La importancia clínica de los polimorfismos del gen CD45

Khosravi Shahi P, Gil Herrera J, del Castillo Rueda A. La importancia clínica de los polimorfismos del gen CD45. An Med Interna (Madrid) 2005; 22: 459-460.

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El marcador CD45 es una glicoproteína transmembrana con un peso molecular de 180-220 kD, con actividad tirosinfosfatasa (1). Dicha actividad es esencial en la regulación de la fosforilación, estando implicado en la transducción de la señal mediada por el receptor específico de antígeno en los linfocitos (TCR y BCR), IgEFceRI, en la adhesión mediada por integrinas, y puede desfosforilar también las cinasas Janus que intervienen en la señalización de los receptores de citocinas (2). Este marcador también es conocido como antígeno común leucocitario, que se expresa en las células leucocitarias tanto de la serie mieloide como de la serie linfoide, así como en las neoplasias hematológicas tales como los linfomas Hogdkin, linfomas no Hodgkin, mieloma múltiple o incluso en las neoplasias de células histiocíticas como el sarcoma histiocítico (3).

El gen que codifica la molécula CD45 se localiza en 1q31-q32. Esta molécula presenta al menos 8 isoformas producidas por el splicing alternativo de 3 de sus 34 exones, los exones 4, 5 y 6 que codifican múltiples sitios de glicosilación en su dominio extracelular (4). Las dos isoformas de CD45 de mayor importancia son CD45RO y CD45RA. La isoforma CD45RA es la isoforma de mayor peso molecular, puesto que conserva la expresión de los 3 exones, y se presenta en los linfocitos T naive circulantes, y son reconocidas por anticuerpos monoclonales anti-CD45RA. La otra isoforma (CD45RO) es la forma de menor peso molecular, ya que carece de los 3 exones, y menos glicosilada. Esta isoforma de CD45 se expresa en los linfocitos T circulantes tras la activación y se asocia con la adquisición de memoria inmunológica (células T de memoria).

Se han descrito al menos 3 mutaciones genéticas, que interfieren con el splicing de CD45: C77G , C59A y A138G. Las mutaciones C77G y C59A se dan en el exón 4, y la mutación A138G en el exón 6 (5-7). La mutación más frecuente en la población europea es C77G, que consiste en la transversión de una C a una G en la posición 77 (C77G) del exón 4 del gen codificante de la proteína. Esta mutación no afecta a la secuencia de aminoácidos de la proteína, pero evita el splicing del exón 4 del gen CD45. Este hecho se asocia con la persistencia de expresión de CD45RA en los linfocitos T de memoria y con un patrón de coexpresión anormal de las isoformas CD45RO y CD45RA en los linfocitos T activados o de memoria (8). La herencia de este patrón de coexpresión es dominante (9).

La mutación C77G muestra cierta restricción étnica, estando presente en al menos 1% de individuos sanos de las poblaciones caucásicas analizadas, y ausente en las poblaciones de origen africano. Hoy sabemos que la prevalencia de este polimorfismo de CD45 en la población española es de 1,16% (10). Se cree que el CD45 es muy importante en la regulación de la actividad del sistema inmune, por lo que las mutaciones del gen CD45 puede conducir a distintas enfermedades, así las mutaciones de CD45 que conllevan la ausencia completa de expresión de la molécula CD45 producen una inmunodeficiencia combinada severa incompatibles con la vida.

Los cambios que afectan únicamente al splicing y homodimerización de CD45RO podrían asociarse con enfermedades como patologías infecciosas y/o autoinmunes. Tanto C77G como C59A en el exón 4, responsables del mismo tipo de patrón de coexpresión anormal de CD45, se han relacionado con la esclerosis múltiple. La mutación C77G se ha asociado además con una mayor susceptibilidad a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Hasta la fecha no se ha estudiado la presencia de polimorfismos en el gen CD45 en las neoplasias hematológicas.

P. KHOSRAVI SHAHI, J. GIL HERRERA¹, A. DEL CASTILLO RUEDA²

Servicios de Oncología Médica, ¹Inmunología y ²Medicina Interna II.
Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

 

Bibliografía

1. Hermiston ML, Xu Z, Weiss A. CD45: a critical regulator of signaling thresholds in immune cells. Ann Rev Immulogy 2003; 21: 107-37.

2. Yamada T, Zhu D, Saxon A. CD45 control interleukin-4-mediated IgE class switch recombination in human B cells through its function as a Janus kinase phosphatase. J Biol Chem 2002; 277: 28830-28835.

3. Khosravi P, del Castillo A. Sarcoma histiocítico. Med Clin (Barc) 2004; 123: 591-3.

4. Kung C, Pingel JT, Heikinheimo. Mutations in the tyeosine phosphatase CD45 gen in a child with severe combined immunodeficiency. Nature Medicine 2000, 6: 343-345.

5. Thude H, Hundrieser J. A point mutation in the human CD45 gene associated with defective splicing of exon A. Eur J Immunol 1995; 25: 2101-2106.

6. Jacobsen M, Hoffman S, Cepok S, Stei S, Ziegler A, Sommer N et al. A novel mutation in PTPRC interferes with splicing and alters the structure of the human CD45 molecule. Immunogenetics 2002; 54: 158-163.

7. Stanton T, Boxall S, Hirai K. A high-frequency polymorphism in exon 6 of the CD45 tyrosine phosphatase gene (PTPRC) resulting in altered isoform expression. PNAS 2003; 100: 5997-6002.

8. Zilch CF, Walker AM, Timon M, Goff LK, Wallace DL, Beberley PCL. A point mutation within CD45 exon in the cause of variant CD45RA splicing in humans. Eur J Immunol 1998; 28: 22-29.

9. Scott CS, Richard SJ. Variant CD45 expression with autosomal dominant inheritance affects both helper/inducer (CD4+) and suppressor/cytotoxic (CD8+) T cells populations. Clin Exp Immunol 1991; 86: 56: 500.

10. Gil J, Ruiz-Tíscar JL, Rodríguez-Sainz C, Hernández A, Santamaría B, García-Sánchez F, et al. Prevalencia del polimorfismo C77G en el exón 4 del gen CD45 en la población española. Med Clin (Barc) 2005; 125: 10-11.