Estudio de la mortalidad y supervivencia en una cohorte de 1.115 pacientes con infección VIH (1989-97) F. J. SAN ANDRÉS REBOLLO, R. RUBIO GARCÍA1, J. CASTILLA CATALÁN2, F. PULIDO ORTEGA1, G. PALAO1, I. DE PEDRO ANDRÉS3, J. R. COSTA PÉREZ-HERRERO1, A. DEL PALACIO PÉREZ-MEDEL1 Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Potes. Madrid. 1Unidad VIH. Servicio de Medicina Interna. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid. 2Centro Nacional de Epidemiología y Secretaría del Plan Nacional sobre Sida. Madrid. 3Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Galve de Sorbe. Guadalajara

		MORTALITY AND SURVIVAL IN A COHORT OF 1,115 HIV-INFECTED PATIENTS (1989-97)
RESUMEN Fundamento: Analizar la supervivencia y mortalidad por VIH/sida entre 1989 y 1997, y evaluar el impacto que sobre ellas han tenido el tratamiento antirretroviral y la profilaxis frente al Pneumocystis carinii (anti-NPC). Pacientes y métodos: Estudio de una cohorte retrospectiva de 1.115 pacientes (331 con sida) seguidos en una Unidad hospitalaria de VIH en Madrid entre enero de 1989 y mayo de 1997. Se analizó tasa anual de mortalidad y el efecto en la misma del régimen de tratamiento antirretroviral. La regresión de Cox fue utilizada en los estudios de supervivencia para analizar su evolución, la influencia de los distintos eventos oportunistas, el efecto de la adherencia a los tratamientos y del cambio de tratamiento antirretroviral durante el seguimiento. Resultados: La tasa de mortalidad fue de 13,7 por 100 personas-año en 1994 y descendió hasta 4,2 en el primer semestre del 1997 (p=0,001). La monoterapia se asoció a una disminución de la mortalidad del 53% [IC95=34%-65%], la biterapia del 68% [IC95=38%-84%], la triple terapia del 86% [IC95=40-96%] y la profilaxis anti-NPC del 49% [IC95=29%-64%]. En los pacientes con CD4>100/mm3 la supervivencia mejoró a lo largo del tiempo (p=0,002). En los pacientes con sida, el buen cumplimiento del tratamiento antirretroviral y de la profilaxis anti-NPC se asociaron con una disminución del riesgo de muerte (RR=0,88; IC95=0,63-1,22 y RR=0,72; IC95=0,55-0,95 respectivamente). Conclusiones: La profilaxis anti-NPC y el tratamiento antirretroviral, en especial la terapia combinada, han contribuido a disminuir la mortalidad por sida en los últimos años. El grado de adherencia a los tratamientos se relaciona con el riesgo de morir y la supervivencia. PALABRAS CLAVE: Supervivencia. Mortalidad. Adherencia. Cumplimiento. Tendencia.		ABSTRACT Background: To study survival and HIV/AIDS-related mortality from 1989 through 1997. To analyze the effect of antiretroviral treatment and prophylaxis against P. carinii pneumonia (PCP-prophylaxis). Patients and methods: We retrospectively studied a cohort of 1,115 HIV (+) outpatients (331 with AIDS-defining criteria) seen in our specific HIV hospital unit from January 1989 through May 1997. We analyzed the effect of different antiretroviral treatments on annual mortality rate. In survival studies we used Cox regression analysis to analyze survival over time as well as the effect of different opportunistic events, adherence and changes in treatment during follow up. Results: Mortality rate was 13.7 per 100 person-years in 1994. It went down to 4.2 during the first half of 1997 (p=0.001). Mortality rate decreased depending on treatment received: 53% (CI 95=34%-65%) with monotherapy, 68% (CI 95=38%-84%) with bitherapy, 86% (CI 95=40%-96%) with triple therapy, and 49% (CI =29%-64%) with PCP-prophylaxis. Patients with more than 100 CD4 had an increasing survival over time (p=0.002). In AIDS patients good adherence to antiretroviral treatment and PCP-prophylaxis were associated with a lower risk of death (RR=0.88; CI 95=0.63-1.22 and RR=0.72; CI 95=0.55-0.95 respectively). Conclusions: In recent years PCP-prophylaxis and antiretroviral treatment (especially combined therapy) have contributed to a decrease in AIDS-related mortality. Adherence to treatments relates to risk of death and survival. KEY WORDS: Survivival. Mortality. Adherence. Compliant. Trend.

