ARTÍCULO ORIGINAL

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EMPLEO DE INTERFERÓN ALFA-2B PARA EL TRATAMIENTO DE
CARCINOMAS CONJUNTIVALES INTRAEPITELIALES EN CASOS
SELECCIONADOS

INTERFERON ALFA-2B TREATMENT IN SELECTED CASES OF RECURRENT CONJUNCTIVAL
INTRAEPITHELIAL NEOPLASIA

TOLEDANO FERNÁNDEZ N¹, GARCÍA SÁENZ S¹, DÍAZ VALLE D², ARTEAGA SÁNCHEZ A¹,
SEGURA BEDMAR M³, LORENZO GIMÉNEZ S³, CORTÉS LAMBEA L⁴

RESUMEN Objetivo: Objetivo: Mostrar la eficacia del interferon a- 2b tópico (IFN a- 2b) y subconjuntival para el tratamiento de carcinomas conjuntivales intraepiteliales (CIN) en pacientes en los cuales existe resistencia, intolerancia o contraindicación para el tratamiento con Mitomicina C ( MMC) tópica. Método: Se trataron 4 ojos de 4 pacientes con edades comprendidas entre los 52 y los 70 años, con diagnóstico histopatológico de CIN recidivante. En dos de los pacientes se desarrolló una resistencia a la MMC tópica, en otro paciente hubo intolerancia al tratamiento y en el último existía contraindicación para el empleo de MMC debido a una insuficiencia limbar con úlcera trófica central. Tres de los pacientes fueron tratados exclusivamente con IFN a- 2b tópico (1 millón UI/ ml 4 veces/día durante 3 meses), mientras que otro precisó de la adición de inyecciones subconjuntivales (3 millones UI/ 0.5 ml). Resultados: Se produjo desaparición completa de la lesión en todos los casos. El seguimiento de los pacientes oscila entre los 16 y 24 meses (media: 20.25 meses) sin evidencia de recurrencia clínica. No se observaron efectos secundarios en ninguno de los cuatro pacientes, ni siquiera en el que recibió la administración subconjuntival. Conclusiones: En esta serie el IFN α- 2b se muestra efectivo como tratamiento alternativo a la MMC tópica en casos seleccionados de CIN recidivantes con resistencia, intolerancia o contraindicación a la MMC. Palabras clave: Interferón alfa-2b, carcinoma intraepitelial, conjuntiva.

SUMMARY Purpose: To study the efficacy of topical and combined topical and subconjunctival interferon alfa 2b (IFN alfa 2b) in the treatment of recurrent conjunctival intraepithelial neoplasia (CIN) in those patients who present resistance or intolerance to topical mitomycin C (MMC) treatment or when it is not indicated. Methods: Four patients (age range from 52 to 70) with histological confirmation of recurrent CIN were studied prospectively. Two patients were resistant to topical MMC, another one did not tolerate it, and in the last case, this treatment was not indicated due to a stem cell insufficiency associated to a trophic corneal ulcer. Three patients were given just topical interferon (1 million IU/ ml four times a day for three months), while the last one received topical therapy and subconjunctival IFN alfa 2b injections (3 millions IU/ 0.5 ml) . Results: Complete regression of the tumour was evident in all cases. sixteen to 24 months after treatment no patient had clinical evidence of recurrence. No side effects were observed in any patient, not even with subconjunctival administration. Conclusions: IFN alfa 2b is effective as an alternative treatment to topical MMC in selected cases of recurrent CIN (Arch Soc Esp Oftalmol 2003; 78: 265-272). Key words: Interferon alfa- 2b, intraepithelial neoplasia, conjunctiva.

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Recibido: 9/7/02. Aceptado: 8/5/03.
Hospital General de Móstoles. Madrid. España.
¹ Licenciado en Medicina. Servicio de Oftalmología.
² Doctor en Medicina. Servicio de Oftalmología.
³ Licenciado en Farmacología. Servicio de Farmacología.
⁴ Doctor en Medicina. Servicio de Anatomía Patológica.
Comunicación presentada parcialmente en el LXXVII Congreso de la S.E.O. (Barcelona 2001).

