EDITORIAL

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EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS EN LAS UVEÍTIS

ANCILLARY TESTS IN UVEITIS

GEGÚNDEZ FERNÁNDEZ JA¹

Las uveítis constituyen una importante causa de ceguera y alteraciones graves de la función visual, destacando entre éstas el edema macular quístico irreversible, las lesiones de la mácula y del nervio óptico, distintas anomalías vasculares retinianas, el glaucoma, la catarata o el desprendimiento de retina. Rothova (1) en un relevante estudio (1996) observó que el 35% de los pacientes con uveítis tenían pérdida visual significativa y el 4% ceguera legal.

El estudio clínico de las uveítis va a plantear varios problemas de dimensiones considerables (2): 1.º Se trata de un grupo de enfermedades de distribución y prevalencia relativamente amplias; 2.º constituyen una causa importante de daño ocular estructural y funcional permanente; 3.º existen múltiples etiologías y su abordaje y manejo clínico con frecuencia ocasionan incertidumbre, retrasos diagnósticos, terapias crónicas e incluso frustración, sabiendo que tras realizar una cuidadosa historia clínica y exploración, revisión de síntomas por aparatos y pruebas diagnósticas de laboratorio e imagen, los resultados pueden ser no concluyentes hasta en un 50% de los casos.

En las dos últimas décadas se han producido importantes avances en el terreno de las uveítis, tanto en el conocimiento de los mecanismos básicos de inflamación ocular y modulación de la respuesta inmune, como en la introducción de nuevas terapias y métodos diagnósticos. Intentar averiguar la etiología de una uveítis es fundamental, puesto que de ello dependerá la elección del tratamiento adecuado y determinar un pronóstico acertado. La dificultad radica en el elevado número de síndromes uveíticos conocidos y en su elevada variabilidad semiológica, lo que obliga en no pocas ocasiones a aplicar terapias empíricas de eficacia relativa. Para tratar de atenuar este inconveniente es clave el empleo de un riguroso, detallado y sistematizado método de aproximación diagnóstica, como la descripción-entrelazado («Naming-Meshing System») y aproximación a medida propuestos por Nozik (3).

En general, las uveítis pueden ser de causa infecciosa o no infecciosa, denominándose «autoinmunes» a estas últimas. Esta distinción es esencial, ya que el no identificar inicialmente un origen infeccioso no excluye tal diagnóstico, bien por no ser evidente en un principio o por no disponer de las técnicas adecuadas. Por otra parte, un abordaje terapéutico basado en drogas anti-inflamatorias no específicas, podría no llevar a la remisión o empeorar notablemente un proceso infeccioso de otra forma curable. La diferenciación es a menudo difícil por varios motivos: las uveítis infecciosas y no infecciosas pueden presentarse con los mismos signos y síntomas clínicos; las respuestas inmunes son similares en muchos aspectos (p.e. una uveítis infecciosa en un principio, puede seguirse de respuestas inmunes que contribuirán al daño inflamatorio, enmascarando la verdadera naturaleza del proceso); y finalmente, en muchas uveítis «no infecciosas» existen sospechas fundadas de que hayan sido infecciosas en origen.

Antes de iniciar cualquier investigación de laboratorio debemos plantearnos si éstas son necesarias y de ser así, cuáles serían las pruebas indicadas. Normalmente si las uveítis son «no trascendentes», no necesitarán investigaciones adicionales; p.e.: un primer brote de iritis aguda, no granulomatosa, unilateral, de intensidad media, que responde al tratamiento con esteroides tópicos de forma rápida y sin recurrencias, corresponde la mayoría de las veces a una etiología viral no específica o a un mecanismo inmunomediado de hipersensibilidad frente a determinados antígenos en diferentes procesos sistémicos banales. Por otra parte, algunos síndromes uveíticos son tan característicos (p.e. iridociclitis heterocrómica de Fuchs, crisis glaucomatociclíticas o pars planitis) que se diagnostican únicamente con el examen oftalmológico.

Podemos agrupar los diferentes métodos diagnósticos en estudios de laboratorio y de imagen o función (4). Con respecto a los primeros destacaremos la serología intraocular, citología, cultivos, biopsias y reacción en cadena de la polimerasa. Con respecto a las pruebas de imagen y función nos referiremos a la angiografía con verde de indocianina, tomografía de coherencia óptica, biomicroscopia ultrasónica y láser «cell flare-meter».

La serología intraocular constituye un método indirecto que puede realizarse tanto en humor acuoso como vítreo. Ya que la simple determinación de anticuerpos en suero puede ser equívoca en el diagnóstico ocular, resulta de mayor interés, de cara a averiguar la etiología, demostrar la producción local ocular de estos anticuerpos. Witmer inicialmente propuso la determinación de anticuerpos en humor acuoso o vítreo y su relación con el nivel de anticuerpos plasmáticos, estableciendo un cociente significativo de producción local de anticuerpos si su valor era mayor de 1. Actualmente empleamos valores superiores a 3 (índice de Goldmann-Witmer) o 4 (índice de Desmonts), para tener en cuenta el efecto de la rotura de la barrera hematorretiniana por la inflamación, ya que ésta podría originar un aumento del nivel local de todos los anticuerpos y proteínas del humor acuoso o vítreo, originando falsos positivos.

