Remodelación esplácnica secundaria a hipertensión portal prehepática experimental M. T. CORCUERA PINDADO, M. P. NAVA HIDALGO1, A. ANGULO BURGOS, M. A. ALLER REYERO2, F. GÓMEZ AGUADO, I. CASADO FARIÑAS, M. J. ALONSO MARTÍN, A. JAIME PÉREZ2 Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Carlos III. 1Departamento de Fisiología (Fisiología II). Facultad de Biológicas. Universidad Complutense. Madrid. 2Cátedra de Cirugía. Departamento de Cirugía I. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid

		SPLANCHNIC REMODELING SECONDARY TO EXPERIMENTAL PREHEPATIC PORTAL HYPERTENSION
RESUMEN Objetivo: La hipertensión portal, en tanto que inductora de una respuesta inflamatoria intestinal, causaría a largo plazo remodelación epitelial y vascular esplácnicas. Con el objeto de verificar esta hipótesis se ha realizado éste trabajo experimental. Método: Se han estudiado como alteraciones estructurales propias de remodelación epitelial intestinal y vascular mesentérica la densidad de células caliciformes y el diámetro de las ramas de la vena mesentérica, respectivamente, en ratas con ligadura parcial de la vena porta a corto (1 mes) y largo (1 año) plazo. Resultados: La hiperplasia de células caliciformes en intestino delgado es máxima al año de evolución de la hipertensión portal y se asocia con dilatación de las ramas distales (3er y 4º orden) de la vena mesentérica superior. Conclusión: La remodelación esplácnica que ocurre a largo plazo en la hipertensión portal experimental sugiere la existencia de un proceso inflamatorio crónico en ésta patología. PALABRAS CLAVE: Hipertensión portal. Inflamación. Remodelación. Rata.		ABSTRACT Objective: Portal hypertension as an inducer of intestinal inflammatory response would cause epithelial and splanchnic vascular remodeling in the long-term. This experimental study was carried out to verify this hypothesis. Method: Structural alterations characteristic of intestinal epithelial and mesenteric vascular remodeling, the density of goblet cells and the diameter of mesenteric vein branches were studied, respectively, in rats with partial portal vein ligation in the short (1 month) and long-term (1 year). Results: Hyperplasia of goblet cells in the small intestine (duodenum, jejunum, ileum) is maximum after 1 year of evolution of the portal hypertension and is associated with dilatation of the distal branches (3rd and 4th order) of the superior mesenteric vein. Conclusion: Long-term splanchnic remodeling in experimental portal hypertension suggests the existence of a chronic inflammatory process in this clinical condition. KEY WORDS: Portal hypertension. Inflammation. Remodeling. Rat.

Corcuera Pindado MT, Nava Hidalgo MP, Angulo Burgos A, Aller Reyero MA, Gómez Aguado F, Casado Fariñas I, Alonso Martín MJ, Jaime Pérez A. Remodelación esplácnica secundaria a hipertensión portal prehepática experimental. An Med Interna (Madrid) 2005; 22: 317-322.

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Trabajo presentado parcialmente en el  VI Congreso Virtual Hispanoaméricano de Anatomía Patológica (http://conganat.sld.cu/6CVHAP).

*Trabajo realizado en parte con una Ayuda para Proyectos de Investigación. Consejería de Sanidad. Junta de Comunidades de Castilla La Mancha (ref. nº 01011).

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Trabajo aceptado: 31 de marzo de 2005

Correspondencia: María Teresa Corcuera. Servicio de Anatomía Patológica. Instituto de Salud Carlos III. C/ Sinesio Delgado, 6. 28929 Madrid. e-mail: corcuera.hciii@salud.madrid.org

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INTRODUCCIÓN

Se denomina "enteropatia hipertensiva portal" a las alteraciones del tracto gastrointestinal secundarias a la hipertensión portal (1). Ya que las alteraciones estructurales básicas en el tracto gastrointestinal, son vasculares, con aumento del tamaño y número de los vasos, también se han propuesto las denominaciones de "gastroenteropatía congestiva" y "vasculopatía intestinal hipertensiva portal" (1-3).

En ratas con hipertensión portal prehepática, por ligadura estenosante de la vena porta, también se ha demostrado a las seis semanas de evolución el aumento del número y diámetro de los vasos submucosos duodenales (4). Sin embargo la coexistencia de un significativo aumento de células cebadas, permite sugerir que tanto la hipertensión portal como dichas células inflamatorias podrían estar implicadas en la producción de la vasculopatía intestinal hipertensiva portal (4).