San Andrés Rebollo FJ, Rubio García R, Castilla Catalán J, Pulido Ortega F, Palao G, de Pedro Andrés I, Costa Pérez-Herrero JR, del Palacio Pérez-Medel A. Estudio de la mortalidad y supervivencia en una cohorte de 1.115 pacientes con infección VIH (1989-97). An Med Interna (Madrid) 2004; 21: 523-532.

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Trabajo aceptado: 15 de junio de 2004

Correspondencia: Fco. Javier san Andrés Rebollo, C/ Juan Diges Antón, 25-3º D. 19003 Guadalajara. e-mail: maxjavibi2@saludalia.com

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INTRODUCCIÓN

Son muchos los estudios de supervivencia sobre los casos de sida diagnosticados durante las dos primeras décadas desde el inicio de esta epidemia. Sin embargo, la población objeto de estudio es en su mayoría homo/bisexual (1-15). En nuestro país, donde el colectivo más afectado por el VIH son los consumidores de drogas inyectadas (CDI) (16), son escasos los trabajos realizados sobre una muestra amplia de pacientes (17). Por otro lado, las modificaciones que han ido surgiendo en los criterios diagnósticos y ampliación de las enfermedades asociadas al sida, hacen necesario considerar el tipo de evento oportunista para valorar los cambios en el tiempo de la supervivencia, poder compararla con otras series y analizar sus factores determinantes (4,7,18). Tampoco se han encontrado referentes en la literatura, previos a la instauración del tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA), que hayan evaluado la adherencia a los tratamientos sobre la supervivencia y las tasas de mortalidad en amplios periodos de tiempo.

En una cohorte de pacientes con infección por el VIH se han analizado los siguientes aspectos: a) la tasa de mortalidad anual, su tendencia, y el impacto del tratamiento antirretroviral y de la profilaxis frente al Pneumocystis carinii (anti-NPC); b) la supervivencia de los pacientes, sus factores pronósticos, la influencia de los distintos eventos oportunistas y de la adherencia a los tratamientos; y c) si la modificación del tratamiento antirretroviral durante el seguimiento contribuyó a mejorar su pronóstico.

PACIENTES Y MÉTODOS

ÁMBITO Y POBLACIÓN DEL ESTUDIO

Se revisaron retrospectivamente todas las historias clínicas de los pacientes con infección por el VIH mayores de 16 años que acudieron por primera vez a la Unidad VIH del Hospital General Universitario 12 de Octubre de Madrid entre enero de 1989 y diciembre de 1994 (n=2.011), y se incluyeron en el estudio aquellos que durante el periodo de observación (enero 1989-noviembre 1996): a) tuvieron un nivel medio de linfocitos CD4+ menor o igual a 500 células/mm³ en dos determinaciones consecutivas, separadas por un intervalo mínimo de 3 meses; o b) cumplían criterios de sida. En el primer caso la fecha de incorporación a la cohorte fue la del primer recuento ≤ 500 CD4 y para los pacientes con sida la fecha de su primera visita a la Unidad. El final del seguimiento correspondió a la fecha de la última observación (pérdida, muerte) o cierre del estudio (mayo-97). Se consideró pérdida, cuando no se disponía de datos más allá de los 3 meses anteriores a la fecha de cierre del estudio, y el paciente no había fallecido. Del total de pacientes atendidos en la unidad se excluyeron del estudio a 896: el 55% de ellos por tener un seguimiento inferior a 6 meses, el 11% por no acudir al menos a la mitad de las visitas programadas, el 20% por no disponer de una historia clínica completa, y el 14% por tener estadio A o B con más de 500 CD4+/mm³.

