Cartas al Director

Aplasia medular inducida por antitiroideos de síntesis

Sr. Director:

La toxicidad hematológica es un efecto secundario asociado a la toma de numerosos fármacos,  aunque estos están implicados solo en el desarrollo del 15-25% de las anemias aplásicas (1). Entre los fármacos más frecuentemente relacionados con estas reacciones se encuentran las sales de oro, los AINE y los antitiroideos con un riesgo relativo de 9,2. (2) Las tionamidas (metimazol, carbimazol y propiltouracilo) son drogas tirostáticas que, por bloquear la síntesis de hormonas tiroideas son ampliamente utilizadas en la clínica para el tratamiento del hipertiroidismo. Se administran durante periodos de tiempo prolongados, siendo en general bien toleradas, su toxicidad es escasa y dependiente de la dosis. Producen efectos adversos en un 3-5% de los pacientes, aunque en la mayoría de los casos son leves y transitorios (rash cutáneo o neutropenia). La agranulocitosis solo ocurre en un 0,1 a 0,5% de los pacientes y la aplasia medular, el efecto adverso mas grave secundario a este tratamiento, es extremadamente rara (3). Exponemos un caso en el que la toxicidad sobre la medula ósea ha alcanzado la máxima relevancia, después de 8 semanas de tratamiento con metimazol, establecido para tratamiento de un hipertiroidismo de Graves-Basedow.

Mujer de 34 años fumadora de 10-15 cigarrillos al día, trabajadora en hostelería, sin aparentes contactos con tóxicos ni antecedentes patológicos de relevancia. Donante habitual de sangre. Fue diagnosticada de hipertiroidismo de Graves-Basedow 8 semanas antes de su ingreso, recibiendo propanolol y metimazol en dosis iniciales de 40 mg/día, reducidas 4 semanas mas tarde a 20 mg/día. Entonces el hemograma fue normal y el control clínico-analítico del hipertiroidismo satisfactorio, encontrándose la paciente asintomática hasta 10 días antes que desarrolló odinofagia y faringoamigdalitis pultácea con fiebre elevada que no respondió al tratamiento antibiótico establecido por su médico, quien suspendió el antitiroideo 5 días antes. Presentaba gingivorragias el día del ingreso, sin clínica hemorrágica a otros niveles. La exploración física mostró una paciente afebril con discreta palidez de piel y una amigdalitis pultácea con adenopatías submandibulares de pequeño tamaño. Se constató una hipertrofia tiroidea grado II, sin signos de oftalmopatía o dermopatía pretibial. En la analítica general presentaba leucocitos 1,33 x 10⁹/l (segmentados 17%, linfocitos 65%, monocitos 10%, eosinófilos 6%, cayados 2%), hematíes 3,53 x 10¹² /l, hemoglobina 2 x 10³ g/dl, VCM 88,4 fl, plaquetas 135 x 10⁹/uL, reticulocitos 2 x 10³/mm³, VSG 118, Coombs directo negativo, inmunofenotipo en sangre periférica compatible con la normalidad, haptoglobina 218 mg/dL, APTT 35,4 s (ratio 1,01), TP 15 s (tasa 73%), INR 1,24, fibrinógeno 723 mg/dL, glucosa, urea, creatinina, ácido úrico, triglicéridos, AST, bilirrubina total, Na y K normales, colesterol 80 mg/dL, ALT 111 U/L, GGT 171 U/L, bilirrubina directa 0,45 mg/dL, fosfatasa alcalina 169 U/L, PCR 17,19 mg/L, albúmina 31,4 g/L con discreto aumento de alfa-2 y gammaglobulinas sin picos M, IGG 1.430 mg/dL, IGA 246 mg/dL, IGM 117 mg/dL, ANA y anti-DNA negativos, TSH 0,18 U/mL, T4 1,32 ng/mL, T3 4,6 pg/mL, antiperoxidasa tiroidea 14,6 U/mL, TSI 8,29 mU/mL, Vitamina B12 739 mg/dL, ácido fólico 4,34 mg/dL, serologías de virus hepatotropos (VHA, VHB, VHC), VIH, CMV, Epstein-Barr y parvovirus negativas, Sistemático y sedimento de orina con microhematuria, urinocultivo y hemocultivos negativos, hemoglobina fetal 0,60%. La Rx de tórax convencional y ecografía abdominal fueron normales. Estudios de citometría de CD 55 y CD 59 para descartar hemoglobinuria paroxística nocturna negativos. Un aspirado medular demostró que la celularidad medular estaba prácticamente sustituida por linfocitos y células plasmáticas sin que se observaran rasgos displásicos, y se realizó una biopsia de medula ósea que mostró una médula muy severamente hipocelular compatible con cambios de aplasia, células plasmáticas y escasos megacariocitos, sin fibrosis ni signos infiltrativos. El inmunofenotipo medular fue compatible con la normalidad al igual que el cariotipo medular. Se estableció un diagnostico de aplasia medular y se inició tratamiento antibiótico de amplio espectro, observándose una evolución satisfactoria tanto del proceso séptico como hematológico.

