Evaluación del lercanidipino en Atención Primaria: seguridad y eficacia. Resultados del estudio LAPSE N. R. ROBLES, J. A. CANELADA, M. IGLESIAS, E. ANGULO, A. LÓPEZ ACEDO, E. DÍAZ OLEA, F. CIDONCHA, M. GUERRAS, J. FUENTES, J. GARRIDO, J. LAPIE, J. PEÑA, A. AGUILAR, P. HIDALGO Unidad de Hipertensión Arterial. Hospital Infanta Cristina. Badajoz

		EVALUATION OF LERCANIDIPINE IN GENERAL PRACTICE SETTING
RESUMEN Objetivo: Evaluar la seguridad y eficacia de una calcioantagonista con escasos efectos secundarios en los estudios hospitalarios en el ambiente habitual de trabajo de Atención Primaria.  Material y métodos: Se incluyeron 110 pacientes, de los cuales 104 terminaron el estudio. La edad media eran 62,3 ± 10,8 años, siendo 51 hombres y 53 mujeres. Un 38% de los pacientes eran obesos (IMC > 30 kg/m2) y 10 pacientes eran diabéticos. Los enfermos fueron tratados con lercanidipino a la dosis de 10 mg una vez al día por la mañana. Los enfermos fueron examinados física y analíticamente al principio del estudio y a los 45, 90 y 180 días. En el caso de que la PA no estuviera controlada se añadía un segundo agente no calcioantagonista (se recomendó un agente antiadrenérgico y se reevaluaba al paciente 30 días después, siendo excluido si no había mejorado su PA.  Resultados: La PAS se redujo desde 157,4 ± 11,7 hasta 131,1 ± 6,8 mmHg (p < 0,001). La PAD mostró una reducción similar (de 94,7 ± 5,8 a 80,0±5,5 mmHg, p < 0,001).EI descenso medio final fue de 26,7 mmHg en la PAS y 15,6 mmHg en la PAD. Un 84,3% de los enfermos presentaban ambos componentes de la PA controlados en la última visita. Treinta pacientes precisaron añadir un segundo fármaco en la primera visita, pero sólo 26 de ellos seguían necesitándolo al acabar el estudio. Un 4,4% de los pacientes presentaron efectos secundarios n = 6 y solamente 3 de ellos abandonaron el tratamiento por esta causa. Durante el seguimiento se demostró una reducción del colesterol total (225,3 ± 41,0 frente a 216,7 ± 25,3 mg/dl, p = 0,03) y urato séricos (5,6 ± 1,6 frente a 5,1 ± 1,4 mg/dl, p = 0,03).  Conclusiones: El lercanidipino parece un calcioantagonista de gran eficacia y escasos efectos secundarios cuando se prueba en condiciones reales de utilización en Atención Primaria. Su neutralidad desde el punto de vista metabólico es un aspecto importante de sus benetlcios. PALABRAS CLAVE: Hipertensión arterial. Farmacoterapia. Bloqueantes de los canales del calcio.		ABSTRACT Objective: To determine the efficacy and tolerability of a long-acting dihydropyridine in the clinical settings of general practice.  Material and methods: 110 essential hypertensives were included (age 62.3 ± 10.8 years, 51 men and 53 women, 38% obese -IMC >30 kg/m2, ten diabetics). 104 patients ended the followup. Patients were treated with lercanidipine 10 mg once daily in the morning. Follow-up lasted 6 months. When blood pressure was not controlled (BP < 140/90 mmHg) in any visit, a second drug was added, excluding calcium channel blockers. Antiadrenergic drugs were recommended. If patients were not controlled in two consecutive visits they were excluded from follow-up.  Results: Significant reductions in both systolic (baseline 157.4 ± 11.7 vs 131.1 ± 6.8 mmHg, p < 0,001) and diastolic BP (baseline 94.7 ± 5.8 vs 80.0 ± 5.5 mmHg, p < 0,001) were attained at six months. Mean SBP decrease was 26.7 mmHg and mean DBP reduction was 15.6 mmHg. At the study end, 84.3% of the patients achieved a BP < 140/90 mmHg. Thirty patients needed a second drug to become controlled (26 at the study end). The overall incidence of adverse effects was 4,4% (n=6) and just three patients withdrew the treatment due to untoward effects. Plasmatic cholesterol lowered from 225.3 ± 41.0 to 216.7 ± 25.3 mg/dl (p = 0,03) and urate decreased from 5.6 ± 1.6 to 5.1 ± 1.4 mgldl, p = 0,03).  Conclusions: Lercanidipine is a calcium channel blockers of high efficacy and low incidence of adverse effects in the clinical settings of general practice. It seems to have a positive metabolic effects on plasmatic levels of cholesterol and urate. KEY WORDS: Arterial hypertension. Antihypertensive drugs. Calcium chanel blockers.

