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Archivos de la Sociedad Española de Oftalmología
versão impressa ISSN 0365-6691
Arch Soc Esp Oftalmol vol.80 no.3 Mar. 2005
REVISIÓN
UVEÍTIS INDUCIDA POR FÁRMACOS
DRUG INDUCED UVEITIS
CANO PARRA J1, DÍAZ-LLOPIS M2
| RESUMEN Objetivo: Revisión de la literatura de los casos de uveítis inducida por fármacos. Palabras clave: Uveítis, fármacos.
| SUMMARY Purpose:To review the world literature about drug induced uveitis. Key words: Uveitis, drugs. |
Recibido: 28/2/05. Aceptado: 10/3/05.
Hospital Municipal de Badalona. Barcelona.
1 Doctor en Medicina. Médico adjunto del Hospital Municipal de Badalona.
2 Doctor en Medicina. Profesor titular de la Universidad del País Vasco. Jefe de Servicio del Hospital General de Valencia.
Correspondencia:
Juan Cano Parra
Rambla Prim, 143 Esc. 1 1.º 3.º
08020 Barcelona
España
E-mail: jcano@bsa.gs
INTRODUCCIÓN
La uveítis inducida por fármacos (UIF) se define como la inflamación intraocular (células y flare en la cámara anterior o vítrea, asociada a inflamación uveocoroidea o escleral) secundaria a la administración de un fármaco, vacuna o toxina por cualquier vía de administración: tópica, intraocular o sistémica.
La UIF es una entidad de rara frecuencia, en el servicio de uveítis de un hospital terciario, el Casey Eye Institute de Oregón, que tiene muchas publicaciones de este tema, la UIF es la causa de menos del 0,5% de las uveítis como publicaron Fraunfelder y Rosembaum (1), aunque puede existir un sesgo porque reacciones débiles podrían verse por oftalmológos generales en vez de por especialistas en uveítis. En general las enfermedades hiatrogenas por fármacos pueden ser causa entre un 3-7% de los ingresos hospitalarios (2). Se ha observado que no hay predilección por edad, sexo o asociación con un determinado HLA en ninguna uveítis inducida por fármacos (UIF).
Cualquier publicación de toxicidad inducida por fármaco debe analizarse con escepticismo crítico, dado que una asociación con un efecto secundario sin descartar totalmente y exhaustivamente otras posibles causas, puede conducir a un error. Por ejemplo, muchos pacientes con uveítis toman inicialmente antes de acudir al médico un analgésico como paracetamol o ácido acetilsalicílico y sería un error atribuirle a este análgesico la causa de la uveítis, cuando en muchos casos es idiopática a pesar de una exhaustiva exploración con estudios complementarios incluidos. Abundan en la literatura los casos anecdóticos de toxicidad de un fármaco pero esto no significa una causalidad cierta sino sólo posible, para establecer firmemente la relación causa-efecto en un fármaco son necesarios estudios epidemiológicos bien controlados y a gran escala de participantes. Existen dos clasificaciones útiles para valorar la causalidad de las reacciones farmacológicas. Secundarias: La Guía de la OMS (3) (tabla I) y los criterios de Naranjo (4).
Los criterios de Naranjo de causalidad de efectos adversos de un fármaco son siete:
1. La reacción adversa es un evento frecuentemente descrito que está bien documentado.
2. La recuperación ocurre con la retirada del fármaco.
3. Otras posibles causas del evento o reacción han sido excluidas.
4. La reacción se vuelve más severa al aumentar la dosis del fármaco.
5. El efecto adverso se documenta con evidencias objetivas.
6. El paciente debería experimentar un efecto similar con la administración de un fármaco similar.
7. El evento o efecto adverso debería recurrir en un test de provocación con el fármaco sospechado.
Raramente un evento adverso a un fármaco cumple los siete criterios de Naranjo que establecen la certeza de causalidad, sólo los bifosfonatos sistémicos (ácido pamidrónico y derivados), el topiramato y el metipranolol tópico cumplen los siete criterios y los criterios de la OMS. Cumplen 5 criterios de Naranjo según Moorthy (5) y se establece una causalidad probable: en las uveítis inducidas por rifabutina, sulfonamidas sistémicas, cidofovir intravenoso o intravítreo, corticoides tópicos y latanoprost tópico, y nosotros añadiríamos la inmunorrecuperación HAART y el acetato de triamcinolona intravítreo debido al conservante. El criterio más fuerte o importante es la recurrencia con el test de reprovocación o rechallenge. El resto de fármacos sería sólo una causa posible de UIF (tabla II).
