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INTRODUCCIÓN
La periodontitis es una enfermedad oral que afecta a casi el 14% de los adultos, lo que corresponde a más de mil millones de casos en todo el mundo (1). Es causada por una acumulación persistente de microbios en la interfaz entre los dientes y la encía que provoca una respuesta inflamatoria crónica en el surco periodontal (2).
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo, más frecuente en los ancianos (3), especialmente mujeres, se caracteriza por la pérdida neuronal con una disminución lenta y progresiva de la memoria, el lenguaje y otras habilidades cognitivas (4).
A medida que aumenta la esperanza de vida, se estima que la incidencia de la EA aumentará a 152 millones de personas para el año 2050, por lo que se convierte en un importante problema de salud (5,6).
Los patógenos periodontales son aquellas bacterias que proliferan en un ambiente propio generado por la destrucción del tejido periodontal. Bacterias como la Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis), de naturaleza Gram negativa, son reconocidas como factores que influyen en el surgimiento de la EA (7). P. gingivalis produce gingipaínas, que son enzimas que degradan proteínas en el cerebro y que están relacionadas con el desarrollo de enfermedades sistémicas como el Alzheimer (8).
Se especula que los patógenos periodontales como la P. gingivalis, Fusobacterium nucleatum y Treponema denticola tienen una influencia en el progreso de la enfermedad de Alzheimer, en la cual, por medio de algunas circunstancias pueden invadir el cerebro y afectar la memoria, al generar una respuesta inflamatoria y neurotoxicidad (5). Por tanto, a la luz del conocimiento actual, esta revisión tiene como objetivo describir los patógenos periodontales relacionados con la enfermedad de Alzheimer.
METODOLOGÍA
Se realizó una búsqueda en las bases de datos PubMed y Scopus. Se utilizaron como criterios de búsqueda las palabras: Alzheimer ‘s disease and periodontal disease, Alzheimer's disease and periodontitis, periodontal pathogens and Alzheimer's disease, periodontal inflammation and Alzheimer's disease, periodontal dentistry and Alzheimer's disease. Para la selección de los artículos se consideraron los siguientes criterios de inclusión: artículos originales, comunicaciones cortas, artículos de revisión y revisiones sistemáticas, publicados en idioma inglés o español, en el periodo enero 2018 a mayo del 2023 y que estuviesen disponibles a texto completo, también se seleccionaron algunos artículos de años anteriores, pero que debido a su importancia fueron considerados dentro de la revisión (Fig. 1)
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La enfermedad de Alzheimer (EA) es considerada un trastorno neurológico y una de las enfermedades neurogenéticas más comunes que existen, asimismo, es señalada como la causa principal y fundamental de la demencia. Produce la degeneración de las células del cerebro que ocasiona la disminución de la función cognitiva; por lo tanto, influye negativamente en las actividades diarias de las personas. Por lo cual, es considerado uno de los grandes problemas de salud a nivel mundial, afectando a casi 47 millones de personas, sobre todo a la población adulta (9,10).
La EA se caracterizada por la presencia de placas amiloides y ovillos neurofibrilares los cuales son capaces de generar una pérdida de memoria progresiva por el acúmulo de péptido beta-amiloide (Aβ) en el cerebro; específicamente, en el lóbulo temporal medial y las estructuras neocorticales (10,11). Esto se vio evidenciado en el primer paciente que tuvo Alois Alzheimer, el cual tenía una personalidad alterada y pérdida de memoria debido a la presencia de placas amiloides y pérdida masiva de neuronas en su cerebro. Por lo cual, fue Emil Kraepelin quien nombró a este gran descubrimiento como la EA en la octava edición de su guía de psiquiatría. Asimismo, factores de riesgo genéticos, ambientales, infecciosos, edad o enfermedades vasculares cumplen un rol primordial en la generación de esta enfermedad, siendo considerado la periodontitis como uno de estos factores (12,13).
