Servicios personalizados
Español (pdf)
Articulo en XML
Referencias del artículo
Traducción automática
Enviar articulo por email
Citado por SciELO 
Citado por Google 
Similares en
SciELO 
Similares en Google 
Permalink
INTRODUCCIÓN
La regeneración ósea ha sido un concepto fundamental que se ha estudiado desde hace décadas. Encontrar la forma de acelerar el crecimiento del hueso, principalmente, en zonas intervenidas quirúrgicamente, ha sido un reto con el que se ha experimentado y que ha arrojado distintas opciones de tratamiento (1).
Han surgido estrategias para la regeneración ósea aplicadas a la ingeniería de tejidos óseos que han proporcionado alternativas prometedoras al uso de aloinjertos y autoinjertos, limitados por complicaciones que incluyen la morbilidad del sitio donante, la transmisión de enfermedades, el rechazo inmunológico, la rápida reabsorción del injerto y un potencial osteogénico insuficiente (2,3).
Con el fin de superar estas limitaciones, se han desarrollado injertos óseos sintéticos modulables; a base de fosfato cálcico (CaP), como la hidroxiapatita (HA), los fosfatos α- y β-tricálcicos (α-TCP, β-TCP), el fosfato octacálcico (OCP), el fosfato cálcico amorfo (ACP) y el fosfato cálcico bifásico (BCP), siendo estos los más utilizados por su composición similar a la del hueso (3).
El fosfato cálcico bifásico (BCP) se considera el estándar de oro de los sustitutos óseos en la cirugía reconstructiva ósea (4). El BCP consiste en una mezcla de Hidroxiapatita (HA), más estable y fosfato beta-tricálcico (β-TCP) más soluble, con proporciones variables de ambas. El BCP ha demostrado una excelente biocompatibilidad; sin embargo, no puede inducir la diferenciación de células madre mesenquimales en osteoblastos, que es necesaria para la mineralización y regeneración del tejido óseo. Para una mejor osteoinducción de los armazones óseos aloplásticos, la necesidad de factores de crecimiento adicionales está ganando cada vez más atención (5).
La proteína morfogénica ósea 2 (BMP-2) es un potente factor de crecimiento osteoinductivo (tanto in vitro como in vivo) perteneciente a la superfamilia de proteínas del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) (6). La BMP-2, al igual que otras proteínas morfogénicas óseas, juega un importante papel en el desarrollo del hueso y el cartílago (7); y ha demostrado que posee la capacidad de estimular la producción de hueso. En 2007 se comercializó la BMP-2 recombinante humana (rhBMP-2) para su aplicación clínica en cirugía oral (8).
La rhBMP-2 posee la capacidad no sólo de estimular la diferenciación de células madre mesenquimales no comprometidas y otras células diana a lo largo del linaje osteogénico, sino también de mejorar la función diferenciada de los osteoblastos. Sin embargo, la formación ósea óptima parece requerir una matriz portadora adecuada, porque cuando la rhBMP-2 se administra en solución, no retiene una actividad significativa in vivo debido a su corta vida media (9).
La introducción de la rhBMP-2 se consideró revolucionaria tanto para satisfacer las necesidades clínicas como para superar las deficiencias de los procedimientos tradicionales. Numerosos estudios preclínicos han encontrado que su uso indujo una regeneración ósea excepcional en un corto período de curación (1).
En por lo que, en esta revisión sistemática se plantea estudiar la literatura que arroja evidencia científica acerca de los efectos beneficiosos que supone combinar ambos materiales.
MATERIAL Y MÉTODO
Criterios de selección de estudios
Para la presente revisión sistemática se planteó la pregunta PICO con el objetivo de encontrar artículos científicos que nos aportasen evidencia acerca de, los resultados histomorfométricos del uso del BCP funcionalizado con la rhBMP-2 en regeneración ósea, comparado con el uso de únicamente de BCP, la HA funcionalizada con la rhBMP2 o el betaTCP funcionalizado con la rhBMP2; usando un modelo animal, específicamente roedores o lagomorfos (Tabla 1).
Tabla 1: Factores de interés de la pregunta PICO.
| FACTOR PICO | DESCRIPCIÓN |
|---|---|
| Población | Población animal : Roedores y lagomorfos . |
| Intervención | BCP combinado con rhBMP - 2 . |
| Control | Solamente BCP . |
| Resultados | Medidas histomorfométricas . |
Por lo tanto, los criterios de inclusión fueron los estudios in vivo realizados en roedores o lagomorfos y publicados durante los últimos 14 años, en los motores de búsqueda Pubmed, Scopus. Nuestros criterios de exclusión fueron los estudios realizados en otros animales o humanos, los reportes de casos individuales o con una muestra con n<10 y un seguimiento inferior a 8 semanas, o los modelos in vitro.