En relación con la primera visita se recogió la fecha de nacimiento, el sexo, la categoría de transmisión, el recuento de linfocitos CD4 (nº/mm³) y las enfermedades previas diagnósticas de sida. En las visitas sucesivas (cada 4-6 meses según se tratara de paciente con sida o no) se recogió información de linfocitos CD4, tratamiento antirretroviral y profilaxis anti-NPC. Se consideró el recuento linfocitos CD4 más cercano a la fecha de la visita (control) dentro de ±3 meses, priorizando la determinación previa a la visita. Los regímenes de tratamiento antirretroviral que se consideraron fueron: monoterapia con zidovudina (ZDV), didanosida (DDI) o zalcitabina (DDC); biterapia o combinación de dos análogos de nucleósidos (ZDV, DDI, DDC, 3TC y D4T); y triterapia o combinación de dos análogos de nucleósidos más un inhibidor de la proteasa. Un paciente era asignado a un tipo de tratamiento en un semestre si lo había tomado al menos durante 2 meses.

La adherencia a los tratamientos se valoró según la autoestimación del cumplimiento del paciente (19). La adherencia en cada visita se consideró buena, cuando en la historia clínica no consta el incumplimiento de las indicaciones prescritas; regular, cuando el tratamiento se ha interrumpido por un periodo inferior a 3 meses, o las dosis empleadas son inferiores a las recomendadas; y mala, en la historia clínica consta que el paciente no sigue el tratamiento, o su interrupción es superior a tres meses. Se consideró que la adherencia al tratamiento antirretroviral y a la profilaxis anti-NPC se habían realizado correctamente durante el año cuando en los controles de ese año la adherencia había sido buena, o como máximo en uno de ellos fue regular. El cumplimiento del tratamiento antirretroviral y de la profilaxis anti-NPC a lo largo del periodo de seguimiento se consideraron realizadas correctamente si en más del 80% de los controles efectuados en ese periodo la adherencia fue buena.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

ANÁLISIS DE LA MORTALIDAD

Las tasas de mortalidad se calcularon como número de muertes por 100 pacientes/año. La tendencia en las tasas de mortalidad durante el periodo 1994-1997 se analizaron mediante técnicas de regresión de Poisson (20), ajustando por la edad (≤ 30 años y > 30 años), el sexo, la categoría de transmisión, el estadio clínico (A-B y C), los linfocitos CD4 (≤ 100 y > 100), y la adherencia al tratamiento y a la profilaxis anti-NPC. En este mismo periodo se comparó el riesgo de muerte entre los pacientes que tomaron antirretrovirales respecto a aquellos que no siguieron un tratamiento específico, para lo cual se introdujo el régimen de tratamiento en un modelo de Poisson. Los resultados se ofrecen en términos de razón de riesgos (HR) junto a sus intervalos de confianza con un nivel del 95% (IC95). Se efectuó el diagnóstico de colinealidad.

ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA

Las probabilidades de supervivencia se analizaron con el método de Kaplan-Meier. Las curvas de supervivencia se compararon mediante la prueba de Mantel-Haenszel (logrank) y el test exacto de Wilcoxon (Gehan). Se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para calcular el riesgo de muerte asociado al primer evento diagnóstico de sida y a las enfermedades que se dieron en los pacientes con sida, ajustando por año del diagnóstico, diagnóstico previo o posterior a la incorporación en el estudio, linfocitos CD4, edad, sexo, categoría de transmisión y cumplimiento del tratamiento antirretroviral y de la profilaxis anti-NPC. Los resultados se ofrecen en términos de riesgo relativo (RR) junto a sus IC 95%.

Tendencia de la supervivencia en la cohorte

Para analizar si la supervivencia de los pacientes (estadios A, B o C) se había modificado a lo largo del tiempo, se introdujo en un modelo de Cox el año en el que los pacientes habían iniciado el tratamiento antirretroviral, y se ajustó también por la edad, el estadio clínico, los CD4 y la adherencia al tratamiento. El sexo y la categoría de transmisión se excluyeron por no influir significativamente en las estimaciones.