Correspondencia: 
Nicolás Toledano Fernández
C/. Mauricio Legendre, 38, bloque 1.º - 2.º B
28046 Madrid
España

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INTRODUCCIÓN

Los carcinomas conjuntivales intraepiteliales (Conjunctival Intraepithelial Neoplasia, CIN) son tumores poco frecuentes y mal delimitados, que pueden degenerar en carcinomas de células escamosas (1,2). La excisión local es el tratamiento de elección, permitiendo además la confirmación histológica del diagnóstico. La tasa de recurrencias de la extirpación quirúrgica oscila entre el 8-51% según la literatura (1-3), y es debida a la dificultad en obtener bordes no infiltrados. Los diferentes tipos de tratamiento coadyuvante pueden prevenir las recurrencias y evitar múltiples intervenciones.

Dentro de estos tratamientos se encuentran la aplicación de crioterapia en el lecho quirúrgico (1-4), la Mitomicina C tópica (MMC) (1-2,5,6), 5- Fluorouracilo tópico (5- FU) (7), radiación externa (8), queratectomía con láser excimer (9,10) o la terapia con interferón recombinante a-2b (IFN α- 2b) que ha demostrado ser efectivo en el tratamiento de CIN recidivantes, tanto por vía tópica, como subconjuntival (3,11).

En el presente trabajo pretendemos mostrar la eficacia del IFN α- 2b en 4 casos de CIN en los cuales existe resistencia, intolerancia o contraindicación para el empleo de la MMC como tratamiento coadyuvante.

   PACIENTES Y MÉTODOS

Nuestra serie consta de 4 casos de CIN histológicamente demostrado y recurrentes. Todos se trataron de forma inicial con extirpación simple; la recurrencia se trató con MMC en tres casos, mientras que en el restante no se aplicó dicho tratamiento por considerarlo contraindicado debido a una insuficiencia limbar con ulceración trófica corneal. En dos de los casos tratados se sospechó una resistencia a la MMC, mientras que en el tercero la MMC hubo de ser retirada por la aparición de intolerancia al tratamiento. Debido a estos diferentes motivos, se planteó la posibilidad de instaurar un tratamiento adyuvante con IFN α- 2b en estos pacientes. A todos ellos se les proporcionó un consentimiento informado detallado. Tres de los cuatro pacientes fueron exclusivamente tratados con IFN α- 2b tópico (Schering Plough SA, España, 1 million IU/ ml) a dosis de 1 millón de UI/ ml, 4 veces al día durante 1 mes, seguido de aplicaciones 2 veces al día durante otro mes y 1 aplicación diaria otro mes más. Mientras, el cuarto paciente precisó de la adición de IFN α- 2b subconjuntival en dosis de inyecciones semanales de 0,5 ml del envase de 3 millones de UI durante 2 meses, hasta observar disminución del tamaño de la lesión, pasando entonces a ser la posología de una inyección subconjuntival cada 2 semanas durante otros dos meses y finalmente una inyección mensual hasta la desaparición de la lesión.

Todos los pacientes fueron controlados semanalmente, realizando una exploración oftalmológica completa con agudeza visual, biomicroscopia (BMC), tonometría y oftalmoscopía.

La eficacia del tratamiento se determinó con la reducción del tamaño de la lesión.

Caso 1

Varón de 62 años, que presentaba desde hacía 6 meses una lesión papilomatosa en la conjuntiva bulbar temporal de su ojo izquierdo (OI) (fig. 1). La agudeza visual (AV) era de 0,4 en ambos ojos. A la BMC presentaba una lesión papilomatosa de 3 x 4 mm, en conjuntiva bulbar temporal del ojo izquierdo. Se realizó extirpación quirúrgica, con un margen de seguridad de 3 mm, seguida de crioterapia del lecho escleral y de los bordes de la lesión, con diagnóstico histológico de CIN (cacinoma in situ) (fig. 2). Al cabo de 6 meses, la lesión recurrió, por lo que se inició tratamiento con MMC al 0,02%, 4 veces al día durante 7 días en semanas alternas, sin observarse desaparición de la lesión tras cuatro meses de tratamiento. Ante la posibilidad de una resistencia a la MMC, se instauró tratamiento con IFN α-2b tópico a las dosis antes mencionadas, desapareciendo la lesión después de dos meses de tratamiento. Tras 22 meses de seguimiento no hay evidencia clínica de recidiva tumoral (fig. 3).