ENFERMEDAD PERIODONTAL
Las enfermedades periodontales (EP) son un grupo de patologías inflamatorias crónicas entre las que destacan las gingivitis y periodontitis, la cual se genera por una disbiosis o desequilibrio en la cavidad bucal, ya sea por un aumento de azúcares, ácidos o falta de limpieza bucal, siendo esto asociado con varias bacterias anaerobias Gram negativas como la P. gingivalis, Prevotella intermedia, Treponema denticola, Fusobacterium nucleatum, entre otras; las cuales generan una inflamación y destrucción de los tejidos de soporte de los dientes(14,15). Por otra parte, varios estudios asocian a la EP con otras enfermedades como la diabetes, la enfermedad de Alzheimer, el asma, entre otros. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que las periodontopatías graves afectan aproximadamente al 19% de los adultos, lo que representa más de mil millones de casos en todo el mundo, siendo esto de suma preocupación para el bienestar en la salud de las personas (14).
PORPHYROMONAS GINGIVALIS
Es una bacteria Gram negativa, anaerobia, presente en la zona subgingival de pacientes con periodontitis y se relaciona con diversas enfermedades sistémicas como la diabetes mellitus, la EA, artritis reumatoide, la enfermedad cardiovascular, etc (16). La supervivencia en los tejidos de esta bacteria depende en gran medida de su capacidad para invadir y persistir en las células huésped (17).
Se asocia a infecciones generalizadas debido a la presencia de marcadores biológicos de inflamación prolongada como el TNF (factor de necrosis tumoral) y las gingipaínas, se transporta por el torrente sanguíneo a diferentes órganos, principalmente corazón y cerebro (18) (Fig 2).
Figura 2. Destrucción de las células epiteliales por parte de P. gingivalis. Las enzimas degradan a las proteínas de unión intercelular y permiten el ingreso de la P. gingivalis hacia el torrente sanguíneo para diseminarse por el cuerpo, con especial énfasis al tejido neuronal. Fuente: creación propia.
Diversos estudios encuentran relación entre la proliferación de P. gingivalis, y el desarrollo de EA (tabla 1).
Haditsch et al. (19) mencionan que la P. gingivalis produce las gingipaínas, que es una proteína importante que se reconoce como factor de virulencia en enfermedades como la EA. Las gingipaínas son cisteínas proteasas adheridas a la superficie bacteriana o secretadas al medio ambiente, son de mayor virulencia a diferencia de las otras proteasas. Se reconocen dos tipos de gingipaínas las cuales son la arginina-gingipaína (Rgp) y lisina-gingipaína (Kgp), que están presentes en los cerebros de más del 90% de los pacientes con EA, por lo que se asoció con la pérdida de sinapsis neuronales y que conduce al daño neuronal asociado con la EA. Una de las funciones de las gingipainas es inducir la inflamación de la zona, para lo cual según Nonaka (20), participan los receptores activados por proteasas (PAR 2), los cuales son activados por las gingipainas y permiten la migración de microglias a la zona afectada, lo cual incentiva el cuadro inflamatorio y permite la proliferación de la P. gingivalis en la zona (21).
Con respecto a las vías de contagio de la P. gingivales, Mei et al. (22) mencionan que son cuatro las vías principales para invadir los tejidos de los pacientes: bacteriemia, incremento de marcadores inflamatorios, incremento de factores infecciosos como las gingipaínas en lugares específicos.
La P. gingivalis tiene una gran variedad de factores de virulencia de origen lipídico, incluidos lipopolisacáridos (LPS) y nuevos esfingolípidos denominados fosfoglicerol dihidroceramida (PGDHC) y fosfoetanolamina dihidroceramida (PEDHC). Estas moléculas promueven la amiloidogénesis y la hiperfosforilación, así como la producción de factores del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP); por lo tanto, PGDHC puede representar una nueva clase de factor de virulencia derivado de bacterias para la EA asociada con la periodontitis (23).
La patogenicidad de la P. gingivalis se observa como una enfermedad inflamatoria que remodela la microbiota benigna y genera una disbiosis; de ese modo, provoca una pérdida ósea inflamatoria, la cual, fue evaluada tanto en ratones como en primates no humanos por Singhrao, et al (24).
También se observa el desarrollo de procesos neuroinflamatorios, provocadas por citoquinas proinflamatorias (TNF, IL-1, etc.) en pacientes con un incremento de patógenos periodontales como la P. gingivalis (25,26).
FUSOBACTERIUM NUCLEATUM
Es una bacteria anaerobia, que carece de movimiento y tiene aspecto fusiforme. Está presente en la cavidad bucal de manera natural y se asocia con la enfermedad periodontal (27). Cuellar et al. (28) manifiestan que la presencia de Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) también se relaciona con la mayor incidencia de carcinoma colorrectal, ya que se encuentran restos de la bacteria en el tejido tumoral.
