EDITORIAL

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EL SISTEMA DE ENDOTELINA EN EL GLAUCOMA.
¿UNA NUEVA DIANA TERAPÉUTICA?

THE ENDOTHELIN SYSTEM IN GLAUCOMA: A NEW
THERAPEUTIC TARGET?

FERNÁNDEZ-DURANGO R¹

El glaucoma, una de las principales causas de ceguera en la población mundial, es una neuropatía de la cabeza del nervio óptico asociada a varios factores de riesgo como son la presión intraocular elevada, la alteración del flujo sanguíneo ocular y los vasoespasmos. Se sabe además que estos factores de riesgo están regulados por péptidos vasoactivos, como las Endotelinas.

Las Endotelinas, ET-1, ET-2 y ET-3 son una familia de péptidos de 24 aminoácidos codificados por tres genes diferentes y que actúan a través de dos receptores específicos denominados ETA y ETB. La ET-1, producida en las células endoteliales, es el vasoconstrictor fisiológico más potente que se conoce hasta ahora. Estructuralmente se asemejan a neurotoxinas, producidas por escorpiones y serpientes. En las células musculares lisas produce vasoconstricción a través del receptor específico ETA. Sin embargo, en las células endoteliales produce vasodilatación por estimulación de óxido nítrico (NO) y prostaciclinas al interaccionar con el receptor ETB (1).

En el segmento anterior del ojo humano, nuestro equipo de trabajo ha localizado la expresión de ET-1 y sus receptores en el iris, en las células no pigmentadas, en el estroma de los procesos ciliares y en el músculo ciliar. Además, en la retina humana hemos observado que la ET-1 se expresa en las capas más internas, y en los astrocitos y, por últimos, en el nervio óptico la ET-1 se localiza en los haces nerviosos y en los astrocitos. Estos hallazgos sugieren que la ET-1 se sintetiza tanto en el segmento anterior como en el posterior del ojo humano donde actúa sobre sus receptores de una manera paracrina y/o autocrina (2).

Estudios en humanos y en animales de laboratorio han demostrado que la ET-1 está implicada en la patogénesis del glaucoma. La infusión crónica de pequeñas dosis de ET-1 en la región perineural del nervio óptico de conejos produce excavación de la cabeza del nervio óptico y una difusa pérdida de axones, alteraciones morfológicas características del glaucoma. También, en pacientes con glaucoma de ángulo abierto, la concentración de ET-1 en humor acuoso está elevada en relación con pacientes con cataratas.

En pacientes con glaucoma de PIO normal, se ha detectado niveles plasmáticos de ET-1 más altos que en los sujetos normales junto con una respuesta alterada de los niveles plasmáticos de ET-1 a los cambios posturales (1). Estos resultados sugieren que en el glaucoma existe una alteración de la secreción endotelial de la ET-1 que puede ser el resultado de una disfunción vascular subyacente.

La ET-1 no solamente está implicada en la patogénesis del glaucoma sino que, a su vez, regula los factores de riesgo implicados, como la PIO elevada, la alteración del flujo ocular y los vasoespasmos.

Presión intraocular (PIO): La inyección intravítrea de ET-1 reduce la PIO en un 45% durante 5 días. Se ha descrito que la ET-1 induce contracción del músculo ciliar y de la malla trabecular en ojo bovino y disminuye la formación del humor acuoso en conejos (1).

Flujo sanguíneo ocular: Numerosos trabajos realizados desde 1990 utilizando diversas técnicas demuestran que el flujo sanguíneo está reducido en pacientes glaucomatosos en diferentes partes del ojo (coroides, la cabeza del nervio óptico, y la retina) y en la circulación periférica (3). La ET-1 es un potente vasoconstrictor de la circulación ocular. La vasoconstricción se produce por la activación de la fosfolipasa C que produce inositol-1,4,5-trifosfato y un aumento del calcio intracelular. La aplicación ocular de ET-1 produce disminución del flujo retiniano y del flujo de la cabeza del nervio óptico.

Reacciones vasoespásticas: Los episodios de vasoespasmos, que acontecen en la enfermedad de Raynaud o son secundarios a otras enfermedades o tienen como origen una disfunción endotelial. Uno de los efectos oculares del vasoespasmo es la excavación del nervio óptico. Es muy interesante el hallazgo de que todos los pacientes que manifiestan vasoespasmos tienen altos niveles de ET-1 en plasma (4). Se ha sugerido que el vasoespasmo produce una disminución del flujo sanguíneo y/o una disminución de la autorregulación del flujo en la cabeza del nervio óptico.

