ARTÍCULO ORIGINAL

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UVEÍTIS RECURRENTES Y TRATAMIENTO 
CON ANTICUERPOS MONOCLONALES (DACLIZUMAB) 

RECURRENT UVEITIS AND THERAPY WITH MONOCLONAL ANTIBODY (DACLIZUMAB)

HERNÁNDEZ GARFELLA ML¹, DÍAZ LLOPIS M², SALOM ALONSO D³, CERVERA TAULET E²

RESUMEN Objetivo: Evaluar la eficacia de la administración de un anticuerpo monoclonal (Daclizumab) como alternativa de tratamiento en pacientes con uveítis no infecciosas recurrentes que no responden a otros inmunosupresores. Métodos: Se seleccionaron diez pacientes con uveítis no infecciosas intermedias o posteriores recurrentes, y se trataron mediante la administración de daclizumab intravenoso (anticuerpo monoclonal humanizado anti-receptor de IL-2) durante un período de dos años, con un intervalo de un mes entre cada dosis. Resultados: En un 70% de los casos se objetivó una mejoría de la actividad inflamatoria manteniéndose los pacientes sin recurrencias. Un 10% de los casos tuvieron un incremento en su agudeza visual de 2 líneas, mejorando el edema macular quístico. Un 20% de los casos siguieron con sus recurrencias, aunque sin producirse empeoramiento respecto al año anterior. En un 40% de casos se consiguió eliminar el tratamiento con corticoides y un 30% se mantuvieron con dosis mínimas (5 mg). No aparecieron efectos secundarios durante el período de tratamiento. Conclusiones: Daclizumab es eficaz y seguro como tratamiento a largo plazo en este tipo de uveítis, las cuales no son controladas con otros tratamientos, permitiendo con el tiempo disminuir las dosis de corticoides o incluso eliminarlos. Palabras clave: Uveítis, anticuerpo monoclonal, daclizumab.

SUMMARY Purpose: Assess the efficacy of monoclonal antibody (daclizumab) therapy in the treatment of patients with non-infectious uveitis who do not respond to other immunosuppressive agents. Material and method: Ten patients with non-infectious intermediate and posterior uveitis were treated with intravenous daclizumab (humanized anti-IL-2 receptor monoclonal antibody) monthly for two years. Results: 70% of the patients have had some improvement in their inflammatory activity being maintained without recurrence. 10% of the patients improved their visual acuity in two lines and the macular edema decreased. 20% of the patients continued to have recurrences, but not worse than the year before. 40% of the patients gave up having the treatment with corticosteroids and 30% with minimum dose (5 mg). No secondary effects were noted during the treatment. Conclusions: Daclizumab is effective and safe for long-term use in the treatment of uveitis which cannot be kept under control by other treatments. In time, it allows the dose of corticosteroids to be decreased or even discontinued (Arch Soc Esp Oftalmol 2004; 79: 593-598). Key words: Uveitis, monoclonal antibody, daclizumab.

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Recibido:27/04/04. Aceptado: 16/12/04.
Servicio de Oftalmología. Consorcio Hospital General (Valencia). España.
1 Licenciado en Medicina. Especialista en Oftalmología.
2 Doctor en Medicina. Especialista en Oftalmología.
3 Licenciado en Medicina.
Comunicación presentada parcialmente en GEMU Madrid 2003).

Correspondencia:
M.L. Hernández Garfella
Avda. Francia, 45, Esc. 1, 18
46023 Valencia
España
E-mail: jjortiz@ono.com

 

INTRODUCCIÓN

Daclizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado obtenido mediante ingeniería genética que conserva un 10% de las secuencias originales del anticuerpo murino de ratón, siendo el 90% humanizado, por lo que posee escaso poder inmunogénico y una vida media circulante mas larga. Daclizumab se une a la subunidad TAC o CD25 del receptor de alta afinidad de IL-2 expresado en los linfocitos T activados y bloquea la unión de IL-2 al receptor y la consiguiente estimulación de la IL-2 de la proliferación y diferenciación de los linfocitos T (1). Sólo va a actuar en los linfocitos T activados que son los que expresan este receptor, de ahí su especificidad de acción que respeta el resto del sistema inmune minimizándose sus efectos secundarios. Los linfocitos T activados desempeñan un papel esencial en las enfermedades autoinmunes y el receptor de IL-2 está presente en muchos mecanismos de estas enfermedades, incluyendo las uveítis (2,3).