Roberto robles N, Canelada JA, Iglesias M, Angulo E, López Acedo, A Díaz Olea E, Cidoncha F, Guerras M, Fuentes J, Garrido J, Lapie J, Peña J, Aguilar A, Hidalgo P. Evaluación del lercanidipino en Atención Primaria: seguridad y eficacia. Resultados del estudio LAPSE.  An Med Interna (Madrid) 2003; 20: 282-286.

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Trabajo aceptado: 22 de enero de 2003 

Correspondencia: Nicolás Roberto Robles. Unidad de Hipertensión Arterial. Hospital Infanta Cristina. Ctra. de Portugal, s/n. 06080 Badajoz. e-mail: nrobles@meditex.es

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INTRODUCCIÓN

Los bloqueantes de los canales del calcio (BCCa) son fármacos utilizados desde hace tiempo en el tratamiento de la hipertensión arterial. En este campo han demostrado tanto su eficacia como hipotensores como su capacidad para reducir la mortalidad y la morbilidad de origen vascular en enfermos hipertensos (1). Este efecto se ve favorecido por sus excelentes cualidades en sus efectos metabólicos asociados, puesto que no alteran la resistencia a la insulina como otros grupos de hipotensores (2). Como contrabalance de sus cualidades, las primeras generaciones de BCCa dihidropiridínicos presentaban importantes efectos secundarios, como enrojecimiento facial, taquicardia o edemas maleolares (2). Aunque estas acciones raramente eran peligrosas para el paciente si resultaban muy molestas y provocaban frecuentes interrupciones en el tratamiento hipotensor. 

El lercanidipino, un BCCa recientemente introducido, presenta, gracias a su liposolubilidad, larga duración de efecto y elevada selectividad vascular, un excelente perfil terapéutico con gran efectividad como antihipertensivo y una mínima incidencia de efectos secundarios en los estudios realizados previamente (3-10). Sin embargo, la mayor parte de estos estudios han sido realizados en condiciones experimentales donde la mayor parte de los pacientes tratados en las condiciones habituales de ejercicio en atención primaria serían excluidos a priori. 

El objetivo del estudio que se describe a continuación ha sido comprobar la eficacia y seguridad del lercanidipino en condiciones reales de uso en el primer nivel de asistencia sanitaria.


MATERIAL Y MÉTODOS

Se incluyeron en el estudio los pacientes mayores de 18 anos de cualquier sexo que presentaran hipertensión arterial (PAS ≥ 140 mmHg y/o PAD ≥ 90 mmHg confirmada en 3 medidas. Se excluyeron mujeres embarazadas o lactantes o aquellas que no realizaran tratamiento anticonceptivo eficaz. Fueron excluidos los enfermos con PAS ≥ 180 mmHg o PAD ≥ 110 mmHg, aquellos que presentaban creatinina plasmática superior a 2 mg/dl, los que tenían antecedentes de alergia o efectos secundarios graves con calcioantagonistas, así como los que habían padecido un ACVA, IAM u otra complicación cardiovascular grave en los últimos seis meses. 

Finalmente se reclutaron un total de 113 pacientes con hipertensión arterial leve-moderada. De los 113 pacientes reclutados, fueron excluidos 9 de la evaluación final por incumplir alguno de los criterios de inclusión. En la muestra incluida se ha realizado un análisis por intención de tratar para datos basales y de efectividad. En el análisis de tolerabilidad para valorar las reacciones adversas se han considerado valorables todos aquellos pacientes que hayan tomado al menos una vez el fármaco, por lo que dicho análisis se ha realizado sobre los 113 pacientes reclutados (100,0%). 

La edad media de los 104 pacientes incluidos fue 62,3 ± 10,8 años, siendo 51 varones y 53 mujeres. El peso medio fueron 78,9 ± 10,2 kg y el IMC 29,9 ± 4,3 kg/m². En la muestra había 31 fumadores 29,8%) y 10 diabéticos (9,6%). La PA inicial en la primera visita fue 156,3 ± 10,1/94,7 ± 5,1 mmHg, con una frecuencia cardiaca de 74,7 ± 7,7 lpm. Setenta pacientes recibían tratamiento con otros hipotensores antes del comienzo del estudio (diuréticos, 30; betabloqueantes 5; IECA/ARA 28; alfabloqueantes, 3; otros calcioantagonistas, 7). 