Análisis por intención de tratar: efecto de recibir y modificar el tratamiento antirretroviral sobre la supervivencia

El tratamiento fue modelado como variable tiempo-dependiente (21) que toma el valor 0 mientras el paciente no recibe tratamiento y 1 cuando lo inicia, permaneciendo en esta situación aunque interrumpa o modifique la medicación. También se incluyeron como variables tiempo-dependientes la edad, el estadio clínico y los CD4. El sexo y la categoría de transmisión se introdujeron como variables independientes. Analizamos si el riesgo de muerte en aquellos que iniciaron tratamiento con ZDV se modificó cuando cambiaban a monoterapia con DDI/DDC, o a biterapia (ZDV+DD/DDC o 3TC+D4T). El tratamiento, el estadio clínico, los CD4, la edad y la profilaxis anti-NPC se incorporaron al modelo como variables tiempo-dependientes, mientras que el año de inicio de la ZDV se introdujo como variable independiente.

Los cálculos estadísticos se han realizado con los paquetes estadísticos SPSS 7.5 para Windows y PRESTA/PC V.2.2. Para todos los resultados el nivel de significación se asume en p ≤ 0,05.

RESULTADOS

CARACTERÍSTICAS DE LA COHORTE

La cohorte está formada por 1.115 pacientes, cuyas características clínico-epidemiológicas al inicio del seguimiento se describen en la tabla I. El 25% abandonaron el estudio, principalmente entre 1993 y 1996 (80% de los casos) y el 33% de los pacientes fallecieron por causas relacionadas con el sida. Hasta el primer semestre de 1993, la ZDV fue el principal fármaco utilizado. A partir de esa fecha, se incorporaron al tratamiento el DDI y el DDC y se fue instaurando progresivamente la biterapia, pasando del 3,9% de las prescripciones a finales del 1994 al 46,7% a mediados del 1996. En el primer semestre de 1997 la monoterapia suponía el 14,9% de las prescripciones, la biterapia el 49,5%, la triple terapia el 35,5% y los inhibidores de la proteasa se utilizaba en el 44,3% de los tratamientos.

En las tablas II y III se comparan las características iniciales de los pacientes según el objetivo del análisis de supervivencia.

Tasas de mortalidad: tendencia y efecto del tratamiento antirretroviral y de la profilaxis anti-NPC

En la figura 1 se describe la evolución de la tasa de mortalidad anual. De 13,7 muertes por 100 personas-año en 1994 se pasó a 4,2 en los primeros 5 meses del 1997, lo que supone una reducción del 69% (p=0,001).

En el análisis multivariante el riesgo de muerte respecto al del 1994 fue de 0,95 (IC=0,69-1,32), 0,88 (IC=0,62-1,24) y 0,47 (0,21-1,03) para los pacientes seguidos en los años 1995, 1996 y primer semestre del 1997, respectivamente. Esta tendencia fue independiente de sexo, edad, categoría de transmisión, estadio clínico y profilaxis anti-NPC, pero no de los CD4, ya que en 1995 y 1996 sólo los sujetos con CD4>100/mm3 presentaron una disminución significativa del riesgo de muerte (HR=0,29; IC=0,09-0,90 y HR=0,31; IC=0,10-0,96), mientras que en el 1997 la reducción fue independiente de los CD4.

En conjunto, los pacientes con buena adherencia al tratamiento antirretroviral y a la profilaxis anti-NPC presentaron un menor riesgo de muerte (HR=0,47; IC=0,37-0,67 y HR= 0,51; IC=0,36-0,71). Respecto a los pacientes que no siguieron tratamiento, la monoterapia se asoció a una disminución de la mortalidad del 53% (IC=34%-65%), la biterapia del 68% (IC=38%-84%) y la triple terapia del 86% (IC=40%-96%) (Tabla IV).

Supervivencia

El 56% de los sujetos con sida murieron tras un seguimiento con una mediana de 17 meses (rango, 9-29 meses). La mediana de supervivencia fue de 23 meses (IC=21-25; n=512) y la probabilidad acumulada de supervivencia al año del 75,1% (IC=71,2%-78,9%), a los 2 años del 49,9% (IC=45,2%-54,7%) y al tercer año del 33,5% (IC=28,6%-38,3%) (Fig. 2). Las pérdidas de seguimiento ascendieron al 16,2%. La supervivencia al diagnóstico de sida se asoció con la edad, por cada año de más al diagnóstico de sida la mortalidad se multiplica por 1,03 (IC=1,01-1,04); con los linfocitos CD4, por cada incremento de 50 células/mm3 al momento del diagnóstico el riesgo de muerte disminuyó un 83% (IC=82%-84%); y el tipo de evento oportunista (Tabla V).