Según Afra et al. (29) se observa el incremento de la F. nucleatum en casos de infecciones prolongadas, nacimientos prematuros e infecciones sistémicas en diversos órganos. La presencia de anticuerpos contra esta bacteria es un indicador de infección prolongada y se suele considerar como una posible causa de deterioro cognitivo, que se puede convertir en EA, por lo que se puede utilizar como un marcador para asociar la presencia de esta bacteria con fases tempranas de la EA (30).
Tiene una estrecha relación con la EA, ya que ante la presencia de esta bacteria en el sistema nervioso central (SNC), se genera la activación y el aumento de microglias, que producen inflamación y se reconoce como un factor que acelera la destrucción de neuronas en el desarrollo de la EA (28-29). Según estudios hechos en laboratorios con ratones por Wu et al. (31) la presencia de esta bacteria, en conjunto con otras, como la P. gingivalis, indica la relación entre la EP y la EA. De la misma manera, Beyound et al. (32) menciona que F. nucleatum es una de las bacterias junto con la P. gingivalis y Prevotella nigrescens que tienen una mayor asociación con la mortalidad por EA, según un análisis estadístico de una población de pacientes con EA.
TANNERELLA FORSYTHIA
Tannerella forsythia (T. forsythia) es una bacteria bacilar, anaeróbia, Gram-negativa, asociada con la periodontitis en humanos (33). Presenta un diámetro de 0,3 a 0,5 µm, una longitud de 1 a 30 µm, ubicándose una agrandamiento a nivel central de 3 µm, aproximadamente, siendo una bacteria inmóvil (34-35).
Dentro de su estructura celular presenta una capa superficial (capa S) compuesta por dos glicoproteínas, TfsA y TfsB, que rodea la célula y está asociada con la virulencia de esta bacteria. La capa S también rodea las vesículas de la membrana externa (OMV), que se liberan naturalmente al medio ambiente y al huésped durante la enfermedad periodontal (34).
Respecto a su virulencia, se han detectado dihidroceramidas únicas con estructura no mamífera, denominadas dihidroceramida de fosfoglicerol (PGDHC) y fosfoetanolamina dihidroceramida (PEDHC), en tres especies de bacterias Gram negativas orales asociadas con la enfermedad periodontal crónica, incluidas P. gingivalis, T. forsythia y Prevotella intermedia. Estos patógenos periodontales también producen varios factores de virulencia, en las que destacan los LPS y gingipaínas, que promueven la inflamación de los tejidos, la pérdida de unión del tejido conectivo y la pérdida ósea (17).
Respecto a la T. forsythia, se menciona que la inhibición de la enzima glutaminil ciclasas (QC) presente en esta bacteria y en otras como la P. gingivalis, mediante sustancias inhibidoras selectivas, detienen el crecimiento y proliferación de estas bacterias, tanto a nivel de la cavidad bucal, como a nivel del SNC, por lo que puede ser un tratamiento novedoso para evitar el desarrollo de EA, producto de la interacción de esta bacteria con las células neuronales (35).
TREPONEMA DENTICOLA
Es una bacteria Gram negativa de 6-16 µm, móvil, perteneciente al filo de las espiroquetas. Es un importante patógeno periodontal, que presenta una mayor relación con la periodontitis necrotizante ya que tiene afinidad a la destrucción de tejidos periodontales por la acción de las diversas enzimas proteolíticas que presenta (36).
Treponema denticola (T. denticola), tiene como una de sus capacidades, traer consigo un arsenal inmunológico que puede eludir la vigilancia inmunológica del huésped para crear y mantener un entorno tóxico, rico en mediadores inflamatorios (37).
T. denticola está fuertemente relacionado con los índices periodontales como, un aumento de la profundidad del surco periodontal, la pérdida de inserción clínica y la gravedad general de la enfermedad periodontal; sin embargo, con mayor asociación a la profundidad de las bolsas periodontales. La relación que tiene el T. denticola con la P. gingivalis, es la capacidad de reducir el número de células de P. gingivalis requeridas inicialmente para el desarrollo de la enfermedad periodontal y facilitar la adherencia de la bacteria, mecanismo importante para los primeros colonizadores de la biopelícula, como Streptococcus gordonii (38).