La PA y la posible presencia de efectos secundarios fueron valorados a los 30, 90 y 180 días de seguimiento, con una visita opcional a los 60 días si existía mal control de la PA en la primera visita. En el caso de que el paciente estuviera tomando algún fármaco hipotensor previamente, éste fue suspendido quince días antes de iniciar el tratamiento con lercanidipino a la dosis de 10 mg en toma única matutina. Los pacientes mal controlados en las visitas de seguimiento podían recibir un segundo fármaco hipotensor, siempre que fuera un agente adrenérgico de cualquier tipo (alfabloqueante, betabloqueante o agente central). Particularmente se excluyó el uso de diuréticos para no interferir en la evaluación de la presencia de edemas. En todas las visitas se realizó toma de PA y obtención de analítica básica (bioquimica, orina elemental y hemograma). 

La comparación de las variables continuas se realizó mediante la prueba de la “t” de Student para datos relacionados. Para las variables de frecuencia se utilizó la prueba de McNemar. La comparación entre monoterapia y biterapia del número de los pacientes controlados y respondedores se realizo mediante la prueba de la “U” de Mann-Whitney.


RESULTADOS

El tratamiento con lercanidipino produjo una reducción progresiva de la PA (inicial 157,4 ± 11,79 ± 94,75,8 mmHg; final 131,19 ± 6,8/80,09 ± 5,5 mmHg, p < 0,01. Las PA obtenidas en cada visita han sido recogidas en la tabla I. La frecuencia cardiaca también disminuyó a lo largo del tratamiento (inicial 75,39 ± 6,3, final 71,59 ± 6,6 lpm, p < 0,001. El descenso total de la PA fueron 26,7/15,6 mmHg en la última visita (Fig. 1). Tambien se detectó un descenso significativo en el peso (p < 0,001). Todos los valores han sido recogidos en la tabla I. 

Fig. 1. Se produjo un descenso significativo (p <0,01, t de Student) 
en la PA final respecto a la basal. En porcentaje de la PA inicial, la 
reducción fue 17,1% de la PAS y 16,4% de la PAD.

Al final del seguimiento, el 84,3% de los enfermos habían alcanzado una PA < 140/90 mmHg, este porcentaje aumentaba al 97,8% si se consideraba una PA igual o inferior a 140/90 mmHg (Fig. 2).

Fig. 2. Se comparan el porcentaje de pacientes que consiguieron un control óptimo 
y aquellos que alcanzaron un control aceptable (PA < 140/90 mmHg).

De ellos, el 74% de los pacientes lo consiguió con monoterapia y el 26% precisó añadir un segundo fármaco al tratamiento (Fig. 3). 

No hubo variaciones destacables en el hemograma de los pacientes a lo largo del seguimiento (Tabla II). En la tabla III se exponen los cambios bioquímicos observados durante el tratamiento. e produjo un descenso significativo del colesterol plasmático desde la primera visita (p < 0,01), así como del ácido úrico (p < 0,01). Hubo un ascenso paradójico de la trigliceridemia en la última revisión. 

Solamente ocurrieron efectos adversos en 5 pacientes (4,4%) (Tabla IV) y en 3 casos estas complicaciones llevaron al abandono del tratamiento. Otros tres pacientes dejaron el tratamiento por otras razones. En total se produjeron 6 interrupciones del seguimiento (5,3%).

Fig. 3. Porcentaje de pacientes que precisaron utilizar biterapia 
en cada visita. Un 74% de pacientes se controlaron solo 
con monoterapia con lercanidipino.

DISCUSIÓN

Los ensayos clínicos habituales utilizan población seleccionada de acuerdo a criterios muy estrictos, por ejemplo, y, con frecuencia, se realizan dentro de ámbitos de consulta hospitalaria. Aunque la selección de pacientes es necesaria para poder obtener un grupo homogéneo de individuos de los cuales extraer información adecuada, la consecuencia es un sesgo respecto a la población real sobre la cual se realiza el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial habitualmente. Si además tenemos en cuenta el entorno hospitalario, aunque sea las consultas externas, en que se realizan estos ensayos, esto da lugar a un sesgo también importante en los resultados obtenidos. De hecho, las diferencias de control entre Unidades de Hipertensión hospitalarias y la práctica diaria en asistencia primaria fueron puestas de manifiesto por el Estudio CLUE (11) y los estudios Controlpress (12,13). Aunque la menor selección que se realiza en los estudios observacionales también implica un sesgo y puede considerarse como incorrecto desde el punto de vista metodológico, no es menos cierto que esta clase de estudio aporta información complementaria, y no menos importante, a la que se obtiene de los ensayos clínicos. 

