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Archivos de la Sociedad Española de Oftalmología
versión impresa ISSN 0365-6691
Arch Soc Esp Oftalmol vol.79 no.3 mar. 2004
ARTÍCULO ORIGINAL
ENSAYOS CLÍNICOS SOBRE GLAUCOMA: DIFERENCIAS
EN FUNCIÓN DE QUE EVALÚEN TRATAMIENTOS
MÉDICOS O QUIRÚRGICOS
CLINICAL TRIALS ON GLAUCOMA: DIFFERENCES ACCORDING
TO THE MEDICAL OR SURGICAL NATURE OF THE TREATMENT
MARTÍNEZ-SANZ F1, LLORCA J2, PRIETO-SALCEDA D2, FARIÑAS-ÁLVAREZ C2,
CHINCHÓN MV3, DELGADO-RODRÍGUEZ M4
| RESUMEN Objetivo: Comparar la calidad de los ensayos clínicos realizados sobre glaucoma, en función de si evalúan la eficacia de tratamientos médicos o quirúrgicos. Palabras clave: Calidad, ensayo clínico, ensayo clínico controlado, glaucoma, presión intraocular. | SUMMARY Purpose: To compare the quality of clinical trials on glaucoma between those evaluating the effectiveness of medical treatments and those evaluating surgical treatments. Key words: Clinical trial, controlled clinical trial, glaucoma, intraocular pressure, quality.
|
Recibido: 16/1/03. Aceptado: 26/2/04
1 Doctor en Medicina. Servicio de Oftalmología. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla.
2 Doctor en Medicina. Medicina Preventiva y Salud Pública. Facultad de Medicina de la Universidad de Cantabria.
3 Licenciado en Medicina. Medicina Preventiva y Salud Pública. Facultad de Medicina de la Universidad de Cantabria.
4 Doctor en Medicina. Medicina Preventiva y Salud Pública. Universidad de Jaén.
Correspondencia:
Javier Llorca
Medicina Preventiva y Salud Pública. Facultad de Medicina
Avda. Cardenal Herrera Oria, s/n
39011 Santander
España
E-mail: llorcaj@unican.es
INTRODUCCIÓN
En las últimas décadas se han desarrollado numerosos tratamientos para el glaucoma, incluyendo nuevos medicamentos o nuevas técnicas quirúrgicas. La información esencial sobre su eficacia se obtiene mediante ensayos clínicos controlados. Sin embargo, la gran cantidad de información disponible hace difícil establecer cuál es el fármaco o el tipo de tratamiento más adecuado en cada situación.
Evaluar la calidad de los ensayos clínicos es fundamental para interpretar los resultados publicados. Varios artículos han mostrado que la calidad de los ensayos clínicos no es suficientemente adecuada en varias enfermedades, incluyendo el asma (1), enfermedades hepáticas (2), fibrosis quística (3), dermatológicas (4) y otras (5). Hasta el momento, sin embargo, se ha dedicado poca atención a la calidad de los ensayos clínicos en oftalmología y, en particular, en el tratamiento del glaucoma.
El objetivo de este estudio es comparar la calidad, medida mediante un cuestionario cualitativo, de los ensayos clínicos publicados sobre el glaucoma en función de si el tratamiento estudiado es médico o quirúrgico.
MÉTODO
Criterios de selección y búsqueda
Se incluyeron los ensayos clínicos en los que se evaluara una intervención terapéutica en el glaucoma o en la presión intraocular elevada en pacientes humanos, y que hubieran sido publicados entre enero de 1980 y diciembre de 1999 en las revistas siguientes: American Journal of Ophthalmology, Archives of Ophthalmology, Investigative Ophthalmology and Visual Sciences, Ophthalmology, Ophthalmic and Surgical Laser, British Journal of Ophthalmology, y Journal dOphtalmologie. Los motivos para seleccionar estas revistas fueron: (1) revistas de oftalmología general y (2) alto factor de impacto. British Journal of Ophthalmology y Journal dOphtalmologie fueron incluidas porque son las revistas europeas con mayor impacto. Se excluyeron los ensayos en los que la publicación tuviera formato de resumen, editorial, metaanálisis o carta; igualmente se excluyeron los artículos en los que se presentaran aspectos preliminares, pero aún no resultados (por ejemplo, artículos que describían la organización del ensayo).
Los ensayos elegibles fueron identificados en Medline utilizando glaucoma, intraocular pressure, clinical trial y controlled clinical trial como palabras clave. Esta búsqueda se complementó mediante una búsqueda manual en la bibliografía de los artículos elegidos.