La patogénesis de los efectos adversos puede estar mediada por varios mecanismos diferentes (tabla III). Algunos efectos adversos son de idiosincrasia imprevisible, mientras que otros son por uso incorrecto de fármacos, interacciones de fármacos o por prescripción o dosificación inadecuada. En la mayoría de casos la patogénesis de la UIF es en último termino desconocida, en parte debido a que mayoritariamente hay observaciones meramente clínicas sin confirmación histopatológica. Teóricamente los fármacos pueden causar uveítis por mecanismos directos e indirectos según Moorthy (5).
Los mecanismos directos requieren en general que el fármaco entre en el ojo, frecuentemente como resultado de una aplicación tópica o intracamerular, produciendo una uveítis en 24-48 horas. La variabilidad en el metabolismo o detoxificación del fármaco o de sus metabolitos sería la causa del variable potencial uveítogeno de un fármaco. En general los fármacos tópicos o inyectados en cámara anterior producen inflamación por alteración de la barrera hematoacuosa mientras que los fármacos inyectados intravítreos causan rotura de la barrera hematorretiniana.
Los mecanismos indirectos pueden ocurrir cuando un fármaco sólo o combinado con proteínas séricas o de los tejidos estimula al sistema inmune a producir anticuerpos antifármaco. Estos anticuerpos pueden provocar complejos inmunes que se depositen en el tejido uveal, produciendo uveítis semanas o meses después de administrado el fármaco. Un segundo mecanismo se produce cuando un antibiótico provoca liberación de antígenos a partir de microorganismos muertos en el ojo, precipitando una uveítis en 24 horas, aunque a veces puede tardar más tiempo. Un tercer mecanismo sería la combinación del fármaco con la melanina reduciendo su capacidad de secuestrar (scavenger) los radicales libres proinflamatorios. Los fármacos como triparanol, cloroquina y fenotiacinas son capaces de producir radicales libres como semiquinonas y además tienen una alta afinidad por la melanina que los secuestraría, por tanto son proinflamatorios tanto por los radicales libres que producen como por impedir su bloqueo. Además si un fármaco se combina con la melanina, aumenta el potencial uveítogeno intrínseco de este pigmento. Este tipo de uveítis relacionado con la melanina podría ocurrir entre semanas y meses después de la exposición al fármaco.
Las características clínicas comunes (2) a cualquier UIF serían:
1. En general los fármacos administrados por vía sistémica pueden causar inflamación uni o bilateral, mientras que los administrados por vía tópica o intraocular en general producen uveítis ipsilateral.
2. En general las uveítis no recurren al suspender definitivamente el fármaco excepto si se continúa dando el fármaco porque no se ha identificado como etiología o porque no se puede sustituir entonces si puede haber recurrencias en el mismo ojo (lo más frecuente) o en el ojo contralateral, esto sucede en pacientes en tratamiento sistémico con rifabutina.
3. La uveítis está caracterizada por una infiltración celular de cámara anterior y menos frecuentemente del vítreo (en casos de rifabutina oral), siendo ocasional el desarrollo de sinequias posteriores o hipopión.
4. La agudeza visual se afecta moderadamente, usualmente en el rango de 20/50 a 20/40, aunque la rifabutina a dosis altas y el cidofovir si no se suspende, pueden producir uveítis severas con gran disminución de agudeza visual.
