Puntos de corte de los parámetros bioquímicos del líquido pleural: su utilidad en el diagnóstico diferencial de 1.040 pacientes con derrame pleural J. M. PORCEL-PÉREZ, M. VIVES SOTO1, A. ESQUERDA SERRANO2, A. JOVER SÁENZ Servicios de Medicina Interna y 2Análisis Clínicos. Hospital Universitario Arnau de Vilanova. Lleida. 1Servicio de Medicina Interna. Clínica Recoletas. Albacete

		CUTOFF VALUES OF BIOCHEMICAL TESTS ON PLEURAL FLUID: THEIR USEFULNESS IN DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF 1,040 PATIENTS WITH PLEURAL EFFUSION
RESUMEN Objetivo: El análisis bioquímico del líquido pleural tiene como objetivo alcanzar un diagnóstico etiológico del derrame pleural. Hemos evaluado la utilidad de diversos puntos de corte aplicados al amplio abanico de parámetros bioquímicos que pueden determinarse en el líquido pleural. Pacientes y métodos: En 1.040 pacientes con derrame pleural se analizaron las causas de aquellos líquidos que presentaban alguna de las siguientes características: hematíes ≥ 10 x 109/L, leucocitos ≥ 10 x 109/L, porcentaje de neutrófilos o linfocitos >50%, proteínas ≥ 50 g/L, glucosa ≤ 60 mg/dL, pH ≤ 7,2, lactato deshidrogenasa ≥ 1.000 U/L, adenosina desaminasa ≥ 40 U/L, amilasa ≥ 100 U/L o colesterol ≤ 60 mg/dL. Resultados: Algunos de los hallazgos más destacados fueron: a) una sexta parte de trasudados eran sanguinolentos o tenían una celularidad de predominio neutrofílico; b) un derrame francamente hemático sugiere malignidad, traumatismo o embolia pulmonar; c)cerca del 90% de líquidos con más de 10 x 109 leucocitos/L eran paraneumónicos; d) el 73% de los líquidos tuberculosos tenían cifras de proteínas ≥ 50 g/L; e) los derrames tuberculosos y paraneumónicos explican más del 90% de líquidos con concentraciones elevadas de adenosina desaminasa; f) un tercio de los derrames ricos en amilasa son malignos; g) unas cifras bajas de glucosa o pH pleurales indican que el paciente probablemente tiene un derrame paraneumónico, tuberculoso o maligno; y h) la rentabilidad de la citología en los derrames malignos fue del 57%, porcentaje que se elevó al 94% en los líquidos con bajo contenido de glucosa. Conclusiones: La consideración de determinados puntos de corte de los parámetros bioquímicos del líquido pleural puede apoyar fuertemente algunas etiologías de derrame pleural. PALABRAS CLAVE: Derrame pleural. Neoplasia. Tuberculosis. Empiema. Adenosina desaminasa		ABSTRACT Objective: The aim of biochemical pleural fluid testing is to reach an etiological diagnosis of the pleural effusion. We assessed the utility of considering cuttoff points for the wide range of analytes used to investigate pleural fluid. Patients and methods: Among 1,040 patients with pleural effusion, we sought the etiologies of those fluids which showed any of the following characteristics: red blood cell count ≥ 10 x 109/L, leukocytes ≥ 10 x 109/L, percentage of neutrophils or lymphocytes >50%, protein ≥ 50 g/L, glucose ≤ 60 mg/dL, pH ≤ 7.2, lactate dehydrogenase ≥ 1,000 U/L, adenosine deaminase ≥ 40 U/L, amylase ≥ 100 U/L or cholesterol ≤ 60 mg/dL. Results: Some of the more prominent findings were: a) a sixth of transudates were blood-tinged or contained predominantly neutrophils; b) a groosly bloody fluid suggests malignant disease, trauma, or pulmonary embolization; c) nearly 90% of fluids containing ≥ 10 x 109 leukocytes/L were parapneumonics; d) 73% of tuberculous pleural fluids had protein ≥ 50 g/L, e) tuberculosis and parapneumonics explained more than 90% of fluids with high adenosine deaminase content; f) one third of amylase-rich pleural effusions were malignant; g) a low pleural glucose or pH levels indicate that patient probably has a parapneumonic, tuberculous or malignant etiology; y h) the diagnostic yield of pleural fluid cytology in malignant effusions was 57%, a percentage which raised to 94% in those with low glucose fluid level. Conclusions: Cuttof values of biochemical pleural fluid tests may greatly support particular causes of pleural effusions. KEY WORDS: Pleural effusion. Neoplasm. Tuberculosis. Empyema. Adenosine deaminase.