Obtención de la información
De los artículos se obtuvo información sobre las características generales del estudio: año de publicación, país de origen, número de autores, fuente de financiación (pública/de compañías farmacéuticas/no financiación), número de centros partipantes, tipo de intervención (tratamiento médico/quirúrgico), diseño del estudio (dos o más ramas en paralelo/secuencia cruzada/comparación con el ojo contralateral), número de grupos de intervención, duración del seguimiento, presencia de un bioestadístico o un epidemiólogo entre los autores (según los departamentos de afiliación que constan en los artículos).
En cuanto a las características metodológicas, se registraron el tamaño muestral total, tamaño del grupo de intervención, si se produjo preestimación del tamaño muestral (y el método utilizado para ello), la existencia de enmascaramiento (del paciente, del observador y del analista) y si se aportaba información sobre si el enmascaramiento había sido llevado a cabo con éxito, forma de asignación (y método de aleatorización, cuando la asignación fue al azar), ocultación de la asignación a los investigadores hasta que la recogida fue completa (sí o no), comparación de las características basales (realizada o no), descripción completa de los tratamientos de intervención y control (sí o no), información sobre el número de pacientes que cumplió la intervención, número de abandonos del ensayo, criterios objetivos para medir el efecto, análisis por intención de tratar, significación estadística y estimación post hoc de la potencia estadística del estudio.
Análisis estadístico
La igualdad de proporciones entre los ensayos de tratamiento médico y de tratamiento quirúrgico se comprobó mediante el test exacto de Fisher; aunque en las tablas se incluye una tercera categoría (ensayos en los que se comparan tratamientos médicos frente a quirúrgicos), este grupo se excluyó del análisis estadístico debido a que tiene sólo cuatro ensayos. Se ha considerado que un valor de p menor de 0,05 es estadísticamente significativo. Los resultados se presentan como número (porcentaje).
El análisis de los datos se realizó mediante el programa Stata Intercooled, versión 6 (Stata Corporation, College Station, Tejas, Estados Unidos).
RESULTADOS
Características generales
Se obtuvieron 346 artículos. Ciento veinte fueron excluidos: tres se presentaban sólo en forma de carta, en 36 no se aportaban resultados (habitualmente se trataba de informes preliminares descripción de la muestra, variables basales,... de un ensayo clínico recién iniciado), doce artículos presentaban una investigación realizada sobre animales, en diecinueve se trataba de estudios repetidos y en 50 artículos no se trataba realmente de un ensayo clínico. El número final de artículos incluidos en el estudio ha sido, por lo tanto, de 226.
La tabla I recoge las características generales de los ensayos. La revista de la que se obtuvo un mayor número de ensayos sobre glaucoma fue Ophthalmology con 74 artículos, seguida de American Journal of Ophthalmology con 51 y de Archives of Ophthalmology con 46. En 176 artículos (78%) se ensayaron tratamientos médicos, en 46 (20%) se ensayaron tratamientos quirúrgicos y sólo en 4 (2%) se ensayó un tratamiento médico frente a uno quirúrgico.
El número de ensayos publicados sobre tratamiento médico aumentó desde el quinquenio 1980-84 (12 artículos) hasta el quinquenio 1995-99 (78 artículos). Lo mismo ocurrió con los ensayos sobre tratamiento quirúrgico, que pasaron de 7 en el periodo 1980-84 a 18 en el 1995-99. No hubo diferencias significativas en el periodo de publicación entre ambos tipos de tratamiento (p = 0,27).
La mayor parte de los ensayos se realizaron en Estados Unidos (90 sobre tratamiento médico y 28 sobre quirúrgico). En el ámbito de la Unión Europea se realizaron 62 artículos sobre tratamiento médico y 10 sobre quirúrgico.
Se financiaron 105 ensayos sobre tratamiento médico (60%) y 22 sobre tratamiento quirúrgico (48%). La financiación fue soportada por una firma farmacéutica en 80 trabajos médicos (45%) y en ninguno de los quirúrgicos (p<0,001). En cambio, la financiación con cargo a organismos públicos fue más frecuente en los ensayos con tratamiento quirúrgico (48%) que en los de tratamiento médico (22%) (p = 0,001). En trece ensayos médicos coincidieron ambas fuentes de financiación.
El diseño más frecuente fue el de dos o más ramas en paralelo que se produjo en 137 trabajos sobre tratamiento médico (78%) y 38 sobre tratamiento quirúrgico (83%). El diseño de secuencia cruzada se empleó en 26 (15%) de los trabajos médicos, y la comparación con el ojo contralateral se empleó en 13 artículos sobre tratamiento médico (7%) y 8 sobre tratamiento quirúrgico (17%). El tipo de ensayo difirió estadísticamente entre los tipos de intervención (p = 0,001).