Describiremos ahora los cuadros clínicos asociados a cada fármaco empezando por los tres de causalidad cierta, continuando por los de causalidad probable y finalmente causalidad sólo posible.
UVEÍTIS DE CAUSALIDAD CIERTA
Bifosfonatos
Los bifosfonatos es un grupo de fármacos indicado para inhibir la reabsorción ósea en osteoporosis de mujeres postmenopáusicas, en el tratamiento de los cánceres osteolíticos y en las metástasis del cáncer de mama, el mieloma y las alteraciones óseas de la enfermedad de Paget. Se han descrito 438 casos de efectos secundarios oculares de este grupo de fármacos en el Registro Nacional de USA, la mayoria son inflamatorias (uveítis, escleritis y conjuntivitis) (3).
La uveítis normalmente recurre al volver a tratar con un bifosfonato similar al pamidronato como risedronato, pero no se ha asociado a dos compuestos como el etidronato y el clodronato que constituyen una alternativa a los pacientes con uveítis por pamidronato intravenoso o risedronato oral. La uveítis anterior es bilateral en 11 de 15 casos estudiados por Macarol (6), apareció entre 24-48 h de la inyección intravenosa de 30-120 mg de pamidronato, puede asociarse a fiebre y cuadro pseudogripal, y puede ser leve o severa recurrente al bajar los corticoides tópicos. La epiescleritis se resuelve con medicación ocular tópica sin necesidad de suspender los bifosfonatos.
Se ha demostrado en la escleritis que existe una relación causa-efecto, y es el efecto más amenazante para la pérdida de la visión. El período de comienzo de la escleritis es variable al tipo de bifosfonato y a la vía de administración, así para pamidronato intravenoso la escleritis apareció en el 82% de los casos a las 48 h y para su resolución obliga a suspender el bifosfonato (3).
El mecanismo de esta inflamación es desconocido pero se sabe que el pamidronato estimula la producción de un grupo de linfocitos que altera la reabsorción ósea. Además los bifosfonatos comparten algunas homologías con los ligandos no péptidos de los linfocitos T (gamma y lamda) que activan a los linfocitos T, cuya activación libera citoquinas. También se ha especulado con una reacción de hipersensibilidad tipo III con inmunocomplejos circulantes, con una haptenización del fármaco (5).
Metipranolol tópico
El metipranolol tópico es un betabloqueante no selectivo, que baja la PIO suprimiendo la producción de humor acuoso y que puede causar una uveítis anterior granulomatosa (UAG) con precipitados queráticos en grasa de carnero, pero ninguno con nódulos de iris (7). La UAG fue bilateral en 11 de 15 pacientes, se desarrolló sólo en el ojo tratado, se suele iniciar después de 12 meses de tratamiento y recurre si no se abandona el mismo. LA UAG se resolvía al abandonar el metipranolol, con corticoides tópicos y ciclopéjicos entre 1 y 6 semanas. En todos los ojos al volver a poner el metipranolol (rechallenge) se producía una UAG con elevación de la PIO, blefaroconjuntivitis y dermatitis periorbitaria a los 14 días aproximadamente.
Akingbehin (7) encontró en el Reino Unido (UK) una incidencia de uveítis asociada a metipranolol 0,6% es del 0,38% de los pacientes y al 0,3% es del 0,11% de los pacientes, mientras que Melles encontró en USA una incidencia de 0,49% sobre 400 pacientes con metipranolol al 0,3% aunque la incidencia actual en USA sería más baja. Las diferencias entre UK y USA podrían deberse a la concentración más alta de cloruro de benzalconio en del 0,1% en UK comparada con el 0,044% en USA, así como que la esterilización del colirio en UK se realiza con irradiación gamma que podría causar radicales libres, lo que contribuiría a la iritis. No obstante el mecanismo último de la uveítis permanece aún desconocido.
Existen casos aislados publicados de uveítis asociados a otros betabloqueantes como timolol (9), betaxolol (10) o levobulonol (ficha técnica), pero no hay ningún informe de uveítis en el Registro Nacional de efectos adversos oculares de USA y en los casos informados no se ha demostrado una relación causa-efecto.