Los experimentos en ratones han demostrado que T. denticola puede ingresar al cerebro y se ha detectado en los ganglios del trigémino y en el hipocampo; e inducir a la acumulación de péptido β-amiloide (Aβ) que es el principal componente de las placas de amiloide en el hipocampo, la cual está relacionada con la apoptosis neuronal que es un factor clave en el desarrollo de la EA; además puede estar transportando P. gingivalis al cerebro cuando ya se ha establecido una meseta de depósito de amiloide o inflamación microglial para su supervivencia y sustento facilitando su efecto en diferentes circuitos neuronales; es decir, la T. denticola es la bacteria más grande sobre la cual P. gingivalis podría viajar fácilmente para ingresar al SNC debido al marcado neurotropismo que muestran las espiroquetas (39,40). Recientes investigaciones también encuentran relación entre la presencia de T. denticola y la afectación del Locus Coeruleus (LC) como posible vía de ingreso de esta bacteria a través de nervios periféricos. La presencia de péptido β-amiloide (Aβ) en el LC podría indicar la vía por la cual inicia y aumenta la producción de esta sustancia a nivel del cerebro (41).
INFLAMACIóN Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
El proceso inflamatorio cumple una función importante en el desarrollo de la EA. Afecta principalmente a las células neuronales y suele mantenerse a lo largo del tiempo, aumentando a medida que la EA progresa, de esta manera, se encuentra una relación entre la inflamación prolongada y la patogenicidad de la EA (42,43).
Una de las moléculas mejor identificadas como proinflamatorias son las beta-amiloides β (Aβ), que se reconocen como el principal marcador patológico de la EA. Son sustancias tóxicas que actúan a nivel de las microglías cerebrales y que producen reacciones inflamatorias generalizadas (44). La presencia de microglias estimula la producción de citoquinas proinflamatorias que son importantes para desencadenar el proceso inflamatorio y su presencia a nivel del SNC estimulan la destrucción del tejido nervioso a causa de una inflamación crónica y el desarrollo de placas de amiloides (45,46).
Diversos estudios indican la relación entre la pérdida de inserción clínica de la encía producto de la EP. con la presencia de moléculas Aβ a nivel cerebral y el desarrollo de procesos neuroinflamatorios en pacientes con EA (47-49).
GINGIPAíNAS Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Las gingipaínas son cisteínas proteasas producidas por la bacteria P. gingivalis. Se producen a nivel del citoplasma de la bacteria y se liberan a través de la membrana externa en forma de vesículas (50). Las gingipaínas cumplen la función de degradar proteínas como citoquinas e integrinas, por lo que a nivel del SNC ataca a las neuronas, degrada su estructura y estimulan la formación de amiloides y proteínas tau, los cuales son moléculas precursoras de la EA (51).
Dominy et al. (52) realizaron un estudio en el cual se utilizó inhibidores de molécula pequeña para neutralizar la acción de las gingipaínas a nivel del SNC de un grupo de ratones. Los resultados demuestran que la inhibición de las gingipaínas reduce considerablemente la carga bacteriana de P. gingivalis a nivel del SNC; además, también se observa el bloqueo de la producción de amiloides Aβ y la reducción de la inflamación, por lo que, se puede deducir que el uso de inhibidores de gingipaínas pueden ser un posible tratamiento para la EA en estadios iniciales (53).
CONCLUSIÓN
Se concluye que hay una fuerte asociación entre los patógenos periodontales y la enfermedad de Alzheimer, ya que estos microorganismos son capaces de influir negativamente en el proceso y evolución de esta enfermedad; puesto que, cada uno de ellos participa de forma específica e interviene en el proceso inflamatorio y degenerativo a nivel del sistema nervioso central; por tanto, es de suma importancia la intervención del odontólogo como del médico para generar un diagnóstico y tratamiento adecuado en estos pacientes.
Entre los patógenos destaca la Porphyromonas gingivalis, como posible principal patógeno periodontal precursor de la enfermedad del Alzheimer, la cual interviene en procesos inflamatorios a nivel cerebral, por lo que resulta necesario conocer mejor la interacción de esta bacteria con las células cerebrales, ya que puede ser de gran ayuda para la posible detección precoz de esta enfermedad.