Con relación a la citología, el humor acuoso tiene poco interés por el pequeño volumen de muestra que se puede obtener, y por la dificultad en su manipulación para concentrar células que nos den información sobre la naturaleza de la inflamación ocular. No obstante, podría ser útil en casos de linfoma intraocular. El humor vítreo es un mal medio para la conservación celular, debiendo realizarse extensiones directas en fresco si el material es denso, o si éste es fluido concentraciones mediante filtros de membrana o citometría de flujo, ya que permiten cuantificar el número total de células, tipo, densidad de organelas, tamaño y proliferación celular. La citología del vítreo puede ser útil en la toxoplasmosis y en el linfoma intraocular.

Los cultivos del aspirado acuoso o vítreo posibilitan identificar bacterias, hongos o virus, aunque dado el pequeño volumen de muestra que se obtiene así como el lento crecimiento de algunos gérmenes, muchas muestras resultarán negativas, sobre todo si no se dejan crecer el tiempo necesario. El cultivo del humor acuoso es especialmente útil en las endoftalmitis pseudofáquicas por Propionibacterium Acnes. Actualmente la PCR ha sustituido en la práctica clínica a los cultivos clásicos, ya que se trata de una técnica muy sensible y específica que nos puede dar el diagnóstico en menos de 24 horas, permitiendo modular el tratamiento en función del resultado, y evitar los numerosos falsos negativos que ofrecen los cultivos.

Las biopsias de tejidos intraoculares (iris, vítreo, retina-coroides) o extraoculares (conjuntiva, glándula lagrimal, tubo digestivo), pueden servir para la tipificación diagnóstica de una enfermedad sistémica con participación ocular (sarcoidosis), o únicamente oftalmológica. El lugar ideal para realizar una biopsia debería ser fácilmente accesible, con una baja tasa de complicaciones y con la mayor rentabilidad diagnóstica posible. Se emplean tinciones para microscopia óptica, inmunohistoquímica o incluso microscopia electrónica.

Pero, sin duda, el avance de laboratorio más relevante lo constituye la reacción en cadena de la polimerasa (PCR), método de amplificación enzimática de secuencias de ADN que nos permite su posterior estudio molecular. La PCR consiste en la utilización de oligonucleótidos sintéticos («primers» o cebadores) que hibridan de forma específica con cadenas de las dos hebras del ADN flanqueando la región de interés, proporcionándonos unos productos de amplificación que si corresponden con el peso molecular del virus que buscamos, dan el diagnóstico de certeza. En oftalmología la PCR tiene un papel fundamental en el diagnóstico etiológico de las uveítis infecciosas, puesto que es difícil llegar al diagnóstico de certeza a través de la biopsia coriorretiniana, cultivos (lentitud de crecimiento) o producción local de anticuerpos. Esta técnica es aun más importante en pacientes con SIDA, sobre todo ante lesiones coriorretinianas dudosas, cuando los cuadros son atípicos y varias etiologías pueden ofrecernos una misma lesión retiniana, o ante una queratouveítis sin foco retiniano donde se sospecha un herpes, retinitis por citomegalovirus atípica, retinitis toxoplásmica difusa, necrosis retiniana aguda y necrosis retiniana externa progresiva, sospecha de tuberculosis coroidea o sífilis ocular.

En resumen, la combinación del índice de Goldmann-Witmer con la PCR en acuoso y vítreo, ha demostrado que aumenta la sensibilidad diagnóstica en las retinitis toxoplásmica y herpética. En los pacientes con SIDA y uveítis es posible encontrar una etiología con ambas técnicas, aunque en principio la PCR tendría mayor rentabilidad diagnóstica, así como en pacientes muy inmunodeprimidos o en fases muy precoces de la infección ocular. El índice de Goldmann-Witmer sería más sensible en fases tardías (3-4 semanas hasta que se sinteticen las inmunoglobulinas) y en individuos inmunocompetentes.