Topiramato
El topiramato se utiliza para la epilepsia resistente, las migrañas y para la pérdida de peso. Se han constatado 86 casos de efectos adversos oculares en el Registro Nacional de USA. Lo más frecuente es un glaucoma agudo (83 casos bilaterales y 3 unilaterales), 17 casos de miopía bilateral aguda (8,75 d), 9 casos de efusiones supracoroideas y 4 casos de escleritis, todos ellos fueron clasificadas de efectos adversos ciertos por la OMS. El comienzo del glaucoma de ángulo cerrado fue agudo y osciló entre 1 a 49 días, aunque el 85% de los casos se produjo en las dos primeras semanas de tratamiento (3).
Las medicaciones que contienen sulfamidas pueden producir una miopía transitoria. El mecanismo no se conoce pero parece que hay una inflamación del cristalino, con rotación hacia atrás del diafragma cristalino-iris e inflamación de los cuerpos ciliares que produce un aumento de la curvatura de las superficies del cristalino y espasmo de acomodación.
El tratamiento de la elevación aguda de la presión ocular requiere detener el fármaco de acuerdo con el médico que lo prescribió. En la mayoría de casos la PIO desciende al abandonar el fármaco. Los ciclopéjicos tópicos son eficaces y probablemente reducen la PIO por retracción de los procesos ciliares. La acetazolamida oral y los beta-bloqueantes también son útiles. La iridotomía Yag no es beneficiosa si el glaucoma sólo está asociado al topiramato y los mióticos están contraindicados porque su uso puede precipitar un bloqueo pupilar relativo.
Otras reacciones farmacológicas oculares identificadas recientemente de causalidad cierta (3) según los criterios de la OMS pero que no producen específicamente uveítis serían:
- Cetiricina (Zyrtec, Pfizer) es un antihistamínico oral para tratamiento de la rinoconjuntivitis alergica estacional y perenne, así como de la urticaria crónica, produce la crisis oculógira, que es una enfermedad en que los ojos y los párpados se elevan tónicamente y el cuello están hiperextendido por un desequilibrio agudo entre los bloqueos dopaminergico y colinérgico. Tambien pueden producir queratoconjuntivitis seca, visión borrosa y alteraciones pupilares.
- Retinoides son usados para el tratamiento del acné nodular resistente, la psoriasis resistente y la inducción de remisión en la leucemia pueden causar hipertensión endocraneal con papiledema, con síntomas de visión borrosa y cefalea que comienzan alrededor de 2-3 meses de iniciado el tratamiento (rango 5 días-2 años) y que es más probable su aparición si se usa simultáneamente tetraciclinas o vitamina A.
UVEÍTIS DE CAUSALIDAD PROBABLE
Rifabutina
La rifabutina es un derivado semisintético de la rifamicina y de la rifampicina que es un bactericida que se usa en el tratamiento de la infección por Mycobacterium avium complex (MAC) y frente a otros Gram positivos y negativos, así como en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar refractaria y en la enfermedad inflamatoria intestinal.
En 1990 Siegal y colaboradores (11) describieron los primeros casos de un síndrome con artralgias y artritis en pacientes con SIDA en tratamiento con dosis de más de 1.000 mg diarios de rifabutina oral. La uveítis abarcaba desde una uveítis unilateral leve que evolucionó a una severa panoftalmitis con dosis más altas. Otro caso fue una uveítis anterior bilateral. Ambos casos se resolvieron abandonando la rifabutina y con tratamiento corticoideo. El uso de 600 mg de rifabutina se ha publicado (11) que causa un 6-8% de uveítis mientras que los tratados con 1.200 mg la desarrollan en un 28%. Sin embargo, no se observó uveítis en pacientes tratados con 300 mg diarios por una enfermedad inflamatoria intestinal. Parece claro que hay una toxicidad por rifabutina en forma dosis dependiente. La interacción con azoles y macrólidos aumenta los niveles sanguineos de rifabutina y favorece la uveítis, por lo que asociada macrólido se recomienda no pasar de los 300 mg/día.