En el caso expuesto la ausencia de otras evidencias capaces de originar la aplasia medular de la paciente, determina el origen tóxico de este proceso, inducido por la administración de tionamidas como medicación antitiroidea. El estudio de médula ósea debe ser invariablemente hipocelular para aceptar el diagnóstico. En nuestro caso reuniendo la médula estos requisitos, se observan linfocitos y células plasmáticas. En la revisión de la literatura hemos encontrado la comunicación de un caso en que el aspirado medular hipocelular, estaba remplazado por una masiva plasmocitosis simulando incluso un mieloma múltiple (4). Los mecanismos propuestos para el desarrollo de estas aplasias tras exposición a drogas son difíciles de demostrar e incluyen toxicidad directa y destrucción autoinmune. No se dispone de ningún marcador de laboratorio que nos permita distinguirlas ni predecir el riesgo de aparición. Sin embargo sí que se diferencian generalmente en la evolución y el pronóstico. En la literatura se refleja que los casos descritos asociados a antitiroideos se caracterizan por una pancitopenia severa e hipoplasia profunda pero con un sorprendente buen pronóstico y una supervivencia del más del 70%, con una recuperación de los síntomas y las citopenias en 2-5 semanas (5). Esta discrepancia entre la severidad de los datos de laboratorio y la clínica y su relativo buen pronóstico se debe tener en cuenta al plantear el tratamiento que se orientará según la gravedad y evolución clínica. En nuestro caso al presentar un buen estado general, el tratamiento consistió en la retirada definitiva del metimazol y el abordaje de la infección asociada, apreciándose una pronta recuperación hematológica, que permitió someter a la enferma a una tiroidectomía subtotal bilateral amplia, recibiendo posteriormente en sustitución tiroxina oral. Debe de tenerse en cuenta que el tratamiento del hipertiroidismo con "otro" antitiroideo está contraindicado, dada la existencia de reacciones cruzadas entre las 3 tionamidas de uso clínico. Los tratamientos utilizados van desde la suspensión simple del fármaco antitiroideo, la utilización de factor estimulante de colonias como G-CSF o GM-CSF (6), combinaciones que incluyen metilprednisolona a altas dosis e inmunoglobulinas (7), o tratamiento inmunosupresor standard para restaurar la hematopoyesis (8).

En definitiva los pacientes que reciben fármacos antitiroideos deben ser instruidos para alertar a su medico siempre que presenten fiebre, odinofagia u otros signos de alarma y ser sometidos a un estricto control analítico.

J. C. Fernández Pérez, A. González Rodríguez¹, D. Colunga Argüelles, P. Abad Requejo, V. Cárcaba Fernández

Servicios de Medicina Interna y ¹Hematología. Hospital del Oriente de Asturias. Arriondas

 

1. Kaufman DW, Nelly JP, Levy M, Shapiro S, et al. The Drug etiology of agranulocytosis and Aplastic anemia. Oxford. University press. New Yorrk, 1991.

2. Internacional Agranulocytosis and Aplastic Anaemia Study. Risk of agranulocytosis and aplastic anaemia in relation to use of antithyroid drugs. BMJ 1988; 297: 262-5.

3. Bartalena L, Bogazzi F, Martino E. Adverse effects of thyroid hormone preparations and antithyroid drugs. Drugs Saf 1996; 15: 53-63.

4. Breier DV, Rendo P, Gonzales J, Shilton G, Stivel M, Goldztein S. Massive plasmocytosis due to methimazole-induced bone marrow toxicity. Am J Hematol 2001; 67: 259-61.

5. Biswas N, Ahn YH, Goldman JM, Schartz JM. Aplastic anemia associated with antithyroid drugs. Am J Med Sci 1991;301:190-4

6. Mezquita P, Luna V, Muñoz-Torres M, et al. Methimazole-induced aplastic anemia in third exposure: successful treatment with recombinant human granulocyte colony-stimulating factor. Thyroid 1988; 8: 791-4.

7. Mechelli S, Bolognesi, Siuti E, Stefanelli A, Castiglioni MG. Methimazole-induced aplastic anemia. Recenti Prog Med 1999; 90: 470-2.

8. Escobar-Morreale HF, Bravo P, García-Robles R, García-Larana J, de la Calle H, Sancho JM. Methimazole-induced severa aplastic anemia: unsuccessful treatment with recombinant human granulocyte-monocyte colony-stimulating factor. Thyroid 1997;7:67-70.