Tendencia de la supervivencia en la cohorte

La supervivencia global de los pacientes mejoró a medida que el tratamiento antirretroviral se había iniciado en años más recientes, pero sólo alcanzó la significación estadística en el grupo de sujetos con linfocitos CD4>100/mm³ al comienzo del tratamiento (RR=0,79; IC=0,68-0,92) (Fig. 3), siendo la estimación de la supervivencia a los 36 meses del 70,3% para los que inician los antirretrovirales en el periodo 1989-1991 y del 80,6% para aquellos que lo hicieron en el 1994.

Efecto del tratamiento antirretroviral y de la profilaxis anti-NPC sobre la supervivencia

Los sujetos que iniciaron algún tratamiento antirretroviral tuvieron menor riesgo de morir que aquellos que nunca lo hicieron (RR=0,40; IC=0,20-0,81). Los pacientes con infección VIH asintomáticos que cumplieron adecuadamente con el tratamiento antirretroviral tuvieron un menor riesgo de muerte, sobreviviendo el 85,1% a los 3 años de seguimiento, frente al 61,9% en los no cumplidores (RR=0,43; IC=0,29-0,66). En los sujetos con sida, también se observa un efecto protector, pero no significativo (RR=0,88; IC=0,63-1,22).

En los sujetos con infección VIH y CD4 < 200/mm³ que cumplieron con la profilaxis anti-NPC se observó una disminución del riesgo de muerte no significativo (RR=0,95; IC= 0,74-1,21; n=550), mientras que en los pacientes con sida la profilaxis se asoció a una reducción significativa del riesgo de morir (RR=0,72; IC=0,55-0,95; n=609).

Efecto de modificar el tratamiento antirretroviral sobre la supervivencia

Los pacientes tratados con ZDV que cambiaron a monoterapia con DDI/DDC o a biterapia tuvieron un menor riesgo de fallecer que los sujetos que continuaron con la ZDV, aunque estadísticamente no significativos (RR=0,48; IC=0,16-1,42 y RR=0,29; IC=0,09-0,98).

DISCUSIÓN

TASAS DE MORTALIDAD

Nuestros resultados son congruentes con los informes procedentes de los sistemas de vigilancia epidemiológica del VIH/sida en el ámbito nacional (22) e internacional (23), donde se observan también descensos de la mortalidad a partir de 1994.

Esta tendencia se contrapone a lo esperable por la historia natural de la enfermedad, que debido al progresivo deterioro de la función inmune y envejecimiento de la cohorte llevaría a un incremento de la mortalidad. La disminución más acentuada del riesgo de muerte en los últimos años del seguimiento coincide con el incremento en la utilización del tratamiento combinado, como también han descrito otros autores (10-12,24,25). La reducción del riesgo en los años 1995 y 1996 se produjo principalmente en los sujetos con CD4>100/mm³, mientras que en 1997 el riesgo de muerte disminuyó de forma independiente a los CD4, lo que se explica por el cambio en la indicación del tratamiento antirretroviral, ya que el TARGA fue utilizado escasamente por el 5% de los pacientes en el periodo 95-96, frente al 36% en los primeros meses del 97. Además, se ha constatado como el riesgo de muerte asociado a la triple terapia es mucho menor comparado con la mono o biterapia.

Supervivencia de los pacientes con sida

El patrón de supervivencia observado es similar al descrito en la literatura. La mediana de supervivencia de los sujetos con sida en la primera década de la epidemia oscilaba entre los 9,5 y 24 meses, y la probabilidad acumulada de supervivencia a los 3 años, entre el 13 y 32% (2,4,5,6,17,26,27). Estudios más recientes señalan una mediana entre 20 y 46 meses, alcanzando el porcentaje de pacientes que permanecen vivos a los dos años el 42%-60% (7,15,28-30).