Porcel Pérez JM, Vives Soto M, Esquerda Serrano A, Jover Sáenz A. Puntos de corte de los parámetros del líquido pleural: su utilidad en el diagnóstico diferencial de 1.040 pacientes con derrame pleural. An Med Interna (Madrid) 20004; 21: 113-117.

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Trabajo aceptado: 7 de octubre de 2003

Correspondencia: José Manuel Porcel. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario Arnau de Vilanova. Alcalde Rovira Roure, 80. 25198 Lleida. e-mail: jporcelp@medynet.com

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INTRODUCCIÓN

Ante un derrame pleural (DP), el clínico utiliza sistemáticamente los datos que le proporciona el examen bioquímico del líquido pleural (LP) para tratar de identificar su causa. Inicialmente, la determinación simultánea en suero y LP de las concentraciones de proteínas y lactato deshidrogenasa (LDH) permite la clasificación del DP como trasudado o exudado (criterios de Light) (1). En la mayoría de casos, los trasudados se deben a una insuficiencia cardiaca, cuyo tratamiento resolverá el DP evitando así exploraciones adicionales. Por el contrario, existen numerosas causas de exudados pleurales y para discernir entre ellas se requieren análisis ulteriores del LP (bioquímicos, microbiológicos y citológicos) y, con cierta frecuencia, pruebas diagnósticas no invasivas (tomografía computadorizada helicoidal, gammagrafía pulmonar) o invasivas (broncoscopia, biopsia pleural con aguja o toracoscopia) (2).

Light describió hace 30 años el significado clínico de las concentraciones pleurales de hematíes y leucocitos (3), pH y pCO2 (4), y glucosa y amilasa (5) en tres series independientes respectivamente. Desde entonces, se han publicado diversos trabajos centrados en el valor de parámetros bioquímicos particulares, especialmente para exponer sus alteraciones en etiologías concretas de DP. Sin embargo, siguen siendo los trabajos iniciales de Light (3-5), realizados sobre una serie algo inferior a 200 pacientes, el referente para conocer la ayuda global que ofrecen los análisis bioquímicos realizados por la mayoría de laboratorios hospitalarios, en la diferenciación de las distintas causas de DP (6).

En esta investigación efectuada sobre un gran número de pacientes con DP, hemos intentado dar respuesta a la siguiente cuestión: ¿En qué medida el hallazgo de un LP hemático, o con un número elevado de leucocitos, o con celularidad predominantemente neutrofílica o linfocitaria, o con unas concentraciones bajas de glucosa, pH o colesterol, o unos valores elevados de proteínas, LDH, amilasa o adenosina desaminasa (ADA), puede acotar el diagnóstico diferencial del DP?

PACIENTES Y MÉTODOS

Se han revisado las historias clínicas de todos los pacientes a los que se realizó una toracocentesis diagnóstica desde junio de 1992 a diciembre de 2001, por parte de los miembros del Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida. Desde la fecha inicial del estudio, el laboratorio de análisis clínicos de nuestro hospital determina sistemáticamente los siguientes parámetros bioquímicos en todos los LP: recuento celular total y diferencial, glucosa, proteínas, LDH, ADA y pH. Otros parámetros, como la amilasa o el colesterol, sólo se miden a petición del médico responsable. Igualmente, los clínicos de nuestro hospital que efectúan una toracocentesis, reparten el LP obtenido en 3 tubos estériles de 5 mL que contienen heparina y que se destinan a estudios bioquímicos, microbiológicos y citológicos respectivamente.

