia Garcia², 
M. Cano del Pozo² 

Servicio de Medicina Interna. Sección de Neurología. ¹Servicio de Medicina Preventiva y Salud Pública. ²Servicio de Neurofisiologia. Hospital Universitario del Río Hortega. Valladolid

1. Hernández-Albujar S, García-Tobaruela A, Torres Rodriguez E, Pacheco Cuadros R, Vazquez Rodriguez J. Priones: conceptos y enfermedades. An Med Interna (Madrid) 1999; 12: 647-53. 

2. Alter M. How is Creutzfeldt-Jakob disease adquired?. Neuroepidemiology 2000; 19: 55-61. 

3. Brown P, Gibbs CJ Jr, Rodgers-Johnson P, Asher DM, Dulima MP, Bacote A, et al. Human spongiform encephalopathy: the National Institutes of Health series of 300 cases of perimentally transmited disease. Ann Neurol 1994; 35: 513-29. 

4. Giraud P, Perret-Liadet A, Biacabe AG, Deslys JP, Laplanche JL, Chazot G, et al. Malatie de Crutzfeldt-Jakob non familiale certaine: étude de 53 observations. Rev Neurol (Paris) 2000; 156: 616-21. 

5. Zerr I, Schultz-Schaeffer WJ, Giese A, Bodemer M, Schroter A, Henkelk A, et al. Current clinical diagnosis in Creutzfeld-Jakob disease: identification of uncommon variants. Ann Neurol 2000; 48: 323-9. 

6. Finkenstaedt M, Skudra A, Zerr I, Poser S, Hise JM, Stoebner Jm, et al. MR Imaging of Creutzfeldt-Jakob disease. Radiology 1996; 199: 793-8. 

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8. Zerr I, Pochiari M, Collins S, Brandel JP, de Pedro Cuesta J, Knight RS, et al. Analisis of EEE and CSF 14-3-3 proteins as aids to the diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 2000; 55: 811-5. 

9. Lemstra AW, Van Meegen BSc, Vreyling JP, Meijerink PH, Jansen GH, Bulk S, et al. 14-3-3 testing in diagnosing Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology 2000; 55: 514-6. 

10. Collins S, Boyd A, Fletcher A, Gonzales M, McLean CA, Byron K, et al. Creutzfeldt-Jakob disease: diagnostic utility of 14-3-3 protein inmunodetection in cerebroespinal fluid. J Clin Neurosience 2000; 7: 203-8. 

11. Ortega-Albas J.J. Electroencefalograma en la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob. Rev Neurol 2000; 31: 152-5. 

12. Brandel JP, Delasneirie-Laupretre N, Laplanche JL, Hauw J, Alpérovitch A. Diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease. Effect of clinical criteria on incidence estimates. Neurology 2000; 54: 1095-9.