 
Fig. 1. Caso 1. Lesión papilomatosa en conjuntiva bulbar temporal.

 

 
Fig. 2. Carcinoma in situ. Obsérvese la hipercelularidad, falta de polarización y el engrosamiento del 
epitelio conjuntival sin penetración de la membrana basal. Tinción con Hematoxilina-Eosina.

 

 
Fig. 3. Caso 1. Ausencia de lesión tras 6 meses de tratamiento con interferón alfa-2b.

 

Caso 2

Varón de 67 años que refería desde hacía cuatro meses la aparición de una lesión blanquecina en conjuntiva bulbar nasal de su ojo derecho. Entre sus antecedentes personales destacaba la extirpación de una lesión en esa misma localización 2 años antes que fue etiquetada de displasia conjuntival. Además se le habían extirpado múltiples carcinomas basocelulares en cuero cabelludo.

La AV era de 0,8 en ambos ojos. La BMC mostraba una intensa blefaromeibomitis, asociada a rosácea ocular. El test de Schirmer con anestésico era de 3 mm. La lesión en conjuntiva bulbar medía aproximadamente 2 x 2 mm, con un aspecto microquístico. La lesión fue extirpada quirúrgicamente, confirmando el diagnóstico de carcinoma in situ, pero recurriendo a los dos meses, por lo que instauramos tratamiento adyuvante con MMC tópica. A los 15 días de comenzar el tratamiento, el paciente comenzó con molestias intensas (escozor, sensación de cuerpo extraño y blefarospasmo) acompañadas de hiperemia conjuntival importante y queratitis difusa, que no cedían a pesar de la instilación de colirio corticoide. Debido a ello, suspendimos el tratamiento con MMC y comenzamos con IFN α- 2b tópico, observándose una mejoría progresiva de la lesión después del primer mes. Tras 19 meses de seguimiento no ha habido recidiva tumoral.

Caso 3

Mujer de 52 años, sin antecedentes personales de interés que presentaba lesión perilímbica en conjuntiva bulbar temporal de su OI de 2 x 3 mm de 3 meses de evolución. Tras su extirpación quirúrgica y confirmación histológica de carcinoma in situ, la lesión recidivó a los cuatro meses, instaurándose tratamiento adyuvante con MMC. Tras 4 meses de tratamiento, no se evidenciaron cambios en dicha lesión, por lo que, ante la sospecha de resistencia a la MMC, comenzamos a tratar a la paciente con IFN α- 2b tópico, desapareciendo la lesión al mes de inicio de dicha terapia. Así se mantiene después de 24 meses de seguimiento.

Caso 4

Mujer de 70 años, con historia de CIN (inicialmente displasia epitelial severa y posteriormente carcinoma in situ) (fig. 4) en su OI tratado y diagnosticado hacía 7 años. Había sido sometida a múltiples intervenciones, con extirpaciones sucesivas debido a múltiples recidivas. Finalmente, hacía 5 años había sido tratada con radioterapia externa. En el momento del estudio, presentaba una AV de 0, 2 en OD y de contar dedos a 0,5 m en OI. En la BMC del OI se observaba un leucoma corneal central, con ulceración y adelgazamiento de aspecto trófico y neovascularización corneal en 360º, secundaria a una insuficiencia limbar. Se observaba además un simblefaron inferior, con estenosis de los puntos lagrimales y una lesión papilomatosa, rosada, vascularizada, que se extendía en conjuntiva bulbar superior desde las IX a las XIV horas (fig. 5). Ante el riesgo de agravamiento de las lesiones corneales por el empleo de MMC tópica, comenzamos directamente el tratamiento con IFN α- 2b tópico, sin encontrar cambios significativos después de dos meses de terapia. Iniciamos, entonces, la administración de IFN α- 2b por vía subconjuntival, en el modo anteriormente reseñado y manteniendo, al mismo tiempo, el tratamiento tópico. Al mes de comenzar la administración subconjuntival, la lesión comenzó a reducirse tanto en extensión como en grosor (fig. 6). La biopsia realizada entonces fue informada de displasia conjuntival. En la última anatomía patológica realizada a los 6 meses de comenzar el tratamiento existía ausencia de lesión tumoral. No se han observado recurrencias tras 16 meses de seguimiento (fig. 7).