No se incluyeron en el estudio segundas toracocentesis de un mismo paciente. La medición de las concentraciones de glucosa, proteínas, LDH, colesterol, amilasa y ADA en LP se efectuó en un autoanalizador Hitachi (modelos 717 ó 917) por métodos estandarizados. La actividad de ADA se evaluó mediante un test UV cinético comercializado (Roche Diagnostics, Barcelona). El recuento celular se realizó manualmente en una cámara de Thoma. El límite superior de la amilasa sérica en nuestro hospital es de 100 U/L.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE LOS DERRAMES PLEURALES

Los criterios utilizados para clasificar a los pacientes en las diferentes categorías diagnósticas fueron los siguientes:

1. Trasudados: DP que resultan de la ultrafiltración del plasma en la pleura por alteración de las presiones hidrostáticas u oncóticas que influyen en la formación de LP. Basándose en criterios clínicos, se incluyeron en este grupo aquellos DP secundarios a insuficiencia cardiaca, cirrosis o síndrome nefrótico.

2. DP paraneumónicos (DPP) y empiema: cualquier DP que se asocie con neumonía bacteriana, absceso pulmonar o bronquiectasias. Aquellos que requirieron un tubo de drenaje torácico para su resolución se denominaron DPP complicados. El empiema se definió como la presencia de pus en el espacio pleural.

3. DP tuberculoso. Se incluyeron en este grupo los pacientes que cumplían al menos uno de los siguientes criterios: a) cultivo de Löwenstein del LP, biopsia pleural o esputo positivos, b) presencia de granulomas en la biopsia pleural en ausencia de otras causas de granulomatosis, c) DP exudativo de predominio linfocitario en un paciente con concentraciones de ADA pleural superiores a 40 U/L, exclusión de otras causas potenciales de DP y resolución después de un tratamiento antituberculoso.

4. DP malignos: citología del LP o biopsia pleural demostrativas de malignidad (malignos definidos), o pacientes con cáncer conocido y DP sin otra causa aparente como la infecciosa o el embolismo pulmonar (malignos probables).

5. Otros exudados: aquellos claramente secundarios a diversos procesos como tromboembolismo pulmonar (TEP), pancreatitis, traumatismo, conectivopatías o cirugía abdominal, entre otros.

PUNTOS DE CORTE DE LOS PARÁMETROS BIOQUÍMICOS DEL LÍQUIDO PLEURAL

Se seleccionaron los siguientes puntos de corte de los parámetros bioquímicos del LP, por ser aceptados de forma generalizada como potencialmente útiles en la diferenciación de diversas etiologías de DP (6,7): hematíes ≥ 10 x 10⁹/L, leucocitos ≥ 10 x 10⁹/L, porcentaje de neutrófilos >50%, porcentaje de linfocitos >50%, proteínas ≥ 50 g/L, glucosa ≤ 60 mg/dL, pH ≤ 7,2, LDH ≥ 1.000 U/L, ADA ≥ 40 U/L, amilasa ≥ 100 U/L (límite superior de la amilasa sérica) y colesterol ≤ 60 mg/dL. Además, se identificaron de forma aproximada puntos de corte adicionales más específicos para determinadas etiologías.

MÉTODOS ESTADÍSTICOS

En cada uno de los 5 grupos etiológicos considerados, se analizó la proporción de sujetos con las características bioquímicas del LP ya mencionadas. Para la comparación de variables cuantitativas dicotomizadas entre los grupos se utilizó la prueba de χ², con análisis a posteriori de los residuales ajustados, estableciéndose la significación estadística con p ≤ 0,05. Los cálculos se realizaron con el paquete estadístico SPSS versión 10.0.

RESULTADOS

Estudiamos 1.040 pacientes con DP, después de excluir a 21 con más de una causa que podía explicar el acúmulo de líquido en el espacio pleural. Se trataba de 622 varones y 418 mujeres con una edad media (DE) de 61 (19) años. La etiología más frecuente de DP fue la neoplásica (28,4%) seguida de los DPP (19,2%), insuficiencia cardiaca (13,3%) y tuberculosis (12%) (Tabla I). Los tumores primitivos en los pacientes con DP maligno fueron: pulmón (100), mama (53), linfoma (25), desconocido (23), ovario (23) y miscelánea (71).

