Cartas al Director

 

Hepatitis aguda asociada a la combinación de amoxicilina-ácido clavulánico

Sr. Director:

La combinación de amoxicilina y ácido clavulánico es un fármaco de extendido uso clínico de la que se conoce sus efectos adversos entre los cuales, de forma infrecuente, se encuentra su efecto tóxico hepático sobre todo de características colestásicas siendo más raramente su efecto tóxico hepatocelular (1). El empleo de la combinación de la amoxicilina y el ácido clavulánico en el tratamiento de las infecciones más comunes de origen bacteriano está ampliamente extendido en la práctica clínica, debido a su amplio espectro bacteriano y a su eficacia clínica demostrada. La frecuencia de sus efectos adversos se ha estimado entre 4-14%, constituyendo en el 90% de ellos a episodios leves o moderados, los cuales corresponden a episodios de diarreas, sensación de náuseas o vómitos y reacciones cutáneas; la hepatotoxicidad asociada al empleo de amoxicilina/clavulánico es un hecho infrecuente con incidencia aproximada de 1 de 200.000 prescripciones según datos publicados en la literatura (2). El mecanismo patogénico implicado no esta suficientemente aclarado, aunque la asociación de hepatitis con evidencia de hipersensibilidad sugiere un mecanismo inmunoalérgico (3,4).

Se trata de un varón de 77 años con antecedentes de temblor esencial en tratamiento con primidona e HTA en tratamiento con IECAs de larga evolución, que ingresa por infección de origen respiratorio por lo que se inicia tratamiento con Amoxicilina/clavulánico a dosis de 2 g por vía endovenosa cada 8 horas. En la exploración física destaca a la auscultación pulmonar abundantes roncus bilaterales; el ECG y la radiografía de tórax no aportan datos reseñables; en la analítica de sangre del ingreso se observa discreta leucocitosis con ligero predominio de neutrófilos siendo el resto de hemograma y bioquímica normales (ASAT 18 U/L; ALAT 20 U/L; bilirrubina total 0,9 mg/dL). A los 4 días de iniciado el tratamiento antibiótico presenta leve ictericia mucocutánea por lo que se solicita analítica de sangre donde se objetiva ASAT 908 U/L (normal 0-18), ALAT 1.958 U/L (normal 0-22), Bilirrubina total 2,7 mg/dL (normal 0-1,1), Bilirrubina directa 1,7 mg/dL (normal 0-0,4) y fosfatasa alcalina 103 U/L (normal 40-129); la serología de hepatitis víricas A, B y C fueron negativas. Se suspende Amoxicilina/clavulánico cambiándose por otro antibiótico (cefotaxima), se inicia tratamiento con S-adenosilmetionina y se solicita TAC Abdominal donde se observa un hígado de tamaño normal con parénquima de densidad homogénea. En la analítica de sangre de control a los 7 días se objetiva ASAT 32 U/L, ALAT 188 U/L, Bilirrubina total 1,9 mg/dL, Bilirrubina directa 1,0 mg/dL y FALC 96. El paciente fue dado de alta con evolución favorable, encontrándose asintomático.