 
Fig. 4. Carcinoma in situ. Tinción con Hematoxilina-Eosina.

 

 
Fig. 5. Caso 4. Lesioón papilomatosa que se extiende por todo el cuadrante superointerno de conjuntiva 
bulbar del ojo izquierdo. Se observa también neovascularización corneal superficial en 360º y defecto 
epitelial persistente secundario a insuficiencia limbar.

 

 
Fig. 6. Caso 4. Aspecto de la lesión tras 1 mes de tratamiento con interferón alfa-2b subconjuntival. 
Se observa regresión parcial.

 

 
Fig. 7. Caso 4. Aspecto final tras 16 meses de seguimiento. Ausencia de lesión tumoral. 
Signos de insuficiencia limbar.

 

   DISCUSIÓN

El tratamiento de elección del CIN es la extirpación quirúrgica con márgenes de seguridad. Lamentablemente este tratamiento no siempre es efectivo ya que frecuentemente los márgenes de excisión están infiltrados. La tasa de recurrencias oscila entre el 8 y el 51% (1-4). La aplicación de crioterapia en el lecho y en los bordes quirúrgicos disminuye la tasa, pero no siempre erradican las recidivas (4).

El empleo de diferentes tratamientos coadyuvantes tópicos como la MMC y el 5-FU ha sido propuesto en un intento de reducir la tasa de recidivas, presentando, además, una serie de ventajas añadidas como son el permitir un tratamiento adecuado de toda la superficie ocular, el actuar selectivamente sobre las células tumorales y evitar múltiples cirugías que podrían comprometer a la zona limbar, produciendo una insuficiencia limbar secundaria.

La MMC tópica a concentraciones que oscilan entre el 0,02% y el 0,04%, cuatro veces al día, durante meses (hay mucha variabilidad según los autores) (1-2,5,6) presenta la ventaja de que es un producto relativamente barato y fácil de conseguir. Es un agente alquilante y actúa inhibiendo selectivamente la síntesis de DNA (1,2). Sin embargo, los efectos secundarios derivados de este tratamiento son, en ocasiones, motivo de interrupción del mismo por intolerancia, como ocurrió en nuestro segundo caso. Dicho paciente tenía un ojo seco, con un test de Schirmer patológico, asociado a una blefaromeibomitis intensa, por lo que tras 15 días de tratamiento desarrolló una intolerancia importante que obligó a suspender la medicación. Existe desacuerdo entre los diferentes autores sobre los potenciales efectos de la MMC tópica sobre el epitelio corneal y las células limbares. Así, mientras Frucht- Pery (2), Wilson (1) y Heigle (6) describen epiteliopatía e incluso defectos corneales debidos al efecto tóxico de la MMC, no dudan en utilizar el producto en CIN extensos, con afectación limbar secundaria a cirugías previas. Por otro lado, todos estos autores recomiendan suma cautela en el empleo de MMC en casos de queratitis seca, úlceras tróficas, queratopatía por exposición... (1,2). Finalmente, se han demostrado cambios citológicos en las capas superficiales del epitelio conjuntival, en pacientes con melanosis conjuntival tratados con MMC tópica, que pueden llevar a confusión con CIN en los estudios histológicos (12).

El 5-FU tópico al 1%, administrado 4 veces al día durante 7 a 14 días seguidos, o bien en forma de ciclos repetitivos de 4 días cada 30 días (7) también ha sido utilizado para el tratamiento de CIN recidivantes. Su mecanismo de acción es diferente al de la MMC, inhibiendo tanto la síntesis de DNA como de RNA (7). Se han descrito diferentes efectos secundarios asociados a su administración tópica como son inflamación conjuntival, defectos epiteliales, eritema cutáneo... (7). Yamamoto (13) propuso el empleo del 5- FU tópico para el tratamiento de CIN resistentes a la MMC, explicando el éxito obtenido por los diferentes mecanismos de acción de los dos fármacos.