En la tabla II se describen los puntos de corte de los parámetros bioquímicos del LP en los diferentes grupos etiológicos. Un LP hemático se observó en el 42% de los DP malignos, en el 33% de los DPP, en el 75% de los traumáticos y en el 58% de los TEP. Aunque globalmente la causa más frecuente de DP hemático fue la neoplasia (39%) seguida del DPP (20%), existieron LP con dicho aspecto en todos los grupos etiológicos, incluyendo los trasudados. De los 23 DP observados con más de 500 x 10⁹ hematíes/L en el LP, 10 eran malignos, 10 traumáticos y 3 secundarios a un TEP, una pancreatitis y una neumonía respectivamente. El espectro etiológico quedaba limitado a las neoplasias (5 pacientes), a los traumatismos (5 pacientes) y al TEP (1 paciente) en 11 pacientes que superaron las cifra de 1.000 x 10⁹ hematíes/L.

El 88% de los DP con un contenido de leucocitos ≥ 10 x 10⁹/L eran DPP, una característica presente sólo en el 13% de los DPP no complicados frente al 70% de los empiemas. Con excepción de un DP tuberculoso, no se detectó ninguna otra etiología distinta del DPP en 46 pacientes con leucocitos ≥ 20 x 109/L en el LP. Un predominio de neutrófilos en LP estuvo presente en el 83% de los DPP (97% de empiemas), pero también en el 70% de los DP secundarios a patología abdominal o en el 47% de los TEP, entre otros muchas causas. De la misma forma, los LP linfocitarios se asociaron a una gran variedad de etiologías, si bien en el 54% de casos se trataba de neoplasias o tuberculosis, cifra que se elevó al 69% si excluimos los trasudados.

Se constataron concentraciones elevadas de proteínas pleurales (≥ 50 g/L) en todo el espectro de exudados, pero en ningún trasudado. Esta propiedad estuvo presente en el 73% de los DP tuberculosos, que globalmente fueron la causa más común (37%) de LP con niveles altos de proteínas. Sólo encontramos 14 pacientes con cifras de proteínas pleurales superiores a 65 g/L: 7 tuberculosos, 5 malignos (incluyendo 1 paciente con una macroglobulinemia de Waldenström y 2 con mieloma múltiple), un caso de empiema y otro de DP reactivo a un absceso renal.

De entre los sujetos con glucosa ≤ 60 mg/dL en LP, el 61% padecían un DPP, el 21% una tuberculosis y el 13% un DP maligno. En 4 pacientes adicionales (1 TEP, 1 absceso hepático y 2 DP idiopáticos) se hallaron cifras bajas de glucosa pleural, aunque en el paciente con TEP el cociente glucosa pleural/sérica era de 0,76. De forma similar, la acidosis pleural se debió fundamentalmente a la existencia de un DPP (73%), maligno (14%) o tuberculoso (7%) y excepcionalmente a otras causas (1 absceso hepático, 1 cirugía, 1 pancreatitis, y 1 idiopático). En todo el espectro de exudados se observaron cifras de LDH pleural superiores a 1.000 U/L y, concretamente en el 89% de los empiemas. Estos fueron la causa de 30 de los 31 DP con valores de LDH superiores a 10.000 U/L, siendo el restante un DP idiopático.

El 61% y 30% de los DP con niveles de ADA superiores a 40 U/L fueron tuberculosos o paraneumónicos respectivamente. Cuando el punto de corte se elevó a 70 U/L, la proporción de estos últimos aumentó respecto de los primeros (47 vs 45%). Además, 13 DP malignos y un DP idiopático presentaron cifras de ADA ≥ 40 U/L.

Sólo en 265 pacientes se dispuso de la cifra de amilasa pleural, encontrándose por encima del límite superior de la normalidad establecido para la amilasa sérica en 51 (19%) de ellos. Se trataba en su mayoría de DP malignos (17, 33%), seguidos de DP secundarios a procesos abdominales quirúrgicos o pancreatitis (7, 14%), tuberculosis (7, 14%), DPP (7, 14%) y una miscelánea (3 idiopáticos, 2 trasudados, 2 pericarditis, 2 TEP, 2 post-traumáticos, 1 cirugía torácica, 1 uremia). Las etiologías de los DP con cifras de amilasa pleural superiores a 500 U/L fueron: malignidad (4 pacientes), pancreatitis (3 pacientes), traumatismo (1 paciente) y cirugía abdominal (1 paciente).