La hepatotoxicidad asociada al empleo de la combinación de Amoxicilina/clavulánico es un efecto adverso infrecuente en los descritos en la literatura por el uso ampliamente extendido de dicho antibiótico (1,2). No es claro si la toxicidad se debe exclusivamente al ácido clavulánico o a la interacción de este con Amoxicilina, aunque la frecuencia de reacciones adversas es claramente mayor con la combinación de ambos que con el uso de Amoxicilina sola (3). Estimaciones realizadas a partir de los datos publicados en la literatura señalan que la incidencia aproximada de hepatotoxicidad por este antibiótico es de 1 por 200.000 prescripciones (4). El factor predisponente más importante lo constituye la edad, más frecuente en pacientes mayores de 65 años, siendo otro factor de menor relevancia la exposición prolongada al mencionado antibiótico. La patogenia de las lesiones y de las manifestaciones clínicas de la hepatotoxicidad por el mismo no está aclarada, aunque la asociación de hepatitis con evidencias de hipersensibilidad sugiere un mecanismo inmunoalérgico. Se han descrito tres mecanismos de hepatotoxicidad: Colestasis, lesión hepatocelular y mezcla de ambas (5-7). La forma clínica más frecuente (75% casos) corresponde a la aparición de un síndrome colestásico (7) caracterizado por una marcada elevación de los niveles de bilirrubina sérica y de la actividad de fosfatasa alcalina y la gamma-glutamil-transpeptidasa; la aparición de hepatitis con una elevación predominante de los niveles séricos de transaminasas es una forma de presentación rara (8). En algunos casos se ha reralizado biopsias hepáticas para confirmar el diagnóstico y valorar el grado de afectación. El inicio de aparición de los síntomas es variable (rango 2-45 días). La clínica predominante es la ictericia y, en menor medida, prurito, no guardando este relación directa con el grado de colestasis. En algunos casos, sobre todo en aquellos que su forma de presentación era el síndrome colestásico, se ha utilizado el ácido ursodeoxicólico como terapia empírica por sus propiedades hepato-protectoras (hidrofílico, colerético) con buenos resultados en general. La evolución clínica y el pronóstico son buenos, en general, aunque se han descrito, en la literatura, casos de hepatitis fulminante.

En nuestro caso podemos concluir que la forma de presentación fue de hepatitis por lesión hepato-celular dado el predominio de elevación sérica de transaminasas, presentando una buena evolución tras suspender el tratamiento con Amoxicilina/clavulánico cambiándolo por otro antibiótico con medidas sintomáticas, con práctica normalización de los enzimas hepáticos. No creemos que sea necesario la realización de estudios complementarios agresivos como la biopsia hepática, sino el control de niveles sanguíneos posteriores de los niveles de enzimas hepáticos y el tratamiento de medidas sintomáticas y preventivas habituales, ya que la frecuencia de la hepatotoxicidad por la combinación de Amoxicilina y ácido clavulánico es infrecuente, cosntituyendo este antibiótico un excelente fármaco de aplicación en la actualidad para la mayor parte de las infecciones bacterianas más comunes tanto en la comunidad como en el ámbito hospitalario.

M. Solano Remírez, J. P. Velilla Alcubilla, M. Álvarez Frías

Medicina Interna. Hospital de Navarra. Pamplona

 

1. Ersoz G, Karasu Z, Yildiz C, Akarca US, Yuce G, Batur Y.Severe toxic hepatitis associated with amoxycillin and clavulanic acid. J Clin Pharm Ther 2001; 26: 225-9.

2. Gresser U. Amoxicillin-clavulanic acid therapy may be associated with severe side effects - review of the literature. Eur J Med Res. 2001 Apr 20; 6: 139-49. Review.

3. Mari JY, Guy C, Bejens MN, Ollangnier M. Delayed drug-induced hepatic injury. Evoking the role of amoxicillin-clavulinic acid combination. Therapie. 2000; 55: 699-704.

4. García Rodríguez LA, Stricker BH, Zimmerman HJ. Risk of acute liver injury associated with the combination of amoxicillin and clavulanic acid. Arch Intern Med 1996; 156; 1327-32.

5. Huatekeete Ml, Brenador R, Horsmans, et al. Liver injury related to amoxycillin-clavulanic acid: interlobular bile-duct lesions and extraheptic manifestations. J Hepatol 1995; 22: 71-7

6. Ryley NG, Fleming KA, Chapman RW. Focal destructive cholangiopathy associated with amoxycillin/clavulanic acid (Augmentin). J Hepatol 1995; 23: 278-82.

7. Belknap MK, McClelland KJ. Cholestatic hepatitis associated with amoxicillin-clavulanate. Wis Med J 1993; 92: 241-2.

8. Larrey D, Vial T, Micaleff A. Hepatitis associated with amoxycillin-clavulanic acid combination report of 15 cases. Gut 1992; 33: 368-71.