Cartas al Director

Dermatomiositis en una paciente con artritis reumatoide tratada con leflunomida

Sr. Director:

La leflunomida es un derivado isoxazólico que, una vez absorbido, se transforma en el compuesto activo A77-1726, que inhibe la dihidro-oroato-deshidrogenasa en las células activadas, interfiriendo con la síntesis de pirimidinas y estabilizando el ciclo celular de los linfocitos T en la fase G1, por lo que se comporta como un fármaco inmunomodulador y se clasifica entre los fármacos antirreumáticos de acción lenta (FARAL). Está indicada para el tratamiento de la artritis reumatoide, en la que desarrolla su actividad clínica trascurridas unas cuatro semanas y estabiliza su acción a partir de la vigésima semana (1-3). Es teratógena y casi la mitad de los pacientes tratados experimentan algún efecto adverso, destacando los trastornos gastrointestinales (diarrea, dolor abdominal, náuseas), la elevación de las enzimas hepáticas, el aumento de la presión arterial y las erupciones cutáneas. Muy rara vez se ha descrito eritema multiforme e incluso un síndrome de Stevens-Johnson. Frente a otros FARAL como la D-penicilamina o la salazopirina, que pueden asociarse a la aparición de una dermatomiositis o lupus inducido (4-6), con la leflunomida, en nuestro conocimiento, no se ha reportado este tipo de enfermedades autoinmunes. Por este motivo, consideramos de interés la comunicación del caso de una paciente que presentó una dermatomiositis tras la administración de leflunomida y que evolucionó favorablemente tras la suspensión de ésta.

Paciente de 45 años que consultó por presentar, desde hacía seis meses, astenia, pérdida de peso, debilidad muscular y tumefacción dolorosa difusa en las manos y en los párpados. A los 35 años había sido diagnosticada de artritis reumatoide a causa de una poliartritis seropositiva crónica y simétrica con afectación predominante de las pequeñas articulaciones de manos y pies, asociada a rigidez matutina de más de una hora de duración y osteoporosis yuxtarticular. El tratamiento inicial con aurotiomalato sódico había sido interrumpido a causa de una dermatitis exfoliativa. A lo largo de los primeros cinco años de la enfermedad, de forma secuencial, se habían introducido salazopirina, metotrexato oral y cloroquina. Todos se mantuvieron por periodos inferiores a seis meses a causa de efectos adversos gastrointestinales. La dificultad para controlar satisfactoriamente la artritis reumatoide con antiinflamatorios no esteroideos y bajas dosis de prednisona llevó a introducir leflunomida en abril de 2002. A partir de la tercera semana de haber iniciado dicho fármaco, de forma gradual, se instauraron los síntomas que motivaron la consulta en nuestra unidad de reumatología.

En la exploración destacaban: peso (52 kg), talla (168 cm), poliartritis afectando las metacarpofalángicas, interfalángicas proximales, rodillas, tobillos y codos, lesiones eritematosas sobreelevadas en la superficie extensora de dichas articulaciones, eritema violáceo y edema palpebral (Fig. 1), eritema periungueal, alopecia activa, xerostomía y debilidad muscular proximal (4/5). La auscultación cardiopulmonar era normal, no se palpaban organomegalias y, excepto la debilidad y atrofia muscular de predominio proximal, en la exploración neurológica no se apreciaron otras alteraciones.

Laboratorio: anemia normocrómica normocítica (hemoglobina de 107 g/L), leucocitos: 4,8 x 10⁹ /L, VSG (56 mm/1ªh), Proteína C Reactiva (69 mg/L), factor reumatoide (látex): 174 UI/ ml; las siguientes determinaciones fueron normales: glucosa, triglicéridos, colesterol total, ASAT, ALAT, GGT, FA, creatinina, urea, CK, Ca, P, Na, K, Cl, dosificación del complemento (CH50, C3, C4), hormonas tiroideas e inmunoglobulinas (IgM, IgG, IgA, IgE) así como análisis de orina. Los siguientes autoanticuerpos fueron negativos: ANA, anti-DNA, anti-ENA, anti-RNP, anti-Jo1, anti-PL7 y anti-PL12, anti-Mi2, anticuerpos antifosfolipídicos y ANCA. Las serologías para citomegalovirus y toxoplasma fueron negativas para infección reciente. La radiografía de tórax fue normal y las radiografías de manos y pies mostraron una intensa osteopenia yuxtarticular y algunas erosiones en las metacarpofalángicas y los carpos. El estudio electromiográfico demostró potenciales polifásicos, disgregación de la actividad eléctrica y disminución de amplitud y duración de los potenciales de unidad motora. Se hizo una biopsia de piel en la que no se apreció depósito de inmunoglobulinas ni complemento en la unión dermoepidérmica, aunque sí infiltrados linfocitarios perivasculares aislados.