Asimismo, la determinación de colesterol en LP se limitó a 213 pacientes, observándose elevaciones por encima de 60 mg/dL en todo el espectro de exudados y en un solo trasudado. Finalmente, destacamos que en los DP malignos la citología fue positiva en 169 de 292 (57%) pacientes. El porcentaje de positividades aumentó de forma no significativa en aquellos LP de causa maligna con pH ≤ 7,2 (10/14, 71% frente a 129/226, 57%, p = 0,405) y de forma significativa en aquellos con glucosa ≤ 60 mg/dL (15/16, 94% frente a 152/272, 56%, p = 0,003).

DISCUSIÓN

De este estudio, se pueden deducir algunas consideraciones prácticas en la interpretación de los datos bioquímicos del LP obtenido mediante toracocentesis. La presencia de un LP hemático (hematíes ≥10x109/L) tiene escasa relevancia diagnóstica, ya que el 17% de los trasudados y un tercio de los exudados lo son. No obstante, cifras muy elevadas de hematíes en LP acotan el espectro etiológico a las neoplasias, los traumatismos y el TEP, en concordancia con otros estudios (3). Mayor significación parece tener la presencia de un recuento leucocitario elevado (≥10x10⁹/L) en el LP. Se observó rara vez en exudados tuberculosos y malignos, pero fue un dato característico del DPP, especialmente en la fase de empiema. Aunque no fue así en nuestra experiencia, Light ha observado algún LP con recuentos leucocitarios ≥50x109/L secundario a enfermedad pancreática o TEP (6). Cuando en el recuento celular diferencial predominan los neutrófilos, las etiologías posibles son muy variadas, si bien por su mayor prevalencia global en la serie, el 45% de estos casos se debieron a neumonías y el 17% a neoplasias. En los trasudados, la neutrofilia no tiene mayor trascendencia ya que puede estar presente en el 16% de casos, mientras que en los exudados indica inflamación aguda del espacio pleural. Por el contrario, un DP linfocitario sugiere malignidad o tuberculosis, entidades responsables de al menos dos terceras partes de los exudados con predominio de linfocitos en LP. Estos hallazgos concuerdan con los descritos previamente (3).

Durante años, antes de la descripción de los criterios de Light, las concentraciones de proteínas pleurales sirvieron para segregar trasudados de exudados cuando se utilizaba un punto de corte de 30 g/L (6). En consecuencia, no sorprende que en nuestra serie no se hallaran trasudados con niveles muy elevados de proteínas en LP, si bien este parámetro no distingue entre las diferentes causas de exudado. No obstante, conviene destacar que cerca de tres cuartas partes de los LP tuberculosos presentaron esta característica. En otra serie española de 105 casos de tuberculosis pleural, un 57% de sujetos mostraron niveles de proteínas pleurales superiores a 50 g/L (8).

La existencia de un LP con un contenido bajo de glucosa (≤ 60 mg/dL) indica que el paciente padece probablemente uno de los siguientes trastornos: DPP, tuberculosis o DP maligno. Aunque se ha descrito que el 80% de sujetos con pleuritis reumatoide tienen cifras de glucosa en LP inferiores a 50 mg/dL (9), el único paciente con artritis reumatoide de nuestra serie tuvo cifras normales. Las causas de acidosis pleural son similares a las que producen descensos de la glucosa en LP, aunque el porcentaje de tuberculosos con cifras de pH bajas fue significativamente menor al de aquellos con valores de glucosa pleural disminuidos (6 vs 22%, p < 0,001). Además de estas tres etiologías, las colagenosis, la rotura esofágica o el hemotórax, fueron responsables de cifras de pH pleural inferiores a 7,3 en otra serie de 46 pacientes (10). En la actualidad, el interés del pH pleural es doble: influye en la decisión de drenar un DPP (11,12) y es un predictor de pobre supervivencia y respuesta a la pleurodesis en los DP malignos (13). La LDH pleural se elevó en una proporción significativa de exudados, independientemente de su origen, por lo que resulta poco útil en el diagnóstico diferencial, si exceptuamos los valores extremos, típicos de los empiemas. Algunos trabajos muestran que la medición de las isoenzimas de la LDH en LP sí podría tener cierto valor cuando las posibilidades diagnósticas que se barajan son la insuficiencia cardiaca, la neumonía o la neoplasia (14,15).