En el registro nacional de la FDA se encontraron 113 casos de uveítis asociadas a rifabutina (1). En un estudio prospectivo (12) en 59 pacientes que recibían rifabutina en combinación con claritromicina y etambutol, 23 pacientes desarrollaron uveítis de aparición media a los 65 días (16 bilateral y 7 de forma unilateral). En general la uveítis por rifabutina es unilateral leve pero puede ser bilateral severa incluso con hipopión en casos con dosis altas o que no se suspende la rifabutina. La uveítis se produce entre 2 semanas y 9 meses después de iniciado el tratamiento. Se han descrito opacidades vítreas parecidas a las pars planitis e incluso vitritis intensas que impiden ver detalles del fondo de ojo. Arevalo (13) ha descrito un caso de vasculitis retiniana aunque en general no se observa afectación coriorretiniana.
En las uveítis por rifabutina no se ha encontrado ningún agente infeccioso, y solamente se han hallado células inflamatorias en las citologías del vítreo. La hipótesis sería que el fármaco al matar las mycobacterias presentes en el ojo, éstas podrían elicitar una respuesta inmune similar a la que se produce con el adjuvante de Freund (1).
La uveítis por rifabutina responde al cese del fármaco en 1-2 meses, si no se abandona la rifabutina la uveítis es refractaria al tratamiento. Los ciclopéjicos tópicos y los corticoides ayudan en el proceso y los corticoides sistémicos son necesarios en casos de severa vitritis o panoftalmitis.
Sulfonamidas
Las sulfonamidas sistémicas se usan principalmente en el tratamiento de las infecciones del tracto urinario. Además la combinación trimetroprim-sulfametoxazol se usa en oftalmología en la toxoplasmosis, en la enfermedad por arañazo de gato y en la profilaxis del Pneumocistis carinii en pacientes con SIDA.
Tilden (14) recogió 14 casos de uveítis anterior asociada a sulfamidas, 12 con trimetroprim-sulfametoxazol, 1 con sulfacitina y otro con una sulfamida inespecífica. La uveítis fue siempre anterior solamente, bilateral en el 43% (6 pacientes). El inicio fue en 4 pacientes en las primeras 24 horas y en 9 pacientes en los primeros 8 días de iniciado el tratamiento con trimetroprim-sulfametoxazol, que recurrían al reintroducirlo con una uveítis bilateral. Cinco pacientes además tuvieron una reacción dérmica: tipo eritema multiforme major (sd. Stevens-Johnson), tambien la forma minor, rash vesículo macular, estomatitis, glositis, inyección conjuntival y escleral así como hepatitis granulomatosa. También se han observado hemorragias retinianas (15) asociado a uveítis anterior bilateral en un caso después de un tratamiento con trimetroprim.
La inflamación intraocular puede ser por inmunogenicidad directa o por vasculitis necrotizante como en el síndrome de Stevens-Johnson.
Cidofovir
El cidofovir es un análogo de nucleótido que inhibe la DNA polimerasa viral, y que ha demostrado su eficacia y seguridad cuando se utiliza intravenosamente o intravítreamente en la retinitis por citomegalovirus inicial o recurrente en pacientes con SIDA, aunque produce una uveítis anterior con hipotonía severa tanto por via intravenosa o intravítrea e independientemente del que paciente reciba o no inhibidores de las proteasas.