Se suspendió leflunomida y se administró colestiramina así como azatioprina (100 mg/día) y prednisona (30 mg/día). Ésta se redujo gradualmente a lo largo de las siguientes ocho semanas, periodo en el que se obtuvo una mejoría muy significativa de las manifestaciones articulares, de la debilidad muscular y de las manifestaciones cutáneas. Transcurridos 18 meses de la supresión de leflunomida, quedan únicamente hiperpigmentaciones en las áreas previamente afectadas por placas eritematosas. Las manifestaciones articulares permanecen controladas con diclofenaco (100 mg/día) y azatioprina (100 mg/día), y los parámetros hematimétricos y bioquímicos, así como VSG y proteína C reactiva han estado dentro de límites normales en los últimos 16 meses.

No se conocen los mecanismos por los que algunos FARAL pueden generar trastornos autoinmunes, pero se han implicado alteraciones en el equilibrio de la síntesis de citocinas actuando sobre una base genética (7). En el caso de la salazopirina, la probabilidad de inducir lupus eritematoso sistémico se asocia al incremento de la síntesis de interleukina 10 y al fenotipo acetilador lento (8), mientras que para la D-penicilamina es más frecuente el desarrollo de una dermatomiositis en el contexto del haplotipo B18, B35, DR4 (9).

Nuestra paciente, durante los primeros cinco años que siguieron al diagnóstico de la artritis reumatoide, había sido tratada de forma secuencial con salazopirina, metotrexato oral y cloroquina, ninguno de los cuales se pudo mantener durante más de 6 meses por intolerancia digestiva, motivo por el que se había recurrido a la combinación de antiinflamatorios no esteroideos con dosis bajas de prednisona. La D-penicilamina es uno de los FARAL más frecuentemente asociado al desarrollo de miopatías inflamatorias entre los enfermos con artritis reumatoide, pero no fue administrado en ningún momento durante el curso clínico. La cloroquina también se ha implicado en miopatías y neuropatías periféricas, pero la semiología de dermatomiositis no tuvo relación temporal con este fármaco, sino que se presentó inmediatamente después de la administración de leflunomida e incluyó manifestaciones características como debilidad muscular de predominio proximal, pápulas de Gottron, eritema violáceo y edema palpebral (heliotropo), eritema periungueal así como un patrón miopático en el estudio electromiográfico. La resolución gradual de este cuadro tras suspender leflunomida apoya su implicación etiológica.

Nuestra casuística personal es reducida, pero de los 19 pacientes con artritis reumatoide tratados con leflunomida y seguidos durante un periodo entre 9 y 32 meses, además de la enferma descrita, dos abandonaron el tratamiento por mialgias y debilidad muscular asociada a un patrón electromiográfico miopático. Es posible que las complicaciones miopáticas no sean excepcionales y, en el caso de producirse, queden parcialmente enmascaradas por el dolor articular, la amiotrofia secundaria a la disminución de la actividad física y otros síntomas de la actividad de la propia artritis reumatoide.

N. Gómez Rodríguez, A. Zulaica Garate¹

Servicio de Reumatología. Hospital POVISA. Vigo. ¹Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario Universitario. Vigo

 

1. Prakash A, Jarvis B. Leflunomide. Drugs 1999; 58: 1137-1166.

2. Fox R I, Herrmann M L, Frangou C G, Whal G M, Morris R E, Strand V et al. Mechanism of action of leflunomida in rheumatoid arthritis. Clin Immunol 1999; 93: 198-208.

3. Rodríguez de la Serna A. Papel de la leflunomida en la artritis reumatoide. Rev Esp Reumatol 2000; 27: 281-287.

4. Jan V, Callens A, Machet L, Machet M C, Lorette G, Vaillant L. Pemphigus, polymyosite et myasthenie induits par la D-penicillamine. Ann Dermatol Venereol 1999; 126: 153-6.

5. Gunnarsson I, Nordmark B, Hassan-Bakri A, Groendal G, Larsson P, Forslid JJ, Klareskog L, Ringertz B. Development of lupus-related side-effects in patients with early RA during sulphasalazine treatment-the role of IL-10 and HLA. Rheumatology 2000; 39: 886-93.

6. Jobanputra-P, Maggs-F, Homer-D, Bevan-J. Monitoring and assessing the safety of disease-modifying antirheumatic drugs: A West Midlands experience. Drug Saf 2002; 25: 1099-1105.

7. Price-E-J, Venables-P-J. Drug-induced lupus. Drug Saf 1995; 12: 283-90

8. Gunnarsson I, Kanerud L, Pettersson E, Lundberg I, Lindblad S, Ringertz B. Predisposing factors in sulphasalazine-induced systemic lupus erythematosus. Br J Rheumatol 1997; 36: 1089-94.

9. Kolsi-R, Bahloul-Z, Hachicha-J, Gouiaa-R, Jarraya-A. Dermatopolymyosite induite par la D-penicillamine au cours de la polyarthrite rhumatoide. A propos d'un cas avec revue de la litterature. Rev Rhum Mal Osteoartic 1992; 59: 341-4.