La supuesta naturaleza inflamatoria de la enteropatía hipertensiva portal, es una atractiva hipótesis porque en este caso tanto las alteraciones precoces como tardías podrían ser atribuidas a dicha causa. En particular los cambios estructurales que se producen a largo plazo constituirían los propios de un proceso de remodelación, similar al descrito en otros procesos inflamatorios crónicos (5).

Para demostrar las alteraciones estructurales que se producen en la hipertensión portal prehepática experimental como resultado de un proceso inflamatorio, se realizó un estudio cuantitativo de las ramas de la vena mesenterica superior y de las células caliciformes en el intestino delgado, en tanto que elementos que reflejan la remodelación esplácnica macrovascular y epitelial, respectivamente.

MATERIAL Y MÉTODO

Se utilizaron ratas macho de la cepa Wistar procedentes del Animalario de la Universidad Complutense de Madrid, con pesos corporales que oscilaron entre 226 y 305 g.

El procedimiento experimental empleado en este estudio se efectuó según los principios para el cuidado y la utilización de los animales de laboratorio publicados en España en el R.D. 223/1988.

DISEÑO EXPERIMENTAL

Para su estudio los animales fueron divididos en cuatro grupos: grupos controles de un mes (grupo I, n = 11) y un año (grupo III, n = 13) de evolución en los cuales los animales no sufrieron ningún tipo de intervención. Grupos con hipertensión portal prehepática por triple ligadura estenosante de la vena porta (TEVP), de un mes (grupo II, n = 21) y de un año (grupo IV, n = 17) de evolución postoperatoria. Todos los animales fueron sacrificados por sobredosis de eter y se determinaron los pesos corporal (PC), hepático (PH), esplénico (PE) y testicular (PT).

TÉCNICA QUIRÚRGICA DE HIPERTENSIÓN PORTAL

Las ratas se anestesian con ketamina (80 mg/kg) y xilacina (12 mg/kg) por vía intramuscular. Se realiza una laparotomia media y se desplazan las asas intestinales y el estómago a la izquierda del animal. Los lóbulos hepáticos medio y lateral izquierdo se desplazan en sentido craneal y se mantienen en esta posición mediante una torunda de algodón subdiafragmática. A continuación se diseca la vena porta en toda su longitud y la hipertensión portal se realiza por triple ligadura estenosante de la vena porta (TEVP). Se realizan tres ligaduras estenosantes en las porciones superior, media e inferior de la vena porta, respectivamente, las cuales son mantenidas en posición por la fijación previa de las ligaduras a una guía de silastic (6). Las estenosis son calibradas por ligadura simultánea (seda de 4/0) alrededor de la vena porta y de una aguja de 20 G, que después se retira (7). La laparotomia se cierra en dos planos con catgut y seda de 2/0.

DETERMINACIÓN DE LA PRESIÓN VENOSA PORTAL

La presión portal se mide por una técnica indirecta de punción intraesplénica (8) insertando una aguja 20G en el parénquima esplénico que se conecta a un catéter PE-50. Este catéter, a su vez, se conecta a un registrador de presión Powerlab 200 (ML 201) y a un transductor de presión Sensonor (SN-844), asociados a un programa de ordenador Chart V 4.0 (ADI Instruments). El sistema se calibra antes de cada experimento y el punto de referencia 0 se colocó en el punto medio del animal, 1 cm por encima de la mesa de operaciones. Estudios previos han demostrado una excelente correlación entre la medición indirecta de la presión portal por punción intraesplénica y la medición directa de la presión portal por canulación de la vena mesentérica superior (9).

MÉTODO DE ESTUDIO DE LA CIRCULACIÓN COLATERAL

Se estudiaron las áreas en las que se desarrolla la circulación venosa colateral en los animales con hipertensión portal (Grupos II y IV): esplenorenal (colaterales esplenorenales superior e inferior), gastroesofágica (colaterales paraesofágicas), colorectal (colateral pararectal) e hilio hepático (portoportal y vena hepática accesoria) (10).