El empleo de IFN α- 2b en CIN recidivantes fue propuesto inicialmente por Vann y Karp (3), administrado tanto tópica como subconjuntivalmente y más tarde por Schechter que sólo lo administró tópicamente (11), si bien el tratamiento fue originalmente descrito por Maskin en 1994 como terapia en displasias epiteliales del limbo (14). Las razones para el empleo de IFN α- 2b tópico en nuestra serie son variadas. Mientras en dos de los casos sospechamos una resistencia a la MMC, otro paciente desarrolló una intolerancia al tratamiento que obligó a su suspensión. Finalmente, en nuestro cuarto paciente, existía una insuficiencia limbar grave, asociada a múltiples extirpaciones quirúrgicas que incluyeron la conjuntiva perilímbica y a radioterapia externa posterior. Como consecuencia presentaba una ulceración trófica y un adelgazamiento corneal central que nos obligaron a plantearnos el uso de la MMC como terapia coadyuvante de primera elección dados los potenciales efectos secundarios de dicho fármaco sobre la reepitelización corneal. Tres de los cuatro casos de CIN en nuestra serie respondieron favorablemente al IFN tópico en un período de 1 a 2 meses, pero el tratamiento se mantuvo hasta los 3 meses a pesar de la desaparición de las lesiones. Tras un período de seguimiento medio de los pacientes de 20,25 meses (rango 16-24 meses), no se observaron signos de recidiva de las lesiones.

Los interferones son proteínas producidas por las células inmunes que confieren una resistencia no específica frente a las infecciones virales, la proliferación celular y además ayudan a modular la respuesta inmune. El mecanismo por el que tienen actividad antitumoral es desconocido (15). Sus propiedades lo hacen útil para el tratamiento de tumores parcialmente inducidos por estimulación antigénica. Está indicado en el tratamiento de la leucemia mieloide crónica, tricoleucemia, melanoma maligno, mieloma múltiple y se ha utilizado intralesionalmente para el tratamiento de carcinomas de células basales (16). Pensamos que la eficacia mostrada en nuestra pequeña serie por el IFN tópico en casos de CIN resistentes a MMC puede deberse al diferente mecanismo de acción, de manera similar a lo que Yamamoto (13) describe en su serie de CIN tratada con 5- FU.

Los factores de riesgo para el desarrollo de CIN se asocian a productos petrolíferos, radiación ultravioleta, tabaco (17) e infecciones virales como el papilomavirus VHP (18) y el VIH (19), quizás, por su actividad antiviral, el IFN _- 2b sea eficaz en el tratamiento de este tipo de neoplasia.

Los efectos secundarios más frecuentemente derivados del tratamiento con IFN α- 2b sistémico son cuadros pseudogripales, jaquecas, fatiga,... (14). Sin embargo, ninguno de estos síntomas fue referido por ninguno de nuestros pacientes, ni siquiera tras la administración subconjuntival. La principal desventaja de este tratamiento es que es sumamente costoso y que requiere de la autorización como medicamento de uso compasivo, puesto que su empleo no está indicado actualmente para el tratamiento de CIN en forma tópica o subconjuntival.

En conclusión, el IFN α- 2b tópico o subconjuntival puede ser una buena alternativa para el tratamiento de CIN recidivantes en casos seleccionados, como en resistencias a la MMC o al 5- FU, intolerancia a los medicamentos antes mencionados o en casos en los cuales su empleo esté contraindicado o suponga un riesgo considerable (defectos epiteliales).