Ante estos hechos, cabe preguntar: el aumento de la expresión de ET-1 en el glaucoma ¿es causa o consecuencia? y ¿es beneficioso o perjudicial?

En teoría, el exceso de producción de la ET-1 ejerce dos acciones contrapuestas en el ojo según el lugar de su actuación. En el glaucoma de ángulo abierto, se supone que la hipertensión ocular provoca el aumento de ET-1 en el segmento anterior, que actuando sobre sus receptores produciría una disminución de la formación del humor acuoso y/o un aumento de la facilidad de su salida, y por tanto, una disminución de la PIO. Sin embargo, el aumento de ET-1 circulante que se produce en el glaucoma en las reacciones de vasoespasmo, debido a una disfunción vascular aún no bien conocido, quizás contribuiría a la isquemia crónica en la cabeza del nervio óptico y, por tanto, al aumento de la excavación fisiológica. A su vez, se conoce que este péptido induce proliferación de astrocitos y disminución de células ganglionares.

Como ya se ha mencionado, la ET-1 actúa regulando el tono vascular junto con el NO, un potente vasodilatador. Entre ambos existen interacciones muy importantes para mantener la autorregulación de la microvasculatura y del balance del flujo sanguíneo. Se ha sugerido que en el glaucoma, un exceso de la activación de la enzima óxido nítrico sintasa-2 (NOS-2) produce un exceso de NO, que contribuiría a la formación de peroxinitritos y radicales hidróxilos y, por tanto, a la muerte de las células ganglionares (5). Esta alteración de la NOS-2 podría ser consecuencia del aumento de ET-1 ya que ésta aumenta el NO a través de la NOS.

De todos los datos mencionados hasta aquí, se puede deducir que el aumento de ET-1 que se observa en el glaucoma es perjudicial, lo que abre una nueva vía en la terapia del glaucoma. El diseño de nuevos fármacos cuya diana fundamental sea el Sistema de Endotelina puede ser de gran importancia en el futuro. Entre ellos podemos señalar: los inhibidores de la enzima conversora de la endotelina (ECE), y los antagonistas de su receptor ETA, que se están estudiando en el tratamiento del infarto de miocardio. Muy recientemente se ha introducido el agente Unoprostone (Rescula, Novartis, Basel, Suiza) como agente antihipertensivo en el glaucoma. Experimentos in vitro han demostrado que este fármaco bloquea la acción vasoconstrictora de la ET-1 en las arteriolas retinianas. La aplicación terapéutica de nuevos fármacos que inhíban la acción vasoconstrictora de la ET-1 y, a su vez, el exceso de NO en la cabeza del nervio óptico, podría ser muy importante en el tratamiento del glaucoma.

Con el fin de esclarecer las numerosas incógnitas que se plantean sobre el Sistema de Endotelina y Glaucoma, nuestro grupo de trabajo está estudiando la expresión de ET-1 en el segmento anterior de ojos humanos glaucomatosos en relación con ojos controles así como la influencia de algunos fármacos, que se usan en la actualidad para disminuir la PIO, en la secreción de este péptido en el humor acuoso.

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¹ Doctora en Ciencias Químicas y Licenciada en Medicina. Unidad de Investigación. Departamento Medicina Interna III. Madrid. España.
E-mail: rafedu@terra.es

 

BIBLIOGRAFÍA

1. Yorio T, Krishnamoorthy R, Prasanna G. Endothelin: Is it a contributor to glaucoma pathophysiology? J Glaucoma 2002; 11: 259-270.

2. Fernández-Durango R, Rollín R, Mediero A, Roldán-Pallarés M, García Feijoó J, García Sánchez J et al. Localization of endothelin-1 mRNA expression and immunoreactivity in the anterior segment of human eye: expression of ETA and ETB receptors. Mol Vis 2003; 9: 103-109.

3. Flammer J, Orgul S, Costa VP, Orzalesi N, Krieglstein GK, Erra LM et al. The impact of ocular blood flow in glaucoma. Prog Retin Eye Res 2002; 21: 359-393.

4. Flammer J, Pache M, Resink T. Vasospasm, its role in the pathogenesis of diseases with particular reference to the eye. Prog Retin Eye Res 2001; 20: 319-349.

5. Neufeld AH, Sawada A, Becker B. Inhibition of nitric-oxide synthase 2 by aminoguanidine provides neuroprotection of retinal ganglion cells in a rat model of chronic glaucoma. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 9944-9948.