Daclizumab se ha usado en pacientes transplantados renales, con aumento de la supervivencia del injerto, evitando el rechazo agudo cuando se combina con otros inmunosupresores (1,4). En estudios con modelos animales (uveorretinitis autoinmune experimental en monos inducida mediante inmunización con el antígeno s-retiniano) se ha demostrado que la administración de daclizumab reduce significativamente la severidad de la uveítis (2).

Actualmente, las uveítis no infecciosas intermedias o posteriores constituyen una causa importante de ceguera. A pesar de los tratamientos de los que se dispone hoy en día (corticoesteroides, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, clorambucil, etc.) un alto porcentaje de estas uveítis no se logran controlar y los efectos secundarios graves de estos fármacos, obligan muchas veces a retirarlos o disminuir las dosis, evolucionando el paciente frecuentemente hacia la pérdida de visión al no poder detener o estabilizar la enfermedad (5).

El objetivo de nuestro estudio fue evaluar la eficacia y seguridad de daclizumab en estas uveítis resistentes a corticoides y/o terapia inmunosupresora.

SUJETOS, MATERIAL Y MÉTODOS

Se incluyeron en el estudio diez pacientes con uveítis no infecciosas intermedias y/o posteriores corticodependientes o que no respondían a otros tratamientos inmunosupresores. Los diez estaban tomando corticoides orales solos o asociados a inmunosupresores tipo ciclosporina o azatioprina y todos seguían presentando recurrencias a pesar del tratamiento.

Los pacientes presentaban edades comprendidas entre los 18 y los 55 años, con una media de evolución de su enfermedad de 5 años y una media de 4-6 recurrencias al año.

Se incluyeron las siguientes patologías de acuerdo con los criterios clínicos que definen cada una (3):

1) Enfermedad de Behçet (según el «International Study Group for Behçet Disease» definida como ulceración oral recurrente (por lo menos tres veces al año) acompañada de dos de los siguientes: ulceración genital recurrente, inflamación ocular, lesiones cutáneas o test de patergia posigtivo); 2) Uveítis intermedia (según el «International Uveitis Study Group» definida como síndrome inflamatorio idiopático que afecta principalmente a vítreo anterior, retina periférica y cuerpo ciliar con mínima o sin participación del segmento anterior o signos inflamatorios corioretinianos); 3) Oftalmía simpática (pacientes con uveítis granulomatosa bilateral tras cirugía o traumatismo penetrante de un ojo) ; 4) Vasculitis endógena (pacientes con afectación inflamatoria de los vasos retinianos de forma primaria sin evidencia de enfermedad sistémica u otra enfermedad ocular); 5) Panuveítis idiopática (pacientes con inflamación que afecta al segmento anterior y posterior del ojo sin diagnóstico etiológico).

Se excluyeron los pacientes que habían recibido tratamiento previo con algún otro fármaco en investigación que pudiera interferir con el estudio. También se excluyeron los pacientes que habían presentado historia de cáncer en los últimos 5 años, pacientes con infección sistémica activa significativa, pacientes con alteración de la función hepática o renal, embarazo y lactancia.

Tras firmar un consentimiento informado, se administró daclizumab a dosis de 1 mg/kg de peso diluido en 50 ml de solución salina estéril al 0,9%, de forma intravenosa monitorizando las constantes vitales del paciente y administrándolo durante una hora, con intervalo de un mes entre cada dosis. Los pacientes mantuvieron sus tratamientos previos (corticoides ± inmunosupresores) y a partir del 3.^er mes sin recurrencias se empezaron a disminuir las dosis de corticoides.

Se trataron las recurrencias cuando el paciente presentó una disminución de agudeza visual o un incremento en la actividad inflamatoria, consistiendo el tratamiento en inyecciones subtenonianas de corticoides asociadas o no a corticoides sistémicos (o aumento de las dosis) dependiendo de la respuesta a las inyecciones.