ESTUDIO DE LA VASCULOPATÍA VENOSA MESENTÉRICA

Se ha denominado vasculopatía venosa mesentérica a la dilatación y tortuosidad de las ramas de la vena mesentérica superior. Se han considerado tres grados de vasculopatía venosa mesentérica: grado 0: aspecto macroscópico normal de las ramas de la vena mesentérica superior; grado I: dilatación y tortuosidad de las mencionadas ramas, secundaria a la maniobra de Pringle; y grado II: la dilatación y tortuosidad de las ramas de la vena mesenterica superior son espontáneas (11).

La vasculopatía venosa mesentérica se estudió principalmente en el mesenterio de la región ileocecal, donde se visualizan con facilidad las ramas de la vena mesentérica superior. Esto es, las ramas de primer y segundo orden ó proximales por su vecindad con la vena mesentérica superior, y las ramas de tercer y cuarto orden o distales por su vecindad con el intestino (íleon y ciego) (8). El estudio cuantitativo de la vasculopatía venosa mesentérica se efectuó a partir de imágenes digitalizadas del mesenterio mediante un sistema de análisis de imagen basado en el software QWin (Leica Microsystems). Una vez calibrado el sistema, se midió el diámetro de la vena mesentérica superior, de sus ramas proximales y distales, asi como de la vena mesentérica inferior en su trayecto pararectal.

ESTUDIO HISTOLÓGICO INTESTINAL

En todos los animales se resecó la segunda porción del duodeno y segmentos de yeyuno (a 10 cm del angulo de Treitz) e ileon (a 3 cm de la válvula ileocecal) que fueron perfundidos intraluminalmente con suero salino. Posteriormente las muestras fueron fijadas con formol 10%, deshidratadas e incluidas en parafina. Secciones de 5?m perpendiculares a la luz intestinal fueron teñidas con hematoxilina-eosina, visualizadas con un microscopio digital Leica DM 5000B y las imágenes obtenidas fueron valoradas con un sistema de análisis de imagen (QWin, Leica Microsystems). En todas las muestras se cuantificó el número de células caliciformes en un área de al menos 150.000µ² y el resultado se expresó como número de células caliciformes/1.000µ² de epitelio glandular. Asimismo fue cuantificado el número de células en mitosis en las criptas duodenales, yeyunales e ileales.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Las variables se expresan como media ± desviación estándar. El test de la t de Student para datos independientes fue utilizado para realizar el contraste de hipótesis. entre cada grupo de ratas con hipertensión portal en relación con su respectivo grupo control Las pruebas de ANOVA y Newman-Keuls fueron utilizadas para la comparación de las variables entre los grupos I, II, III y IV. Los resultados se consideran estadísticamente significativos si p < 0,05.

RESULTADOS

PESO CORPORAL Y DE LOS ÓRGANOS

Los animales del grupo IV (TEVP-1 año) presentan una disminución del peso corporal que es estadísticamente significativa (p < 0,01) respecto del grupo III (control 1 año) (Tabla I). Respecto del peso hepático, la disminución en los animales con TEVP es más intensa en el grupo II (TEVP-1 mes) que en el grupo IV (TEVP-1 año) (Tabla I).

La esplenomegalia es común a ambos grupos de animales con TEVP, si bien, el incremento del peso esplenico en el grupo IV (TEVP-1 año) es superior respecto del grupo II (TEVP-1 mes) (Tabla I).

El peso testicular en el grupo II (TEVP-1 mes) presenta una disminución estaditicamente significativa (p < 0,05 ) respecto del grupo I (control 1 mes) (Tabla I).

PRESIÓN PORTAL

En todos los animales con hipertensión portal se produce un incremento de la presión portal respecto de los animales control que es mayor al mes (p < 0,001) que al año de evolución (p < 0.05) (Tabla I).

CIRCULACIÓN COLATERAL

Todos los animales con TEVP presentan circulación colateral portosistemica. En el grupo II predominan los tipos esplenorrenal (90,9%; n = 10), pararrectal (81,81%; n = 9) y paraesofágica (72.72%; n=8). Los animales del grupo IV presentan colaterales esplenorrenales (66,66%; n = 4) y pararrectales (66,66%; n = 4), pero disminuyen las colaterales paraesofágicas (33,33%; n = 2). Asimismo, en el 83,33% de los animales (n = 5) existe circulación colateral portohepática a traves de la vena hepática accesoria.