En términos generales, la supervivencia para la mayor parte de los eventos diagnósticos de sida en la cohorte es superior a la descrita en otros estudios referidos a la primera década de los ochenta (2,4,5,18,31,32), con la excepción del LNH y el LCP, cuyos pronósticos prácticamente no han variado con el tiempo (4,5,18,33-35) y la criptococosis y criptosporidiosis que en algunos trabajos se muestra superior (18,36). La mediana de supervivencia para el MAC como enfermedad definitoria de sida casi triplica a la descrita en la literatura (37,38), pero el pequeño tamaño de la muestra (n=10) no permite extraer conclusiones. Por la misma razón no ha de tenerse muy en cuenta los datos con relación al complejo demencia-sida.

Cuando se analiza el riesgo de muerte asociado al desarrollo de las distintas enfermedades indicativas de sida, independientemente del momento de su presentación, nuestros resultados son equiparables a los descritos en la literatura (18,35,38-41), coincidiendo en señalar al LNH como uno de los procesos oportunistas de peor pronóstico (4,18,35,41-44).

Aunque algunos trabajos señalan diferencias en la supervivencia de los pacientes con sida respecto a la raza, el sexo y la categoría de transmisión, éstas pueden estar reflejando diferencias de acceso a los tratamientos y cuidados de salud, o en el patrón de enfermedades diagnósticas de sida (15,44-46). Coincidiendo con nuestros datos, los factores que han demostrado mayor consistencia y que se asocian a un peor pronóstico son: una edad mayor al diagnóstico, un bajo nivel de linfocitos CD4 y el tipo de evento oportunista (7,14,27,41-43,45)

Tendencia de la supervivencia en la cohorte

La mejora de la supervivencia global para la subcohorte de pacientes que iniciaron el tratamiento antirretroviral en años más recientes puede estar relacionado con los cambios sucesivos en su manejo terapéutico, en particular la instauración de la terapia combinada, ya que tienen más probabilidades de haber recibido en su evolución estos tratamientos. Posiblemente esta circunstancia se ha dado principalmente en aquellos que a priori tenían un mejor pronóstico y justifique porqué el beneficio se ha observado únicamente en los pacientes que tenían el sistema inmunológico menos deteriorado. En este sentido varios estudios (47,48) señalan que el cambio del tratamiento con ZDV a monoterapia con DDI/DDC o a biterapia mejoraba la supervivencia, pero en aquellos con más de 100 ó 150 linfocitos CD4/mm³. No obstante, y a pesar del ajuste, parte de las diferencias que se observan pueden deberse también a la peor situación clínico-inmunológica de los pacientes que iniciaron el tratamiento en el periodo 1989-91.

Efecto del tratamiento antirretroviral y de la profilaxis anti-NPC sobre la supervivencia

En el análisis por intención de tratar, los sujetos que iniciaron algún tratamiento antirretroviral presentaron un riesgo menor de morir que aquellos que nunca lo hicieron. En el estudio sobre adherencia, el buen cumplimiento del tratamiento antirretroviral y de la profilaxis anti-NPC se asociaban a una reducción de la mortalidad en los sujetos con sida.

Numerosos estudios observacionales muestran que el uso de la monoterapia, principalmente con ZDV, mejora la supervivencia y disminuye la mortalidad de los pacientes con infección VIH/sida (2,3,8,41,49,50), si bien en muchos de ellos el efecto probablemente esté sobrestimado debido al sesgo de selección (0). Algunos estudios más recientes señalan sólo un beneficio de la monoterapia en los sujetos con sida (15,25), pero también los hay que la asocian a aumento de la mortalidad (51). Estas discrepancias pueden deberse a diferencias metodológicas con relación al tipo de estudio (cohortes o de base poblacional) y al criterio utilizado para evaluar la eficacia del tratamiento. Además, en muchos de los estudios publicados inicialmente, el tiempo de seguimiento no supera los 2 años, por lo que es más probable que en ellos se detecten un posible beneficio de la ZDV (efecto transitorio), pudiendo prolongar el tiempo libre de sida, pero no necesariamente aumentar o mejorar la supervivencia una vez que éste aparezca (52).