En los últimos años podemos encontrar en la literatura científica referencias a determinadas pruebas de laboratorio, la mayoría de ellas poco utilizadas e inespecíficas, aunque no por ello exentas de valor. Merecen destacarse la determinación de interleuquinas puesto que podrían diferenciar inflamación (IL₂, IL₆, IL₈) de linfoma (IL₁₀); otras citoquinas como el IFN-γ, TNF-ß y TNF-α cuyos niveles séricos elevados se han correlacionado con un aumento de las recurrencias; el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que muestra mayores niveles en acuoso de pacientes con uveítis y edema macular quístico; y el factor de inhibición de los macrófagos (MIF), el cual se eleva en acuoso cuando existe vitritis. Otros tests más específicos desde el punto de vista etiológico pueden ser la cuantificación de la «Chlamydia pneumoniae heat shock protein» (Cpn-Hsp60), de la cual se han encontrado niveles séricos superiores en pacientes con uveítis anteriores agudas previas con respecto a los controles (5), lo que podría sugerir una posible implicación de las Clamydias en la patogénesis de infecciones recurrentes o crónicas que originan este tipo de uveítis. Finalmente, el «Anti-cord factor tuberculoso» (IgG-ACF), componente más antigénico de la pared celular del bacilo de Koch, ha sido estudiado por Sakai (6) en 15 uveítis con vasculitis retiniana (9 presuntamente tuberculosas); la determinación de este factor mediante ELISA fue positiva en los 9 casos presuntos y en ninguno de los otros 6 (3 sarcoidosis, 3 Behçet), y los títulos resultaron más bajos en los pacientes con quimioterapia antituberculosa previa que en los no tratados. Estos autores concluyen con que el ACF puede ser útil para el diagnóstico de tuberculosis ocular, ya que un resultado positivo indicaría la presencia del bacilo, incluso en ausencia de enfermedad sistémica activa.

En el capítulo de las pruebas diagnósticas de imagen o función, el estudio con verde de indocianina (AVI) es particularmente útil en las uveítis de localización coroidea (p.e. coroiditis serpiginosa), dado que esta fase es muy rápida en la AFG y las alteraciones vasculares retinianas podrían ocultar los cambios coroideos. También es útil en algunas coroiditis multifocales, epiteliopatía placoide multifocal aguda, coriorretinopatía en perdigonada y para localizar exactamente y valorar la evolución de las zonas de inflamación escleral. La AVI resulta de mayor sensibilidad que la AFG en la detección de recidivas en muchos cuadros de uveítis posterior.

Una técnica de reciente introducción, aunque muy costosa, es la tomografía de coherencia óptica (OCT), la cual permite medir en micras el engrosamiento macular e incluso observar las celdillas de un edema macular quístico, por lo que resultará muy útil para valorar el grado de severidad estructural anatómica y funcional. La OCT y el análisis del espesor retiniano tienen un valor añadido para la localización, detección de estadios precoces y estudio del edema intrarretiniano, siendo su sensibilidad del 96%. Se considera de mayor valor que la AFG en casos precoces, ya que la agudeza visual parece guardar más relación con el engrosamiento macular que con los fenómenos de difusión o escape angiográfico; de ahí que pueda ser muy útil en uveítis donde la pérdida de visión tenga un origen multifactorial, o como coadyuvante de otras técnicas de medición de la agudeza visual potencial como la interferometría por láser.

La biomicroscopia ultrasónica permite un estudio de gran resolución de las estructuras del segmento anterior, siendo útil en las pars planitis con opacidad de medios, en el diagnóstico de glaucoma de ángulo cerrado en la enfermedad de Vogt-Koyanagi-Harada, granulomas periféricos por toxocara, síndromes de efusión uveal, tumores del segmento anterior, uveítis pseudofáquicas, escleritis y, en general, en la patología del cuerpo ciliar-vítreo periférico-pars plana.

Finalmente, el láser «cell-flare-meter» es un método mucho más sensible que la exploración con lámpara de hendidura para detectar cambios en la permeabilidad de la barrera hematoacuosa, siendo capaz de cuantificar las células y la concentración de proteínas en la cámara anterior. Es muy útil para conocer y diagnosticar los distintos patrones de inflamación, monitorizar la respuesta al tratamiento, mejorar el seguimiento objetivo de la inflamación y conocer el valor predictivo de las posibles recurrencias de la uveítis a partir de valores umbrales de inflamación.

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¹ Doctor en Medicina.

 

BIBLIOGRAFÍA

1. Rothova A, Suttorp-van Schulten MS, Frits Treffers W, Kijlstra A. Causes and frequency of blindness in patients with intraocular inflammatory disease. Br J Ophthalmol 1996; 80: 332-336.

2. Foster SC, Vitale AT. Diagnosis and treatment of uveitis. Philadelphia: Saunders WB. 2002.

3. Smith RE, Nozik RA. Uveitis: a clinical approach to diagnosis and management. 2nd ed. Baltimore: Williams & Wilkins. 1989.

4. Cano P, Quijada A. Exploraciones complemetarias en las uveítis. En: Gegúndez JA. Aproximación clínica al diagnóstico de las uveítis. Madrid: Sociedad Española de Oftalmología 2002; Chap. 4.

5. Huhtinen M, Puolakkainen M, Laasila K, Sarvas M, Karma A, Leirisalo-Repo M. Chlamydial antibodies in patients with previous acute anterior uveitis. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42: 1816-1819.

6. Sakai J, Matsuzawa S, Usui M, Yano I. New diagnostic approach for ocular tuberculosis by ELISA using the cord factor as antigen. Br J Ophthalmol 2001; 85: 130-133.