Es una uveítis anterior no granulomatosa de leve a moderada y de frecuencia dosis-dependiente (2). Las inyecciones intravítreas iniciales de 100 ó 40 µg siempre asociaban uveítis y severa hipotomía mientras que con 20 µg asociado a probenecid oral seguía siendo eficaz pero se reducía la uveítis al 14-32% de los pacientes. La hipotonía severa con pérdida irreversible de visión ocurría en el 1% de las inyecciones y en el 3% de los ojos, mientras que una hipotonía transitoria ocurría en el 14% de los ojos. Taskintuna (16) encontró que 15 µg también era efectiva pero aún observaba iritis e hipotonía en el 25% de los ojos, mientras que 10 µg era menos efectiva pero producía sólo un 2,25% de iritis. La inyección intravenosa de cidofovir producía una respuesta inflamatoria similar entre el 26-59% de los pacientes, después de 5 días y 4 dosis, pudiendo ser la uveítis bilateral y con un porcentaje similar a la inyección intravítrea de hipotonía severa y pérdida de visión. Las complicaciones o secuelas de esta uveítis eran: sinequias posteriores, catarata, maculopatía hipotónica así como edema macular y vitiritis.
El cidofovir causa una hipotonía por daño del epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar (17) con la secundaria atrofia del cuerpo ciliar, aunque la causa exacta de la iritis e hipotonía no está bien comprendida, hubo casos de iritis sin hipotonía aunque todos los casos con hipotonía sí tenían iritis.
La mayoría de las uveítis se resolvían tras dos semanas de administración tópica de corticoides y ciclopéjicos, pero algunas recurrían o persitía la hipotonía precisando la retirada definitiva del cidofovir.
Uveítis por inmunorrecuperación en pacientes con terapia HAART
En pacientes inmunodeprimidos con retinitis previa por CMV, la llegada de la alta activa antirretroviral terapia (HAART) con las asociaciones de los inhibidores de las proteasas permitió recuperar en estos pacientes niveles de linfocitos >50 cels/µg y suspender la terapia de mantenimiento antiCMV, pero apareció un nuevo cuadro inflamatorio en el vítreo no visto previamente en la retinitis CMV, que se caracterizaba por: vitritis, edema macular, disminución de la agudeza visual, y formación de membrana epirretiniana o catarata.
La fisiopatología de este síndrome de inflamación crónica permanece sin aclarar pero hay dos hipótesis: 1. La inflamación es el resultado de la capacidad nueva del sistema inmune de responder a antigénos víricos residuales en la retina; 2. Podría existir ahora un nivel bajo de replicación viral pero que causara ahora una respuesta muy inflamatoria.
No parece existir diferencias significativas en la extensión de las áreas previas de retinitis ni en el tipo de tratamiento previo antiCMV. Asimismo en un estudio (18) que analizaba pacientes que seguían diferentes tipos de tratamiento antiCMV de mantenimiento después de la inmunorrecuperación, se observó que solamente el grupo de ojos tratados con cidofovir tenían un riesgo relativo superior de 3,8 veces de desarrollar una uveítis por inmunorrecuperación mientras que cualquier otro grupo de tratamiento intravenoso, intravítreo o con implantes vítreos no tenían más riesgo de esta uveítis por inmunorrecuperación. Es bien conocido el potencial uveitógeno del cidofovir, por lo que incluso para reducir el riesgo de uveítis por inmunorrecuperación debería evitarse este fármaco.
Corticoides tópicos
Los corticoides tópicos que se usan para la inflamación ocular pueden al retirarse provocar una uveítis anterior no granulomatosa ipsilateral al ojo tratado. Esto se ha comprobado en estudios prospectivos de hipertensión ocular en pacientes sin previa historia de inflamación intraocular y con estudios etiológicos para la uveítis negativos. La uveítis anterior aparecia entre 2 y 5 días después del cese de los corticoides y respondía favorablemente después de 2-9 semanas de tratamiento intenso con corticoides y ciclopéjicos sin producirse nuevas recurrencias (5).
La incidencia de la uveítis fue en una serie de Martins (19) mayor en negros que en blancos (5,4% frente al 0,5%), siendo igual entre hombres y mujeres.y en un paciente se reprovocó con otro corticoide, acetato de prednisolona al 1% en vez de dexametasona fosfato inicial mientras que otro paciente se reprovocó solamente con los vehículos de la triamcinolona y la dexametasona. En otro estudio un paciente de raza negra recibía dexametasona fosfato en un ojo y prednisolona acetato en otro ojo y al suspenderlas el paciente desarrolló una severa iritis en ambos ojos. Dado que esta uveítis tiene mayor incidencia en pacientes de raza negra, es posible que la melanina juegue un papel en su patogénesis.