La tabla II muestra la relación entre el tipo de intervención y aspectos metodológicos. El tamaño muestral no fue predeterminado en 143 trabajos sobre tratamiento médico (81%) y en 45 sobre tratamiento quirúrgico (98%) (p = 0,005). No hubo diferencias entre ambos tipos de intervención en la asignación al azar (p = 0,58) ni en la información sobre los pacientes que rechazan participar en el ensayo (p = 0,40).
Las principales diferencias entre tratamiento médico y quirúrgico se encuentran en el enmascaramiento de la intervención. Se llevó a cabo algún tipo de enmascaramiento en 124 trabajos (72%) sobre tratamiento médico y en 4 (9%) sobre tratamiento quirúrgico. En los trabajos médicos se realizó enmascaramiento del paciente en 115 artículos (68%), del médico en 120 artículos (70%) y del analista en 3 (2%). En cuatro (9%) de los trabajos sobre tratamiento quirúrgico se llevó a cabo el enmascaramiento del médico y en ninguno el enmascaramiento del paciente o del analista. El enmascaramiento en general, y en particular el del paciente y el del médico fueron estadísticamente más frecuentes en el tratamiento médico (p<0,001).
El flujo de pacientes se describió en poco más del 50% de los artículos, sin que se pudieran encontrar diferencias entre los tratamientos médicos y quirúrgicos (p = 0,74); lo mismo puede señalarse sobre la descripción de las pérdidas en el seguimiento (p=0,26). Tampoco se encontraron diferencias significativas en la descripción de los procedimientos estadísticos (p = 0,26), la realización de análisis para los que el estudio no había sido diseñado (p = 0,63) y el análisis de subgrupos (p = 0,49). En cambio, el análisis por intención de tratar sólo se indicó explícitamente en 17 ensayos médicos y en ninguno quirúrgico (p < 0,001); en la mayoría de los ensayos médicos no había información suficiente para saber si el análisis se había llevado a cabo por intención de tratar.
DISCUSIÓN
Las principales diferencias entre los ensayos sobre tratamiento médico y quirúrgico del glaucoma se centran en el tipo de financiación (más frecuente por firmas farmacéuticas en los tratamientos médicos y por organismos públicos en los tratamientos quirúrgicos), la predeterminación del tamaño muestral, el enmascaramiento y el análisis por intención de tratar.
Si bien resulta comprensible que el interés comercial de las compañías farmacéuticas les lleve a financiar exclusivamente ensayos en los que se valoren ensayos médicos, el hecho de que la financiación pública se realice en un porcentaje muy inferior en los ensayos médicos que en los quirúrgicos podría hacer pensar que los organismos públicos consideran su papel financiador como subsidiario del de la industria, financiando sólo aquellos tratamientos para los que no hay otras fuentes de recursos. Una explicación alternativa sería que la financiación pública se dedicara a los tratamientos quirúrgicos porque este tipo de tratamientos supone un mayor esfuerzo económico para las instituciones públicas.
En la mayor parte de los artículos no se indicaba que el tamaño de muestra hubiera sido predeterminado; cuando sí se hacía, era más frecuente en los ensayos médicos. Para predeterminar el tamaño de muestra es necesario fijar: 1) los errores aleatorios admitidos (habitualmente a = 0,05 y b = 0,20), 2) una estimación de la variabilidad de la medida de efecto (por ejemplo, la varianza del cambio en la presión intraocular), y 3) el efecto mínimo que se considera clínicamente importante (por ejemplo, qué descenso en la presión intraocular se consideraría relevante). Los ensayos que no informan de que el tamaño de muestra haya sido predeterminado tienen menor probabilidad de encontrar un efecto clínicamente relevante si existe (6).
La función del enmascaramiento es evitar el sesgo del paciente (que puede ocurrir si los pacientes conocen qué tratamiento han recibido) (7) o el sesgo del observador (que puede ocurrir si los médicos que realizan el seguimiento de los pacientes conocen a qué grupo habían sido asignados) (7). El enmascaramiento no siempre es adecuado o posible. Esto ocurre, por ejemplo, en los tratamientos quirúrgicos; sin embargo, la valoración del efecto principal y el análisis se pueden realizar de forma ciega casi siempre, incluso en los ensayos abiertos (7). Por ejemplo, si se quiere comparar el grado de hiperemia conjuntival después de trabeculectomía o después de trabeculoplastia con láser, se pueden realizar fotografías de la conjuntiva para que sean valoradas por un oftalmólogo ajeno al ensayo.