En el estudio LAPSE el lercanidipino en dosis única matutina consiguió una respuesta completa –es decir, una PAS < 140 y una PAD < 90 mmHg– en un número muy elevado de pacientes, necesitando asociación solamente en una cuarta parte de los enfermos. Este resultado no es sorprendente puesto que la efectividad del lercanidipino habia sido ya previamente comprobada en otros estudios previos, incluyendo la realización de monitorización ambulatoria de presion arterial, el patron oro en la actualidad de la medición de la PA (5,9). Aunque desde una magnitud más reducida, los datos conocidos coinciden “grosso modo” con los obtenidos por el recientemente publicado estudio ELIPSE (l0), que utilizaba un enfóque similar en cuanto a la selección de los enfermos participantes y el lugar de realización. Hay que destacar ademas que el estudio fue de mayor duración que este último, lo que indica la seguridad y eficacia del fármaco a más largo plazo. Pese a todo, la eficacia del fármaco supera el grado de respuesta que puede ser esperada con cualquier tratamiento hipotensor en monoterapia, estimada en un 50-60% (14). 

Una conclusión interesante del estudio es la reducción de los niveles plasmáticos de colesterol y urato. Este efecto puede atribuirse a tres causas posibles. La primera es el efecto metabólico del uso de un calcioantagonista, cuyas propiedades sobre la resistencia a la insulina son superiores, desde el punto de vista terapéutico, a los tratamientos clásicos como diuréticos y betabloqueantes (2,15). Esto se imbricaría con una segunda posibilidad hipotética, como es el cambio de tratamiento que ocurrió en un grupo significativo de enfermos, los cuales ya eran tratados con antihipertensivos previamente a iniciar tratamiento con lercanidipino. Un tercio de los pacientes recibían tratamiento con diuréticos o betabloqueantes. En cualquier caso, sea efecto directo del fármaco, sea debido a la suspensión del tratamiento previo, esto no invalida la conclusión de que el lercanidipino consiguió una mejoría significativa en estos parámetros metabólicos. Una tercera posibilidad es atribuir esta mejoría analítica a una mayor atención a estos pacientes y, consecuentemente, una más intensa labor de educación sanitaria que hubiera tenido consecuencias positivas sobre la dieta; de hecho, el peso medio de la muestra mostró un leve, pero significativo, descenso a lo largo del seguimiento. En la última visita se apreció también un aumento de la trigliceridemia para el cual no hay explicación en este momento. 

Un aspecto no menos interesante del tratamiento hipotensor son los efectos secundarios, con su influencia sobre un tema tan importante como la adherencia del paciente a un tratamiento que, muy probablemente, durará toda su vida. Los resultados, una vez más, son muy favorables al tratamiento con lercanidipino. El número de efectos secundarios fue muy escaso, inferior al estudio ELYPSE por ejemplo (10), y también fueron escasos los pacientes que interrumpieron el tratamiento por esta causa. Este dato confirma la excelente tolerancia de los bloqueantes de los canales del calcio de reciente diseño a diferencia de las dihidropiridinas primitivas, cuya tolerancia era mala por la gran cantidad de efectos adversos que producían, a pesar de su indiscutible efectividad como hipotensores. Se puede destacar la significativa, aunque pequeña, reducción de la frecuencia cardiaca cuando una de las complicaciones clásicas de los calcioantagonistas dihidropiridínicos de primera generación era la taquicardia (16). 

Hay que destacar por último la elevada edad media de la muestra, mayor de sesenta años, lo cual indica la efectividad del tratamiento con este bloqueante de los canales del calcio en el grupo de edad más avanzada, como ya se ha visto en estudios previamente publicados (17). Otro aspecto interesante es el elevado índice de masa corporal de la muestra obtenida (cercano al 30%) lo cual sugiere que el fármaco es efectivo en presencia de sobrepeso y obesidad, dos condiciones morbidas de creciente prevalencia en nuestro medio y que habitualmente dificultan el tratamiento de la HTA (18,19). 

Como conclusiones, es posible decir que el lercadinipino fue un tratamiento efectivo en monoterapia en un grupo elevado de pacientes y que, sólo o en combinación con otros fármacos, obtuvo un muy importante porcentaje de respuestas óptimas en el control de la hipertensión arterial de los pacientes incluidos en el estudio. Este efecto sobre la presión arterial se acompañó de cambios favorables en el perfil metabólico de los enfermos. La tolerancia al fármaco puede ser calificada como muy buena.

 

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