Estrategia de búsqueda
Realizamos una búsqueda electrónica en las siguientes bases de datos: MEDLINE (PubMed) y Scopus (Elservier).
Los siguientes términos de búsqueda fueron aplicados:
("hydroxyapatite-beta tricalcium phosphate [Suplementary Concept]" OR "BCP" OR "HA/beta-TCP") AND ("recombinant human bone morphogenetic protein-2" OR "BMP-2") AND ("Rats"[Mesh] OR "Rabbits"[Mesh]) en PubMed; y "BCP" AND "rhBMP-2" OR "BMP-2" AND "rats" OR "rabbits" en Scopus;
Tras acotar los filtros en la búsqueda los resultados fueron anotados y guardados. Tras ello comenzamos la selección de artículos.
Selección de estudios
Dos examinadores (FJ.P.-M y BJ.C.-P.) seleccionaron de forma independiente los estudios de acuerdo con los criterios de inclusión. El consenso resolvió los desacuerdos y en caso de dudas se contrataron con le resto de autores.
Inicialmente, se excluyeron las publicaciones duplicadas o irrelevantes (según el título) y se examinaron los resúmenes. Finalmente, se evaluaron los textos completos de todos los artículos restantes eliminando los que no cumplían con nuestros criterios o que no cumplían los estándares de calidad. Se registraron los estudios retirados en esta etapa y los motivos de su exclusión (Tabla 2).
Evaluación del riesgo de sesgo
Dos revisores independientes (FJ.P.-M y BJ.C.-P.) evaluaron el riesgo de sesgo de cada artículo mediante los parámetros incluidos en "ARRIVE Essential 10" de la "Guía ARRIVE: para estudios de experimentos in vivo en animales" (10) (Tabla 3).
Tabla 3: Cuantificación del riesgo de sesgo puntuando los parámetros de la guía "ARRIVE Essential 10" y sus respectivas medias.
Se evaluaron como bajo [2], incierto [1] o alto riesgo [0] de sesgo los siguientes diez criterios de calidad: diseño del estudio, tamaño de la muestra, criterios de inclusión y exclusión, aleatorización, cegamiento, medidas de resultado, métodos de estadística, animales experimentales, procedimientos experimentales y resultados. Según el resultado de la media de notas, calificamos el estudio según su riesgo de sesgo excluyendo de la revisión los de baja calidad.
RESULTADOS
Selección y descripción del estudio
La investigación inicial de la base de datos electrónica arrojó 91 referencias, de las cuales 46 estudios se obtuvieron a través de Pubmed y 45 a través de Scopus. Después de la eliminación de duplicados y la evaluación tanto del título como del resumen, un total de 23 artículos fueron elegidos para el análisis de texto completo.
Se excluyeron 6 publicaciones después de aplicar la lectura completa: 3 artículos se excluyeron por tener grupos experimentales que no eran de interés (7,11,12), 1 artículo fue rechazado por presentar un seguimiento insuficiente (13), 1 artículo fue rechazado por presentar una población insuficiente (14) y 1 artículo fue excluido por presentar alto riesgo de sesgo (15).
Finalmente, 17 estudios cumplieron los criterios de inclusión y se seleccionaron para la síntesis cualitativa (5,9,16-30). Todos ellos son estudios in vivo en animales y comparan el uso del BCP funcionalizado con la rhBMP-2, en distintas presentaciones, con el BCP únicamente. La Tabla 2 muestra un diagrama de flujo del proceso de selección.
Evaluación del riesgo de sesgo
Tras analizar los 17 estudios incluidos con la guía de ARRIVE Essential 10 (10) se encontró tras la cuantificación, que dichas publicaciones presentan un riesgo moderado de sesgo (sobretodo a expensas de la aleatorización y el cegamiento) (5,9,16-30). Por lo tanto, los resultados de esta revisión sistemática deben interpretarse con cierta precaución. La Tabla 4 resume la calidad de los artículos incluidos.
Tabla 4: Agrupación de los datos importantes de cada estudio y sus resultados respecto la comparación del rhBMP-2 asociado con BCP respecto a las comparaciones de nuestra pregunta PICO.
Abreviaturas:Pob. = Población, Un. Ex.= Unidades experimentales, Un. Co.= Unidades control, SEG= Seguimiento, IP= Intervención Principal, VAR = Variable, AA= Área aumentada, AHN= Área de hueso nuevo, VO= Volumen Óseo, DO= Densidad Ósea, GI= Grado de integración, NH= Nuevo hueso, IR= Injerto restante, CD= Cobertura de defecto, DC= Defectos calvariales, SE= Situaciones ectópicas, E.S= Estadísticamente significativo, N.S= No significativo
Análisis cualitativo
Los datos relevantes de los estudios fueron recogidos en la Tabla 5, y a pesar de que en los artículos había otros grupos experimentales, anotamos únicamente la significancia estadística (E.S o N.S) que comparaba nuestra intervención principal con el uso de BCP sin rhBMP-2.