La ADA pleural se considera un marcador muy valioso de tuberculosis, al menos en los países con una alta prevalencia de la enfermedad (16-18). En nuestra serie su sensibilidad para diagnosticar dicha infección en una primera toracocentesis fue de alrededor del 90%, cuando se seleccionó un punto de corte de 40 U/L. Conviene destacar que una tercera parte de DPP (63% en el caso de los empiemas) y un 5% de DP malignos pueden presentar niveles altos de ADA. El diagnóstico diferencial entre el DP tuberculoso y el DPP es generalmente sencillo desde el punto de vista clínico, amén de la apariencia purulenta o de las características de exudado polimorfonuclear que ofrecen estos últimos (11). Más difícil puede resultar diferenciar una tuberculosis de un DP maligno cuando la citología no ofrece resultados definitivos. Sin embargo, algunos estudios han demostrado que menos del 4% de los exudados linfocitarios tienen elevaciones falsas de ADA (19,20).

No se considera indicada la medición rutinaria de los niveles de amilasa en LP, a menos que exista sospecha de enfermedad pancreática o rotura esofágica (21), enfermedades en las que el hallazgo de cifras pleurales elevadas de dicha enzima sustenta fuertemente el diagnóstico. A pesar de esta consideración, la causa más frecuente de DP rico en amilasa es la neoplasia. En nuestra serie, un 19% de sujetos con DP maligno tenían concentraciones elevadas de amilasa pleural, representando dicha etiología el 33% de todos los DP ricos en amilasa. Estos porcentajes fueron el 13 y 61%, respectivamente, en un estudio de 66 LP con amilasa elevada descritos por Villena y colaboradores (22).

El hallazgo de cifras elevadas de colesterol pleural en los DP exudativos de etiología diversa no fue, en absoluto, inesperado. El colesterol en LP se considera un parámetro útil para discriminar entre trasudados y exudados (23). De hecho, la combinación de colesterol y LDH pleurales se ha mostrado tan eficaz como los criterios de Light para distinguir trasudados de exudados (24-26).

Por último, en esta investigación el rendimiento de la citología para diagnosticar malignidad fue cercana al 60%, acorde con lo descrito por otros autores (27-29). Destaca la mayor sensibilidad del estudio citológico en aquellos DP malignos con acidosis pleural y, sobre todo, con cifras bajas de glucosa en LP. Este hecho fue constatado ya por Rodríguez-Panadero y López Mejías (30), que describieron citologías positivas en 14 de 16 (87%) pacientes con DP maligno y glucosa en LP ≤ 60 mg/dL, en comparación con 30 de 61 (49%) DP malignos con cifras de glucosa superiores. También encontraron diferencias significativas en la positividad de LP con pH inferior (14/18, 78%) o superior a 7,3 (22/46, 48%). Probablemente, la alta frecuencia de citologías positivas en DP malignos con un contenido bajo de pH y glucosa refleja la mayor carga tumoral en el espacio pleural de este subgrupo de pacientes.

En conclusión, la consideración de determinados puntos de corte en los parámetros bioquímicos que rutinariamente se analizan en el LP puede resultar de ayuda para estrechar el diagnóstico diferencial de los DP. De este modo, un DP francamente hemático o con amilasa elevada sugiere malignidad; el alto contenido de leucocitos, predominio de neutrófilos, cifras bajas de pH y glucosa y elevadas de LDH y ADA son características de muchos DPP y empiemas; los DP linfocitorios con contenido elevado de proteínas y ADA plantean la posibilidad de una tuberculosis; los trasudados son un grupo bien definido de DP con una baja concentración de proteínas y colesterol en LP. Sin embargo, se deben considerar las numerosas excepciones a estas características generales, expuestas en el presente estudio.

 

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