Latanoprost
Latanoprost es un análogo de la prostaglandina F2 que como efectos secundarios puede uveítis anterior y edema macular cistoide. Camras (20) comunicó que de los pacientes tratados con latanoprost un 5% de mostraban células en cámara anterior y un 2% flare. Fechtner (21) comunicó 5 ojos con uveítis después de latanoprost, 4 de ellos tenían historia de inflamación ocular previa y uno tenía cirugía ocular previa. La uveítis anterior se desarrolló entre 1 día a 3 semanas con una intensidad moderada a severa hasta +3 células en cámara anterior. En todos los casos la uveítis mejoró al cesar latanoprost (asociado o no a corticoides tópicos) y recurrió al reintroducirlo.
Un reciente estudio (22,23) describe una frecuencia de uveítis anterior en pacientes con glaucoma sin uveítis previa del 1%, mientras que es del 23% si tiene historia de previa uveítis, en todos los casos la inflamación fue leve (células +1).
La explicación de la uveítis y del edema macular cistoide es una rotura de la barrera hematoocular. Respecto al edema macular cistoide parece ser que se evita si se espera alrededor de 5 semanas después de una cirugía no complicada antes de iniciar el tratamiento de nuevo con latanoprost. Latanoprost cumple 5 de los 7 criterios de causalidad de Naranjo pero sólo en pacientes predispuestos que han tenido episodios previos de inflamación intraocular o cirugía ocular previa.
Acetato triamcinolona intravítreo
En los últimos años se ha popularizado el uso intravítreo del acetato de triamcinolona (AT) en las uveítis autoinmunes refractarias a otros tratamientos así como en diversas enfermedades retinianas como el edema macular pseudofáquico, diabético o post-trombosis venosa.
Se ha comunicado una incidencia de endoftalmitis en alrededor del 1% de casos en la serie más larga publicada de Moshfeghi (24) del Bascom Palmer, reportaron 7 (0,8%) endoftalmitis con pseudohipopión de un total de 828 inyecciones intravítreas a 686 pacientes. Todos los casos ocurrieron en los tres primeros días postinyección, y se resolvieron completamente en 2 semanas, todos los casos se resuelven espontáneamente con corticoides sin asociar antibióticos y no realizaron cultivos microbiólogicos . La uveítis se caracterizaba por opacidades cristalinas a nivel inferior y en el ángulo, sin dolor a diferencia de las verdaderas endoftalmitis. Ninguno de los 686 pacientes desarrolló una endoftalmitis infecciosa. En otro estudio de Roth (25) se publicaron 7 casos de endoftalmitis estéril de aparición uno o dos días después de la inyección intravítrea de triamcinolona, cuatro casos tuvieron un hipopión de color amarillento diferente del simple depósito blanquecino de cristales de triamcinolona, y cinco casos habían tenido previamente una vitrectomía. Los 7 casos tuvieron una reacción celular en cámara anterior y vítrea severa, los primeros 6 pacientes tuvieron cultivos vítreos que después resultaron negativos y una inyección intravítrea de antibióticos.
La endoftalmitis estéril se caracterizaba por: 1) Cultivos de humor vítreo negativos en 6 ojos y en el otro ojo se resolvió sin antibióticos, solo prednisolona tópica. 2) Los 7 casos se presentaron sin dolor. 3) Recuperación rápida en días de la agudeza visual preinyección o mejor. Si la presunta endoftalmitis aparece después de los 3 días postinyección o tiende a empeorar espontáneamente o con tratamiento exclusivo de corticoides entonces sí debe sospecharse una endoftalmitis infecciosa verdadera.