En el área aumentada (AA) se encontraron diferencias estadísticamente significativas a favor de la combinación BCP-rhBMP-2 con cifras variables a las 2 semanas siendo la mayor reportada (16) de 43,02±7,90 mm2 frente a 29,64±6,64 mm2 del control (22-24) y a las 8 semanas la mayor reportada (24) de 26,13±2,63 mm2 frente a 19,44±2,62 mm2 del control (9,16,22,23). También se encontraron diferencias no significativas, pero a favor, en un artículo a las 2 semanas con 15,69±2,83 mm2 frente a 12,33±2,04 mm2 del control (26), en otro a las 8 semanas (16) y en un tercero en sectores ectópicos a las 2 y 8 semanas (23). Solamente en un artículo encontramos diferencias no significativas, en contra, a las 8 semanas con 13,57±2,35 mm2 frente a 14,64±1,33 mm2 del control (26).
El área de nuevo hueso (ANH) se mostró superior, con significancia estadística, a las 2 semanas (22-24,26,27) siendo el mayor reportado con 10.95±1,75 mm2 frente a 2,18±0.72 mm2 del control (24), y a las 8 semanas (9,22-24,26) siendo igualmente el mayor reportado con 8,37±1,68 mm2 frente a 2,42±0,75 mm2 del control (24) teniendo similitud en lo informado en el estudio de Kim et al. 2012 (9) con 6,9±0,7 mm2 frente a 4,1±1,6 mm2. Así como también se encontraron diferencias estadísticamente significativas a las 12 semanas en el reporte de Lim et al. 2021 (27) con 5,1±1,1 mm2 frente a 2,6±1,5 mm2 del control BCP. Solamente se mostró menor área de nuevo hueso en un artículo a las 2 semanas, siendo estadísticamente significativo (16) con 0,74±0,50 mm2 frente a 1,02±0,31 mm2 del control, y a las 8 semanas con 2,92±1,01 mm2 frente a 3,93±1,90 mm2 del control (16), no siendo significativo.
En cuanto al volumen óseo (VO) encontramos significancia en los resultados, a favor, a las 4 semanas con 18% frente a 10% y a 8 semanas con 24,05% frente a 14,7% del control (17). El parámetro que involucra al nuevo hueso (NH) en el reporte de Jang et al 2012 (25) es estadísticamente significativo a las 4 semanas con 50.87% frente a 9,85%, similar a lo reportado por Lee et al 2012, Yun et al 2014 y Song et al 2015 (18-20), también significativo a las 8 semanas (18-20,25) y a las 12 semanas según lo informado por Jang et al 2016 (5) con un 80% de nuevo hueso frente a 43% del control, siendo solamente peor, pero no significativo, a las 2 semanas de un artículo (19) con 0,18±0,25% frente a 0.80±1,96% del control.
La última variable histomorfométrica estudiada fue el grado de integración (GI), siendo significativamente mejor a las 8 semanas con un 62.9% frente a 51.8% del control BCP en el estudio de Kim et al 2012 (9).
Análisis cuantitativo
Los distintos estudios en los que cuantificaron mediante porcentajes el nuevo hueso formado o su equivalente (densidad ósea, volumen óseo, cobertura de defecto) fueron registrados en la Tabla 5 (5,9,17-21,25,28-30).
Así Kim et al. 2012 (9) en su estudio reportan ganancias en la densidad ósea y grado de integración con el uso de BCP/BMP-2 en un 40.9% y 62.9% respectivamente, en contraste con el uso solo de BCP que representa un 26.9% y 51.8% a las 8 semanas, siendo estadísticamente significativo para BCP/BMP-2. Lo que concuerda con lo reportado más recientemente por Yang et al. 2022 (29) donde obtuvieron porcentajes similares a las 4 semanas en formación de nuevo hueso con un 40% aproximadamente en contraste con el grupo control con un 33%. Así mismo, Jang et al. 2012 (25) encontraron un 44.34% frente a 9.85% del grupo control; lo que coincide también por aproximación con el reporte de Kim et al. 2013 (21) donde se obtuvo un 38.43% de hueso nuevo a las 4 semanas frente a 25.10% del grupo control; obteniendo diferencias estadísticamente significativas en estos últimos tres estudios para BCP/BMP-2.