Posteriormente otros estudios también han descrito beneficios del tratamiento antirretroviral combinado, con reducciones en el riesgo de muerte del 28% al 76% para la biterapia y del 65% al 85% para la triple terapia (15,25,51,53).

La mayor parte de los estudios señalan que la profilaxis anti-NPC disminuye el riesgo de muerte, oscilando esta reducción entre el 21% y el 52% (8,9,15,54). Destaca el artículo de Chaisson RE et al (9) por ser uno de los pocos trabajos en donde se analiza el efecto de la adherencia a los tratamientos sobre la mortalidad. Estos autores observaron una reducción del riesgo de muerte durante el seguimiento de más del 50% en los pacientes que recibieron profilaxis con pentamidina y cotrimoxazol.

Efecto de modificar el tratamiento antirretroviral sobre la supervivencia

Al igual que otros autores (13,48,54-57), se ha observado una disminución del riesgo de muerte en los pacientes a los que se les modificó la medicación antirretroviral durante su evolución, aunque estadísticamente no significativo. Esta circunstancia podría estar relacionada con varios factores: a) la existencia de otras variables de difícil control que influyan sobre la supervivencia, como puedan ser aquellas que intervengan en la decisión del médico a la hora de modificar el tratamiento (57); b) el que más de un tercio de la cohorte esté constituida inicialmente por sujetos con sida, mientras que p. ej., en el trabajo de Graham NMH y cols. (54), donde sí se observa una reducción significativa en el riesgo de muerte para los sujetos que cambiaron a DDI/DDC o combinaron estos fármacos con la ZDV, ningún paciente tenía sida; c) el que se haya valorado conjuntamente al DDI y DDC, tanto en monoterapia como en biterapia, señalándose en diferentes ensayos clínicos un menor efecto del DDC (48,56); y d) el fracaso terapéutico es más probable en los sujetos previamente tratados con ZDV debido a la aparición de resistencias (55).

Limitaciones y sesgos del estudio

Los datos han sido recogidos retrospectivamente a partir de las historias clínicas. Para minimizar un posible sesgo de selección cuando se analiza la efectividad de un tratamiento sobre la supervivencia, se ha introducido en los modelos esta variable como tiempo-dependiente, y esta estrategia también se ha utilizado para valorar el riesgo de muerte en un individuo cuando desarrolla una determinada enfermedad oportunista en algún punto de su seguimiento (41). El cumplimiento del tratamiento se ha valorado mediante criterios operativos, y sólo el 21% de los pacientes cumplieron adecuadamente con la medicación antirretroviral, lo que contrasta con el 48% descrito por otros autores en una cohorte de características similares a la nuestra (58). Es posible que el punto de corte elegido haya sido demasiado exigente y deje fuera a pacientes que han tomado estos fármacos en algún momento de su seguimiento (cumplidores parciales) (59) estrechándose el posible margen de beneficio cuando se comparan ambos grupos. Aunque la tasa de abandonos es alta entre 1993 y 1996, lo que pude infraestimar las tasas de mortalidad en esos años, en la mayoría de los casos se trata de pacientes asintomáticos y con buena situación inmunológica cuando abandonaron el estudio. En el análisis sobre la tendencia de la supervivencia y en los análisis por intención de tratar las pérdidas fueron importantes por lo que deben tomarse con cautela los resultados, máxime cuando el estudio de las pérdidas reveló en alguno de ellos diferencias que sugieren una sobreestimación del efecto que se pretende cuantificar. La exclusión de los casos de sida con un seguimiento inferior a los 6 meses puede sobreestimar la supervivencia, sin embargo, cuando se incluyeron en el análisis los resultados no variaron significativamente.

En resumen, en una amplia cohorte de pacientes con infección por VIH seguida entre 1989 y 1997, se ha observado una disminución de las tasas de mortalidad, y un aumento en la supervivencia de los pacientes con sida, atribuible a la monoterapia y en mayor medida a la terapia combinada. Asimismo, la adherencia a los tratamientos se relaciona con una menor mortalidad y una mayor supervivencia.

 

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