EDITORIAL

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OJO SECO: ¿ENFERMEDAD O CONSECUENCIA NATURAL DE LA EDAD?

DRY EYE — IS THIS A DISEASE OR A NATURAL CONSEQUENCE OF AGING?

MICHAEL E. STERN, Ph.D¹

 

El prototipo de paciente con ojo seco es el de una mujer peri- o post-menopáusica o un varón de mediana edad que se presenta en la consulta del oftalmólogo u optometrista refiriendo dolor de superficie ocular crónico y sensación de cuerpo extraño. Debido a la persistencia de los síntomas y a la falta de satisfacción con los tratamientos sugeridos, estos pacientes tienden a acudir a varios profesionales de la oftalmología en búsqueda de ayuda. La típica respuesta que estos pacientes han estado oyendo de sus doctores es: «se está haciendo usted mayor y sus glándulas lagrimales ya no funcionan tan bien como antes. Es muy corriente y simplemente va a tener que acostumbrarse a vivir con ello, aunque debería probar con lágrimas artificiales para ver si le ayudan». Esto resulta insatisfactorio tanto para el paciente como para el médico. Para el paciente, esta enfermedad supone un impacto negativo significativo en su calidad de vida.

A medida que la población envejece, la realidad financiera y las necesidades médicas han forzado a la comunidad investigadora a poner énfasis en enfermedades que suponen un impacto en este grupo demográfico. Ya no es apropiado entender enfermedades como el Ojo Seco, que tienen la edad como factor de riesgo, como una parte «normal» del proceso de envejecimiento. En 1989 cuando empecé a centrarme en esta área, la primera conclusión que sacamos fue que esta era, en efecto, una enfermedad. No es «una parte normal del envejecimiento»; tiene una fisiopatología asociada de la que pueden deducirse objetivos terapéuticos específicos.

Desde 1989, ha habido varios descubrimientos importantes de diversos excelentes laboratorios que han apoyado el trabajo sobre la «Teoría Unificada» que fue publicado en 1998. En este trabajo discutíamos la secreción de lágrima a través de la Unidad Funcional Lagrimal (UFL), consistente en la superficie lagrimal (córnea, conjuntiva), las glándulas lagrimales principal y accesoria (Wolfring y Krause) y la inervación de interconexión (Stern et al. 1998). Se requiere un adecuado funcionamiento de la UFL para segregar lágrimas de composición normal que ayuden a mantener un medio homeostático normal para el epitelio de la superficie ocular.

Actualmente se sabe que existen dos principales factores para ayudar a mantener los tejidos y la función de la UFL. El primero es la presencia de andrógenos circulantes. David Sullivan en el Instituto de Investigación Ocular Schepens (Schepens Eye Research Institute) demostró que los andrógenos ayudan a mantener un «paraguas anti-inflamatorio» sobre los tejidos de la UFL (Sullivan y Edwards, 1997; Rocha et al. 1998; Sullivan et al. 2002). Los andrógenos son hormonas similares a los esteroides que presentan propiedades anti-inflamatorias. A medida que envejecemos o bien con determinadas enfermedades, el nivel sistémico de andrógenos disminuye. Esto es especialmente crítico en mujeres que tienen ya bajos niveles de andrógenos en su estado normal.

El segundo factor implicado en la protección de la UFL es el sistema inmunitario. Las células T inmunovigilantes migran a través de las glándulas lagrimales en búsqueda de problemas tales como una inflamación. En el individuo normal, estas células sufrirán apoptosis (muerte celular programada) mientras dejan las glándulas en dirección a los nódulos linfáticos locales. En el ojo inflamado, las células epiteliales de las glándulas lagrimales y de la superficie ocular son capaces de expresar antígenos en su superficie que se unirán a los linfocitos previniendo su apoptosis y provocando su activación y secreción de un perfil de citoquinas que resultará en el tejido inflamatorio visto en el Ojo Seco.

Los individuos cuyos niveles de andrógenos disminuyen por debajo de un nivel umbral, tales como las mujeres post-menopáusicas o los varones que están tomando drogas anti-androgénicas como tratamiento de problemas androgénicos, se vuelven susceptibles al Ojo Seco. Si estos individuos, que no pueden inhibir la inflamación normalmente, son situados en un ambiente adverso, con baja humedad o con viento, o bien tienen alergias o una infección viral de la superficie ocular, el resultado es un tráfico neural aumentado a través de la UFL. La inflamación en la unión neuro-epitelial en las glándulas lagrimales resulta en la presentación antigénica a la superficie celular epitelial. Esto se advierte por los linfocitos circulantes (células T) que se unen a las células epiteliales y se activan. Abortan su programa de apoptosis normal y se activan, segregando múltiples citoquinas que sirven para inflamar el tejido y recrutar células T adicionales.

Esta escalada de la inflamación en la superficie ocular resulta de la secreción de un «caldo inflamatorio» en la superficie ocular que deviene entonces inflamada. Las citoquinas segregadas por las células epiteliales conjuntivales sirven para reclutar células T en la conjuntiva, resultando también en una inflamación crónica en ambos extremos de la UFL. Es esta inflamación de la superficie ocular y la incapacidad para mantener un medio homeostático normal en la superficie ocular lo que resulta en el síndrome conocido como Ojo Seco (Pflugfelder, Beuerman and Stern 2004).