Se efectuó un seguimiento a intervalos regulares (cada 15 días) los tres primeros meses y después cada mes, con una exploración oftalmológica completa: agudeza visual con corrección; examen con lámpara de hendidura; tonometría de aplanación; oftalmoscopia [valorando turbidez (haze) vítrea, edema macular, lesiones coriorretinianas y neovascularización] y examen físico. Se realizó angiografía fluoresceínica de control, a los 3, 6, 12 y 24 meses (para valorar el edema macular y otros signos: vasculitis, isquemia, neovascularización).

Para medir la agudeza visual se utilizó la escala de Snellen y para determinar la actividad inflamatoria en vítreo se realizó la siguiente gradación (3):

Grado 0: Ausencia de actividad inflamatoria.
Grado 1+: disco óptico y vasos claros.
Grado 2+: disco óptico y vasos borrosos.
Grado 3+: sólo disco óptico visible.
Grado 4+: disco óptico no visible.

Para evaluar la eficacia se midieron las siguientes variables:

Variable principal:

Disminución de agudeza visual corregida.

Variables secundarias:

• Incremento de la actividad inflamatoria.
• Disminución del número de recurrencias e intensidad de las mismas.

- No recurrencias.
- Igual n.º de recurrencias que el año anterior.
- Mayor n.º de recurrencias que el año anterior.

• Disminución de las dosis de prednisona.

Para evaluar la seguridad del tratamiento, se realizó una vez al mes un exámen fisico, hemograma y bioquímica (glucosa, creatinina, perfil hepático y lípidos) y una monitorización de los efectos secundarios, interrogándose al paciente acerca de éstos en todas las visitas: aparición de alteraciones gastrointestinales (estreñimiento, náuseas, dolor abdominal), alteraciones dermatológicas (rash cutáneo, eccemas, reacciones urticariformes), alteraciones hematológicas (anemia), hipercolesterolemia, fiebre y aumento de infecciones, valorándose cada efecto adverso en cuanto a su gravedad y su relación causal con el fármaco.

RESULTADOS

Todos los pacientes tenían historia de uveítis con múltiples recurrencias que requerían tratamiento sistémico. Los diagnósticos eran los siguientes: un paciente con enfermedad de Behçet, cinco pacientes con uveítis intermedia, un paciente con vasculitis endógena, un paciente con oftalmía simpática y dos pacientes con panuveitis idiopática. La media de edad era de 39,7 años, siendo seis de ellos mujeres y cuatro hombres. Todos llevaban tratamiento sistémico con prednisona (dosis media de 15 mg/día), cuatro de ellos además con asociación de ciclosporina al tratamiento y otros cuatro azatioprina. La agudeza visual media en el ojo mejor era de 0,61 y en el ojo peor de 0,33 (tabla I).

Durante los 2 años de seguimiento los pacientes recibieron daclizumab intravenoso cada mes, con un total de 24 dosis; al mismo tiempo si el paciente no presentaba actividad inflamatoria a partir del 3º mes se disminuía de forma progresiva la dosis de prednisona a razón de 2,5 mg cada 15 días.

En siete pacientes (una Behçet, una vasculitis endógena, una oftalmía simpática y cuatro uveítis intermedias) no aumentó la actividad inflamatoria en el vítreo (todos se mantuvieron en grado 0) ni disminuyó la agudeza visual, manteniéndose sin recurrencias (n.º de recurrencias = 0) durante el año de seguimiento. En los cuatro pacientes con uveítis intermedia se disminuyeron las dosis de prednisona hasta suspenderla y en los tres restantes se alcanzaron dosis mínimas de 5 mg/día (tabla II). En cuanto a la angiografía no hubieron variaciones significativas en el edema macular ni en otros signos respecto a la angiografía inicial.

Dos pacientes con panuveítis siguieron con las mismas recurrencias (n.º de recurrencias e intensidad igual al año anterior) que se controlaron con tratamiento. En la agudeza visual durante la recurrencia se produjo una disminución media de 3 líneas respecto a la línea de base, y la actividad inflamatoria (valorada mediante biomicroscopía y retinografias) aumentó pasando de grado 0 a grado 2-3. Tanto la agudeza visual como la actividad inflamatoria volvieron a valores iniciales mediante corticoides perioculares y sistémicos.