Por su parte, Jang et al. 2016 (5) obtuvieron un 80% de nuevo hueso a las 12 semanas en comparación con un 43% de BCP solo, siendo este el que mayor formación de hueso reportó, seguido por el estudio de Song et al. (20) con un 68% registrado a las 8 semanas en contraste con un 43% del grupo control. A continuación, se encuentra Jang et al. 2012(25) con un 62.65% de hueso nuevo ante un 23.06% del control a las 8 semanas. Esta última cifra es coincidente con lo descrito por Seong et al. (28) donde hubo mayor formación de hueso en BCP/BMP-2 con un 60% a las 8 semanas ante un 35% del control. En los 4 estudios hubo significancia estadística para BCP/BMP-2.
En cambio, en otros reportes los porcentajes de ganancia y/o formación de hueso nuevo fue menor, pero sigue siendo estadísticamente significativo; así Yun et al. 2014 (19) reportó la formación del 14.39% a las 8 semanas en contraste con un 6.44% del grupo control. Así también Kim et al. (17) informan de que en su estudio se obtuvo un 24.05% a 8 semanas frente a 14.7% del grupo control. Con resultados similares Choi et al. 2012 (30) informaron un 29% de hueso nuevo frente a 22.5% del control.
DISCUSIÓN
El objetivo de esta revisión sistemática era comparar el efecto del BCP funcionalizado con la rhBMP-2, con los resultados obtenidos aplicando el BCP sin la proteína morfogenética. El fundamento detrás de este objetivo fue estudiar, la combinación del potencial de mantenimiento del espacio del BCP, maximizado por la actividad de formación de hueso de la BMP-2.
En el artículo de Paul K et. al. (7) determinaron que la BMP-2 puede inducir la formación de hueso y cartílago a través de la diferenciación de osteoblastos y condrocitos, y observaron una expresión significativa de genes osteogénicos tales como: ALP, OPN y COL I. Esta expresión resulta del estallido inicial de liberación de la BMP-2, iniciando la vía endocondral, que dirige la invasión de osteoblastos y condrocitos hacia el sitio del defecto para aumentar la angiogénesis.
La BMP-2 estimula las células madre mesenquimales adultas para que se diferencien en células osteogénicas y además provoca angiogénesis, por lo tanto, se podría mejorar el potencial osteogénico en condiciones en las que existen pocas células y un suministro sanguíneo insuficiente (13).
En contrapartida a las ventajas que supone utilizar dicha proteína, encontramos que las altas dosis de la BMP-2 pueden contribuir a numerosos efectos adversos que, se observan en humanos, pero no en experimentos con animales (31). Por lo tanto, el uso clínico de la BMP-2 se debería utilizar con la dosis mínima requerida para formar hueso de alta calidad y reducir los efectos secundarios. En algunos estudios la formación de hueso nuevo fue significativamente mayor en el grupo control sugiriendo que una concentración extremadamente alta de la BMP inhibe la regeneración ósea y aumenta la inflamación de los tejidos debido a la excesiva liberación inicial del factor de crecimiento (14).
La capacidad de mantener el espacio es uno de los requisitos previos fundamentales para la formación y maduración ósea clínica (23). La mayoría de los materiales sustitutivos óseos como el BCP, son materiales osteoconductores que no pueden inducir una nueva formación de hueso por sí mismos. El hueso trabecular brota principalmente de la pared ósea lateral en los grupos de control (16).
En la presente revisión, la mayoría de los artículos incluidos encuentran una diferencia significativa, en las diferentes variables histomorfométricas estudiadas, a favor de la combinación de ambos materiales.
Entre las limitaciones de nuestra revisión sistemática encontramos las siguientes: artículos con variabilidad en las poblaciones incluidas (tanto por especie, como por edad y peso), falta de protocolo estandarizado (la proporción de la HA:TCP del BCP o la concentración de la rhBMP-2 difería entre artículos, así como la presentación de los materiales).
A raíz de esta revisión se abren otras líneas de estudio tales como la comparación de la BCP-rhBMP2 con el TCP-rhBMP2, la asociación de la BCP-rhBMP2 con colágeno, los efectos de las distintas proporciones del BCP, la respuesta al aplicar diferentes concentraciones de BMP-2 y la aplicación de esta intervención en la especie humana.
CONCLUSIONES
Los autores concluyen en la eficacia de la asociación del BCP con la rhBMP-2, si lo comparamos con la intervención usando exclusivamente BCP, en ratas y conejos. Pero se necesitan más estudios para evaluar la relevancia del BCP como un portador potencial de la rhBMP-2, o el efecto de la proporción de la HA:TCP y la respuesta dosis dependiente de la concentración de la BMP-2 al aplicarla en humanos; por lo cual también se requieren estudios específicos en humanos.