Aunque no se han encontrado diferencias significativas en la descripción del flujo de los pacientes (número de pacientes que rechazan participar, pacientes que abandonan el ensayo,...), hay que destacar que el flujo de pacientes sólo aparecía descrito en la mitad de los artículos. Este dato es llamativo porque las pérdidas en el seguimiento del ensayo pueden comprometer sus resultados si se producen más abandonos en un grupo que en otro. Los abandonos se pueden producir por fracaso en el tratamiento, efectos secundarios o por dificultades en seguir el tratamiento indicado. Probablemente, la forma más sencilla de describir las pérdidas en el seguimiento es un diagrama de flujo como el recomendado por el CONSORT (8).
Solo diecisiete de los ensayos analizados (todos ellos sobre tratamiento médico) declaraban explícitamente haber realizado el análisis siguiendo el principio de intención de tratar. La gran mayoría de los ensayos no aportaban información suficiente para saber si el análisis se había realizado por intención de tratar o no. El análisis por intención de tratar consiste en que todos los pacientes de los que se dispone de datos son incluidos en el análisis como si realmente hubieran seguido el tratamiento al que fueron asignados (con independencia de si realmente lo han seguido o no). La base racional para el análisis por intención de tratar es que las pérdidas en el seguimiento y los abandonos del tratamiento no se distribuyen al azar: habitualmente ocurren de forma diferente en uno u otro grupo (mayor número de efectos secundarios, por ejemplo). Al comienzo del ensayo, la finalidad de la aleatorización es que los pacientes asignados a cada grupo difieran sólo en una variable (el tratamiento); si no se realiza el análisis por intención de tratar, entonces se está admitiendo un componente no aleatorio en la composición de los grupos.
Las diferencias de calidad entre los ensayos de tratamiento médico y los de tratamiento quirúrgico podría estar relacionada con la financiación y con motivos legales: en primer lugar, es frecuente que las compañías farmacéuticas que financian ensayos faciliten apoyo técnico de sus departamentos especializados para la elaboración de los protocolos; en segundo lugar, los ensayos de registro de medicamentos requieren ser especialmente cuidadosos en los aspectos metodológicos para garantizar el registro por parte de las autoridades sanitarias.
Aunque no es un objetivo del presente estudio el elaborar una guía sobre cómo valorar ensayo clínico publicado, la principal recomendación que puede realizarse es seguir las sugerencias del CONSORT (8). Éste es un acuerdo entre diferentes editores de revistas médicas sobre la calidad de las publicaciones sobre ensayos clínicos paralelos, al que se han adherido numerosas revistas. Puede consultarse en http://www.consortstatement.org
Resumiendo, nuestros resultados sugieren que, en los ensayos clínicos publicados sobre el tratamiento del glaucoma, los ensayos sobre tratamientos médicos tienen mejor calidad en cuanto a la predeterminación del tamaño de muestra, el enmascaramiento y el análisis por intención de tratar. Sin embargo, tanto los ensayos realizados sobre tratamientos médicos como los realizados sobre tratamientos quirúrgicos deberían mejorar en estos tres aspectos y en la descripción del flujo de pacientes.
BIBLIOGRAFÍA
1. Quinones D, Llorca J, Dierssen T, Delgado-Rodríguez M. Quality of published clinical trials on asthma. J Asthma 2003; 40: 709-719. [ Links ]
2 .Gluud C, Nikolova D. Quality assessment of reports on clinical trials in the Journal of Hepatology. J Hepatol 1998; 29: 321-327. [ Links ]
3. Cheng K, Smyth RL, Motley J, OHea U, Ashby D. Randomized controlled trials in cystic fibrosis (1966-1997) categorized by time, design, and intervention. Pediatr Pulmonol 2000; 29: 1-7. [ Links ]
4. Adetugbo K, Williams H. How well are randomized controlled trials reported in the dermatology literature? Arch Dermatol 2000; 136: 381-385. [ Links ]
5. Linde K, Scholz M, Ramirez G, Clausius N, Melchart D, Jonas WB. Impact of study quality on outcome in placebo-controlled trials of homeopathy. J Clin Epidemiol 1999; 52: 631-636. [ Links ]
6. Moher D, Dulberg CS, Wells GA. Statistical power, simple size, and their reporting in randomized controlled trials. JAMA 1994; 272: 122-124. [ Links ]
7. Day SJ, Altman DG. Statistics notes: blinding in clinical trials and other studies. BMJ 2000; 321:504. [ Links ]
8. Moher D, Schulz KF, Altman DG. The CONSORT statement: revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomised trials. Lancet 2001; 357: 1191-1194. [ Links ]