VASCULOPATÍA VENOSA MESENTÉRICA

Todos los animales con TEVP de 1 mes de evolución (grupo II) presentan vasculopatía venosa mesenterica ya de grado I (36,36%; n = 4;) o de grado II (63,64%; n = 7). Sin embargo en los animales con TEVP de 1 año de evolución (grupo IV) la vasculopatía venosa mesenterica no es generalizada ya que no se presenta en el 16,66%% (n = 1) de los casos. A su vez es más frecuente la vasculopatía mesentérica de grado I (60%; n = 6) que la de grado II (40%; n = 2).

En las ratas con hipertensión portal de 1 mes de evolución (grupo II), se produce un incremento del diámetro de la vena mesenterica (p < 0,05), así como de sus ramas de primer y segundo orden (proximales) (p < 0,05), respecto de las ratas control (grupo I) (Tabla II).

Por el contrario los animales con hipertensión portal de 1 año de evolución postoperatoria (grupo IV) presentan un incremento del diámetro de las ramas de la vena mesentérica de tercer y cuarto orden (distales) (p < 0,05), respecto de los animales control (grupo III) (Tabla II y Fig. 1).

En los animales del grupo II (TEVP 1 mes) se produce un gran incremento del diámetro de la vena hemorroidal (que se continua con la vena mesentérica inferior) respecto de su control (grupo I). A su vez en los animales del grupo IV (TEVP 1 año) el diámetro de la vena hemorroidal es similar al que presentan los animales control (grupo III) (Tabla II).

CÉLULAS CALICIFORMES INTESTINALES

La cuantificación de células caliciformes en el duodeno de animales con hipertensión portal demuestra que existe un aumento de este tipo de células tanto al mes (grupo II) (p < 0,01) como al año de evolución (grupo IV) (p < 0,01) post-TEVP (Fig. 2).

Este incremento en la densidad de células caliciformes en el duodeno es superior en el grupo IV (TEVP 1 año) respecto del grupo II (TEVP 1mes) (p < 0,01) (Tabla III).

El recuento de células caliciformes en el yeyuno y en el ileon aumenta al mes de evolución en las ratas con hipertensión portal, si bien éstas diferencias no son estadísticamente significativas (Tabla III).

NÚMERO DE MITOSIS EN LAS CRIPTAS

El número de células en mitosis en las criptas aumentan al año respecto al mes de evolución en los animales control (Tabla IV). En las ratas con hipertensión portal al mes de evolución se produce un descenso del número de células en mitosis en las criptas en el duodeno (p < 0,01) y en el íleon (Tabla IV). Al año de evolución postoperatoria disminuyen el número de células en mitosis en todo el intestino delgado, si bien éste descenso sólo es estadísticamente significativo en el duodeno (p < 0,05) y en el ileon (p < 0,01) (Tabla IV).

DISCUSIÓN

Las alteraciones macrovasculares y epiteliales esplácnicas que se producen a largo plazo (1 año) en ratas con hipertensión portal prehepática, sugieren la existencia de un proceso de remodelación.

Las alteraciones morfológicas del árbol venoso mesentérico son diferentes en los distintos periodos evolutivos de la hipertensión portal en que han sido estudiadas. A corto plazo (1 mes post-TEVP), el aumento del diámetro de la vena mesentérica superior y de sus ramas de primer y segundo orden reflejan la dilatación proximal que sufre el sistema venoso esplácnico. Este cambio morfológico puede ser secundario a la estenosis de la vena porta, con aumento de la presión portal en la porción proximal del sistema venoso esplácnico que, a su vez favorecería la instauración de la circulación colateral portosistémica, tanto de tipo paraesofágico, como esplenorrenal, y de la circulación colateral porto-hepática, en particular a través de la vena hepática accesoria (10).

Por el contrario, a largo plazo (1 año post-TEVP) las ratas con hipertensión portal presentan aumento del diámetro de las ramas de tercer y cuarto orden de la vena mesentérica superior, lo que implica la existencia de dilatación distal del sistema venoso esplácnico. Una de las causas posibles de ésta alteración morfológica, sería la persistencia de la circulación hiperdinámica esplácnica que se instaura en estadios evolutivos precoces. El incremento del flujo sanguíneo en el sistema venoso portal se establece por la vasodilatación arteriolar esplácnica que produce circulación hiperdinámica o hiperemia esplácnica (12). La circulación hiperdinámica ha sido atribuida al aumento de sustancias vasodilatadores circulantes y a la disminución de la respuesta a sustancias vasoconstrictoras (13-15). Entre los factores que producen vasodilatación destacan oxido nítrico (NO) (16), monóxido de carbono (CO) (17), factor tumoral de necrosis alfa (TNF-a) (18) y glucagon (19). A su vez, la hiporeactividad a los vasoconstrictores endógenos, como son noradrenalina, endotelina y vasopresina, refleja la existencia de una respuesta vasoconstrictora anómala o deficiente que, por lo tanto, contribuye a la vasodilatación (20).