Un paciente con uveítis intermedia mejoró su agudeza visual en dos líneas, pasando a AV de 1, con mejoría del edema macular quístico. También en este paciente se consiguió eliminar la prednisona. La imagen angiográfica cambió respecto a la angiografía inicial (fig. 1), apreciándose una mejoria del edema macular y de la vasculitis (fig. 2).

Fig. 1. Angiografía inicial, antes del tratamiento. 
Se aprecia el edema macular y una vasculitis generalizada.

Fig. 2. Angiografía final a los 2 años de seguimiento en la 
que se observa la mejoría del edema y de la vasculitis.

No se observaron efectos secundarios durante la administración intravenosa del fármaco (reacciones de hipersensibilidad) ni posteriormente.

DISCUSIÓN

Basándonos en la experiencia previa del uso de daclizumab en las uveítis experimentales de modelos animales, transplantes(4,6) y otras enfermedades (7), en las que juega un papel importante el receptor de IL-2 expresado en los linfocitos T, se ha podido comprobar que también en estas uveítis parecen estar presentes los mismos mecanismos y que el daclizumab es efectivo por actuar selectivamente sobre los linfocitos T activados. Esta misma especificidad lo hace un fármaco seguro por sus escasos efectos secundarios si lo comparamos con otros inmunosupresores. Por otro lado, la administración de daclizumab permite eliminar otros tratamientos inmunosupresores, que pueden producir efectos secundarios graves.

Nussenblatt et al (8) publicaron los primeros resultados con daclizumab en uveítis intermedias y posteriores administrando las mismas dosis pero con intervalos de 15 días entre cada una hasta el 6.º mes, ampliándolo a cada mes durante los últimos 6 meses, realizando un seguimiento de un año. En nuestro seguimiento de 2 años se ha ampliado el intervalo a 1 mes entre cada dosis siendo igualmente efectivo y no se ha constatado ningún efecto secundario.

En el 80% de los casos el tratamiento fue efectivo, controlando la enfermedad ocular durante los 2 años de seguimiento. Cabe destacar que el tratamiento permitió suprimir los corticoides en cuatro casos (tipo uveítis intermedia) y por tanto eliminar los efectos secundarios que estaban produciendo en estos pacientes. Por otro lado se consiguió controlar una oftalmía simpática grave que no respondía al resto de tratamientos.

En cuanto a los hallazgos angiográficos, en un paciente con uveítis intermedia la imagen de edema macular mejoró con respecto a la imagen inicial al comienzo del tratamiento. En el resto no hubo cambios en la angiografía, excepto un aumento en la inflamación durante las recurrencias en los pacientes que las presentaron.

En este estudio se presenta un tratamiento novedoso con anticuerpos monoclonales (daclizumab) que puede usarse en estos pacientes de forma eficaz y segura, y que a largo plazo va a permitir reducir o suprimir el tratamiento con corticoides

 

BIBLIOGRAFÍA

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2. Nussenblatt RB, Schiffman R, Fortin E, Robinson M, Smith J, Rizzo L, et al. Strategies for the treatment of intraocular inflammatory disease. Transplant Proc 1998; 30: 4124-4125.         [ Links ]

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4. Bumgardner GL, Ramos E, Lin A, Vincenti F, Daclizumab Triple Therapy and Double Therapy Groups (humanized anti-IL2R alpha mAB) prophylaxis for prevention of acute rejection in renal transplant recipients with delayed graft function. Transplantation 2001; 72: 642-647.         [ Links ]

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7. Egan CA, Brown M, White JD, Yancey KB. Treatment of epidermolysis bullosa acquisita with the humanized anti-Tac mAb daclizumab. Clin Immunol 2001; 101: 146-151.         [ Links ]

8. Nussenblatt RB, Fortin E, Schiffman R, Rizzo L, Smith J, Van Veldhuisen P, et al. Treatment of noninfectious intermediate and posterior uveitis with the humanized anti- Tac mAb: a phase I/II clinical trial. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 7462-7466.         [ Links ]