Sintomáticamente, esta situación se ajusta perfectamente a la definición de un síndrome de dolor crónico. Aunque los síntomas pueden variar durante el día, los pacientes presentan dolor constante y son relegados a pensar en sus ojos todo el día, lo que hace más difíciles tareas que de otro modo serían rutinarias. Un amplio porcentaje de estos pacientes se vuelven clínicamente deprimidos y requieren terapia antidepresiva sistémica.

Con la llegada de la Teoría Unificada, los objetivos del tratamiento cambiaron drásticamente desde simplemente intentar mantener la superficie ocular húmeda hasta intentar restablecer la capacidad del paciente de segregar lágrimas normales y mantener un medio de la superficie ocular normal. Para conseguir esto, se debe eliminar primero la inflamación en la UFL. Los tratamientos actuales incluyen 1) ciclosporina A tópica usada para inhibir la activación de las células T y permitir que la inflamación disminuya en la población de células T ya activadas y 2) dosificación en tandas de esteroides tópicos para eliminar la secreción de mediadores inflamatorios y la población de células T activadas. Adicionalmente, los tratamientos que inducen la secreción de mucina están siendo probados en ensayos clínicos.

Como médico clínico, se debe asimilar una nueva forma de ver el cuadro clínico de la inflamación. Éste se ha tenido tradicionalmente por un cuadro de ojo rojo en la lámpara de hendidura. En muchas ocasiones se ha demostrado la alta infiltración de la superficie ocular por células T CD4 positivas cuando el ojo aún seguía presentándose «blanco» a la exploración. Los pacientes con síndrome de Sjögren suelen tener el ojo blanco. Debería entenderse la inflamación como un proceso celular que resulta en la secreción de citoquinas proinflamatorias. El signo clave que hay que buscar en los pacientes es la cronicidad. Si un sujeto se pasa el día trabajando en el ordenador y necesita unas pocas gotas de lágrima artificial para aliviar los ojos, no es una enfermedad crónica. Sin embargo, si el paciente está utilizando lágrimas artificiales cuatro o más veces al día, cada día, entonces probablemente tenga un proceso inflamatorio crónico. Se ha demostrado que este tipo de inflamación puede inducir una apoptosis anormal (muerte celular programada) en todas las células importantes de la superficie ocular y las glándulas lagrimales (Gao et al. 1998; Brignole et al. 2000). Es importante iniciar el tratamiento para revertir el curso de esta inflamación antes de que el paciente empeore mucho.

Las lecciones que la investigación médica nos ha proporcionado como científicos y clínicos a lo largo de los últimos quince años son que muchas enfermedades tienen la edad como factor de riesgo. Sin embargo, esto no implica que tengamos que atribuir estas enfermedades a un hecho de la edad y permitir que se desarrollen. Debe investigarse minuciosamente la fisiopatología de cada enfermedad para desarrollar tratamientos efectivos para restablecer y mantener una buena calidad de vida. Hemos conseguido un buen comienzo para los pacientes con Ojo Seco, aclarando la naturaleza inflamatoria de este síndrome; no obstante, en el futuro se contará con tratamientos más focalizados.

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¹ Senior Research Investigator. Allergan, Inc.
E-mail: stern_michal@allergan.com

 

BIBLIOGRAFÍA

1. Brignole F, Pisella PJ, Goldschild M, De Saint Jean M, Goguel A, Baudouin C. Flow cytometric analysis of inflammatory markers in conjunctival epithelial cells of patients with dry eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41: 1356-1363.

2. Gao J, Schwalb TA, Addeo JV, Ghosn CR, Stern ME. The role of apoptosis in the pathogenesis of canine keratoconjunctivitis sicca: the effect of topical Cyclosporin A therapy. Cornea 1998; 17: 654-663.

3. Pflugfelder SC, Beuerman RW, Stern ME. In: Dry Eye and Ocular Surface Disorders. New York: Marcel Dekker, Inc; 2004.

4. Rocha EM, Wickham LA, Huang Z, Toda I, Gao J, da Silveira LA, Sullivan DA. Presence and testosterone influence on the levels of anti- and pro-inflammatory cytokines in lacrimal tissues of a mouse model of Sjogren’s syndrome. Adv Exp Med Biol 1998; 438: 485-491.

5. Stern ME, Beuerman RW, Fox RI, Gao J, Mircheff AK, Pflugfelder SC. The pathology of dry eye: the interaction between the ocular surface and lacrimal glands. Cornea 1998; 17: 584-589.

6. Sullivan DA, Edwards JA. Androgen stimulation of lacrimal gland function in mouse models of Sjogren’s syndrome. J Steroid Biochem Mol Biol 1997; 60: 237-245.

7. Sullivan DA, Sullivan BD, Evans JE, Schirra F, Yamagami H, Liu M et al. Androgen deficiency, meibomian gland dysfunction, and evaporative dry eye. Ann N Y Acad Sci 2002; 966: 211-222.