EDITORIAL

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REGENERACIÓN DE LA RETINA A PARTIR DE CÉLULAS
MADRE DE LA MÉDULA ÓSEA

RETINAL REGENERATION FROM BONE MARROW-DERIVED
STEM CELLS

LÓPEZ MORATALLA N¹

La principal causa de pérdida de visión en los países industrializados es un crecimiento anormal de los vasos sanguíneos de la retina. La causa de la degeneración de la mácula con la edad, y de la retinopatía asociada a la diabetes es una neovascularización descontrolada. La retinosis pigmentaria, enfermedad hereditaria en que la alteración genética produce degeneración de la retina, cursa además con atrofia de pequeñas arterias y vasos.

La capacidad de las células madre para diferenciarse ofrece un potencial terapéutico para el tratamiento de las enfermedades degenerativas de la retina. En el año 2000 el equipo de Ehinger (1) transplantó retinas de embriones de conejo de dos semanas a animales adultos; sobrevivieron las células de la glía y neuronas de las capas internas de la retina, pero no fotorreceptores y tampoco se consiguió la vascularización del injerto. La inyección subretinal, a ratas adjuntas de líneas celulares derivadas del cerebro o del cerebelo, se integró en el epitelio pigmentario de la retina (RPE) pero las células no se diferenciaron a fotorreceptores. Recientemente, se han usado células madre embrionarias de primates para generar precursores de neuronas y RPE.

CONTROL DE LA ANGIOGÉNESIS POR CÉLULAS PROCEDENTES DE LA MÉDULA ÓSEA

Una estrategia de neovascularización controlada, que ha sido eficaz en modelos animales, se basa en la capacidad de las células progenitoras endoteliales (EPC) derivadas de las células madre pluripotenciales de la médula ósea (BM). Investigadores de la Universidad de Florida han mostrado cómo las células de la médula ósea de adulto, que pueden entrar en la circulación y alcanzar tejidos que necesitan regeneración, pueden formar vasos sanguíneos en órganos muy distantes de la médula, como es la retina. La autorregeneración de tejidos por esta reserva celular, parte de la capacidad de actividad hemangioblástica; es decir, que las células madre de la médula ósea pueden diferenciarse a todos los linajes hematopoyéticos y a linajes no hematopoyéticos (HSC) entre los que están la población de progenitoras endoteliales (EPC) capaces de formar vasos sanguíneos. Cuando estas últimas son reclutadas al sitio donde se ha producido la lesión, tienen una función clave en la neovascularización.

Científicos del Scripps Research Institute (2), han usado células troncales de la médula ósea para hacer crecer los vasos de los ojos de ratones. Ahora tratan de usar este tratamiento para curar la ceguera humana asociada a la retinopatía diabética y la degeneración macular. En una serie de experimentos han inyectado células EPC, derivadas de las HSC en los vasos de la retina en desarrollo; las células se incorporan guiadas por los astrocitos. En otros experimentos las EPC se inyectaron en un ojo con los vasos en proceso de degeneración (a causa de retinopatía, diabetes o degeneración de la retina); las células se incorporan, estabilizan los vasos e impiden su destrucción. Al mismo tiempo han conseguido controlar el crecimiento mediante inhibición; para ello han modificado genéticamente las EPC para que expresen un compuesto anti-angiogénesis. Este inhibidor es un fragmento de la proteína humana tiptófanil-tRNA sintasa. Las células madre transfectadas para producir dicho péptido, son también guiadas por los astrocitos de la retina hacia el sistema vascular del fondo del ojo donde expresan el factor inhibidor. Se logra así detener el crecimiento sin afectar los vasos existentes.

DIFERENCIACIÓN A NEURONAS DE LA RETINA DE CÉLULAS MADRE DE LA MÉDULA ÓSEA

El equipo de Catherine Verfaillie en Minnesota, ha mostrado la pluripotencialidad de las células madre de la médula ósea (3) y más recientemente se ha descrito, en estudios con modelos animales, que estas células troncales tienen una tolerancia inmunitaria única. No producen rechazo, y pueden vivir «en simbiosis» en el organismo en que se han implantado. Este carácter de evitar el rechazo inmune, unido a su carácter pluripotencial y su presencia en la circulación hace de la célula mesenquimal protagonista de las terapias regenerativas. Así la reciente demostración de que las células troncales de la médula ósea de adulto inyectadas en los ojos de ratas con las retinas dañadas se diferencian a neuronas y forman nuevas células de la retina y sirven para reparar el daño (4), abre la posibilidad de tratar la retinosis pigmentaria con células madre de la médula ósea de un donante sin la problemática derivada del rechazo inmunológico. Las células del paciente poseen las alteraciones genéticas que originan la falta de maduración o degeneración de los fotorreceptores.

EL FACTOR DERIVADO DEL EPITELIO PIGMENTADO (PEDF)

El PEDF es responsable de la diferenciación de las neuronas en la retina, es neuroprotector y un regulador del desarrollo vascular del ojo. La menor disponibilidad del factor induce la angiogénesis aberrante en pacientes con retinopatía diabética (5); y en el modelo murino de retinopatía isquémica el tratamiento con PEDF elimina el crecimiento anormal de vasos.

La combinación de la transferencia subretinal de células madre de la médula ósea y de un factor como el PEDF, neurotrófico, neuroprotector y regulador de la angiogénesis ofrece una potencial estrategia terapéutica para las enfermedades que afectan la retina.

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¹ Pamplona. España 
E-mail: natalial@unav.es

 

BIBLIOGRAFÍA

1. Grant MB, May WS, Caballero S, Brown GA, Guthrie SM, Mames RN et al. Adult hematopoietic stem cells provide functional hemangioblast activity during retinal neovascularization. Nat Med 2002; 8: 607-612.

2. Otani A, Kinder K, Ewalt K, Otero FJ, Schimmel P, Friedlander M. Bone marrow-derived stem cells target retinal astrocytes and can promote or inhibit retinal angiogenesis. Nat Med 2002; 8: 1004-1010.

3. Jiang Y, Jahagirdar BN, Reinhardt RL, Schwartz RE, Keene CD, Ortiz-Gonzalez XR et al. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow. Nature 2002; 418: 41-49.

4. Tomita M, Adachi Y, Yamada H, Takahashi K, Kiuchi K, Oyaizu H et al. Bone marrow-derived stem cells can differenciate into retinal cells in injured rat retina. Stem Cells 2002; 20: 279-283.

5. Stellmach V, Crawford SE, Zhou W, Bouck N. Prevention of ischemia-induced retinopathy by the natural ocular antiangiogenic agent pigment epithelium-derived factor. Proc Natl Acad Sci U S A 2001; 98: 2593-2597.