 

BIBLIOGRAFÍA

1. Wilson MW, Hungerford JL, George SM, Madreperla SA. Topical mitomycin C for the treatment of conjunctival and corneal epithelial dysplasia and neoplasia. Am J Ophthalmol 1997; 124: 303- 311.         [ Links ]

2. Frucht- Pery J, Sugar J, Baum J, Sutphin JE, Pe´er J, Savir H et al. Mitomycin C treatment for conjunctival- corneal intraepithelial neoplasia: a multicenter experience. Ophthalmology 1997; 104: 2085-2093.         [ Links ]

3. Vann RR, Karp CL. Perilesional and topical interferon alfa- 2b for conjunctival and corneal neoplasia. Ophthalmology 1999; 106: 91-97.         [ Links ]

4. Shields JA, Shields CL, De Potter P. Surgical management of conjunctival tumors. The 1994 Lynn B. Mc Mahan Lecture. Arch Ophthalmol 1997; 115: 808-815.         [ Links ]

5. Frucht- Pery J, Rozenman Y. Mitomycin C therapy for corneal intraepithelial neoplasia. Am J Ophthalmol 1994; 117: 164-168.         [ Links ]

6. Heigle TJ, Stulting RD, Palay DA. Treatment of recurrent conjunctival epithelial neoplasia with topical mitomycin C. Am J Ophthalmol 1997; 124: 397-399.         [ Links ]

7. Yeatts RP, Engelbrecht NE, Curry CD, Ford JG, Walter KA. 5- Fluorouracil for the treatment of intraepithelial neoplasia of the conjunctiva and cornea. Ophthalmology 2000; 107: 2190-2195.         [ Links ]

8. Cerezo L, Otero J, Aragón G, Polo E, de la Torre A, Valcárcel F et al. Conjunctival intraepithelial and invasive squamous cell carcinomas treated with strontium-90. Radiother Oncol 1990; 17: 191-197.         [ Links ]

9. Dausch D, Landesz M, Schröder E. Phototherapeutic keratectomy in recurrent corneal intraepithelial dysplasia. Arch Ophthalmol 1994; 112: 22-23.         [ Links ]

10. Talamo JH, Gollamudi S, Green R, De la Cruz Z, Filatov V, Stark WJ. Modulation of corneal wound healing after excimer laser keratomileusis using topical mitomycin C and steroids. Arch Ophthalmol 1991; 109: 1141-1146.         [ Links ]

11. Schechter BA. Conjunctival intraepithelial neoplasia. Ophthalmolgy 1999; 106: 1642-1643.         [ Links ]

12. Salomao DR, Mathers W, Sutphin JE, Cuevas K, Folberg R. Cytologic changes in the conjunctiva mimicking malignancy after topical mitomycin C chemotherapy. Ophthalmology 1999; 106: 1756-1761.         [ Links ]

13. Yamamoto N, Ohmura T, Suzuki H, Shirasawa H. Succesful treatment with 5- fluorouracil of conjunctival intraepithelial neoplasia refractive to mitomycin- C. Ophthalmology 2002; 109: 249-252.         [ Links ]

14. Maskin SL. Regression of limbal epithelial dysplasia with topical interferon. Arch Ophthalmol 1994; 112: 1145- 1146.         [ Links ]

15. Baron S, Tyring SK, Fleischmann WR, Coppenhaver DH, Niessel DW, Klimpel GR et al. The interferons. Mechanisms of action and clinical applications. JAMA 1991; 266: 1375-1383.         [ Links ]

16. Edwards L, Berman B, Rapini RP, Whiting DA, Tyring S, Greenway HT Jr et al. Treatment of cutaneous squamous cell carcinomas by intralesional interferon alfa- 2b therapy. Arch Dermatol 1992; 128: 1486-1489.         [ Links ]

17. Lee GA, Williams G, Hirst LW, Green AC. Risk factors in the development of ocular surface epithelial dysplasia. Ophthalmology 1994; 101: 360-364.         [ Links ]

18. Mc Donnell JM, Mc Donnell PJ, Sun YY. Human papillomavirus DNA in tissues and ocular swabs of patients with conjunctival epithelial neoplasia. Invest Ophthalmol Vis Sci 1992; 33: 184-189.         [ Links ]

19. Karp CL, Scott IU, Chang TS, Pflugfelder SC. Conjunctival intraepithelial neoplasia. A possible marker for human inmunodeficiency virus infection? Arch Ophthalmol 1996; 114: 257-261.         [ Links ]