En las ratas con TEVP de 1 año de evolución persiste la hipertensión portal , si bien es de menor intensidad que en las fases precoces (Tabla I). Sin embargo, el incremento de la presión venosa en el sistema esplácnico podría inducir la acción de fuerzas mecánicas en las venulas postcapilares y, por lo tanto, la correspondiente activación biomecánica del endotelio vascular (21,22). En particular, la estimulación biomecánica de la célula endotelial puede causar su remodelación (22). Asimismo, el estrés mecánico puede inducir la expresión de genes relacionados con la respuesta inflamatoria, esto es, genes que codifican sustancias vasoactivas y factores de crecimiento (21) cuya difusión y acción crónica en la mucosa intestinal implicaría su remodelación.

En esta fase ya crónica de la hipertensión portal experimental también se asocia una disminución de la circulación colateral portosistémcia, así como de la frecuencia e intensidad de la vasculopatía venosa mesentérica, considerada esta como una dilatación y tortuosidad de las ramas de la vena mesentérica, ya espontánea o provocada por la maniobra de Pringle (11).

A su vez, el hígado, atrófico en la hipertensión portal experimental precoz (1 mes post-TEVP), cursa con degeneración grasa en fase crónica (1 año post-TEVP) (23). La esteatosis hepática explicaría porqué no se produce disminución del peso del hígado en las ratas con hipertensión portal crónica (Tabla I).

El incremento de células caliciformes en la mucosa intestinal de las ratas con hipertensión portal es una alteración estructural significativa, máxime al año de evolución. La hiperplasia de células caliciformes con hipersecreción de moco es considerada una alteración propia de la remodelación epitelial del tracto respiratorio en procesos inflamatorios crónicos, como son el asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (5,24,25). Este mismo sentido se podría atribuir a la hiperplasia de células caliciformes intestinales en la hipertensión portal prehepática experimental crónica. En éste supuesto, la respuesta hiperplásica de las células caliciformes podría estar mediada por estímulos luminales, esto es, alteraciones de la flora intestinal o por mediadores inflamatorios endógenos (26).

La asociación de hiperplasia de células caliciformes intestinales con la disminución del número de mitosis de las células de las criptas en las ratas con hipertensión portal aguda y crónica sugiere la existencia de una interrelación entre ambos tipos celulares. En éste sentido, el aumento de células caliciformes y la disminución de la proliferación de las células de las criptas supondría una significativa alteración estructural del epitelio intestinal en la enteropatía hipertensiva portal, tanto aguda como crónica.

Se ha sugerido que la hipertensión portal aumenta la susceptibilidad de la mucosa del intestino delgado a la agresión (27). Ya que en las ratas con TEVP a corto plazo se produce un aumento del número de células cebadas en el intestino delgado proximal (4), se podría considerar que éstas células inflamatorias podrían ser responsables del aumento de la susceptibilidad de la mucosa intestinal a estímulos nocivos en la hipertensión portal. En éste caso, la activación de las células cebadas con liberación de sus mediadores podría causar episodios inflamatorios de número e intensidad variables en cada individuo. Asímismo, en fases crónicas (1 año post-TEVP) la hiperplasia de las células caliciformes podría ser también atribuida, entre otros factores, a la persistente infiltración de la mucosa por células cebadas. En éste supuesto, la persistente inflamación de la mucosa intestinal en las ratas con TEVP causaría a largo plazo su remodelación.

En conclusión, las alteraciones morfológicas vasculares y epiteliales que presentan a largo plazo las ratas con hipertensión portal podrían ser consideradas elementos propios de un proceso de remodelación esplácnica y, por lo tanto, sugieren la existencia de una etiopatogenia inflamatoria de la enteropatía hipertensiva portal.

 

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