Esta endoftalmitis estéril podría ser teóricamente por una reacción tóxica al fármaco, al vehículo o a una contaminación de los viales, pero la más probable causa es el vehículo conservante del acetato de triamcinolona, por lo que se han propuesto varios métodos como el de Hernaez-Ortega (26) para la decantación de este conservante sobrenadante y evitar esta uveítis-hipopión. Así se ha observado que en las inyecciones vítreas de triamcinolona sin conservante no se ha descrito la aparición de estas endoftalmitis estériles (27).
CAUSAS POSIBLES DE UVEÍTIS INDUCIDA POR FÁRMACOS
Bimatoprost
Se han publicado dos casos aislados de uveítis asociada a bimatoprost. El primer caso publicado (28) era una uveítis anterior bilateral no granulomatosa, en una paciente con glaucoma refractario a levobulonol después de muchos años y que una hora después de la primera dosis con bimatoprost, refirió dolor ocular y fotofobia que al día siguiente se diagnóstico de uveítis anterior y que requirió corticoides tópicos para su control. El segundo caso publicado (29) era una uveítis anterior granulomatosa en una paciente con glaucoma pseudoexfoliativo que una semana después de iniciar el tratamiento con bimatoprost desarrolló ojo rojo, precipitados queráticos en grasa de carnero con células y flare en cámara anterior, teniendo una exploración y estudios complementarios sistémicos normales. La inflamación se resolvió dos semanas después simplemente al discontinuar el bimatoprost.
Travopost
Se han publicado dos casos de uveítis asociados a travoprost, el primer caso publicado (30) fue una uveítis anterior y edema corneal, que apareció después de cinco dosis con travoprost, se caracterizó por una presencia de células y flare +2 en cámara anterior, edema corneal central (tenía una guttata y cirugía previa) con presión ocular de 11 mmHg, que se resolvió abandonando el travoprost, e instilando colirio de loteprednol, con mejoría de inflamación, edema corneal y agudeza visual, pero en este caso no se reprovocó la uveítis con travoprost. El segundo caso publicado (31) fue una paciente de 77 años con glaucoma pseudoexfoliativo y sin historia de iritis previa que se intervino de facotrabeculectomía y que a las tres semanas del postoperatorio del ojo izquierdo la paciente reinició el travopost que tomaba en el preoperatorio (sin ninguna historia de uveítis previa), y cinco días después inició una uveítis anterior unilateral en el ojo izquierdo que se resolvió abandonando el travoprost, y sustituyéndolo por una combinación de timolol-dorzolamida. La asociación temporal y la recurrencia con la reprovocación con travoprost en este único caso sugiere la posibilidad causal de la uveítis.
Brimonidina
Se han comunicado 5 casos de uveítis anterior granulomatosa asociados al uso de brimonidina tópica, en 4 casos la uveítis se resolvió al suspender la brimonidina y asociarse a tratamiento tópico corticoideo y en todos los casos recurrió a las 3 semanas al reprovocarlo con brimonidina. La uveítis ocurrió entre 11 a 15 meses (media 13,8% meses) después de iniciada la brimonidina 0,2%/12h, ningún paciente tenía historia previa de uveítis y no se identificó otras posibles causas de uveítis (32).
Otras medicaciones tópicas
La anfotericina B tópica y los anéstesicos tópicos pueden causar uveítis.
Las anticolinesterasas tópicas en desuso para el glaucoma y la esotropía acomodativa como el bromuro demecario, el DFP, y el yodo fosfolina pueden causar uveítis. Estos fármacos aumentan la actividad parasimpática produciendo congestión del tracto uveal anterior con rotura de la barrera hematoacuosa, hiperemia, espasmo ciliar y miosis. Esta uveítis es leve y cede al abandonar estos fármacos (33).
Fármacos intraoculares
La simple punción de una aguja estéril en cámara anterior puede producir una iritis, y la inyección de un fármaco en cámara anterior o vítrea provoca rotura de la barrera hematoacuosa o hamatorretiniana respectivamente.
Casi todos los antibióticos inyectados producen una inflamación usualmente leve, pero si se dan en dosis altas se puede producir una inflamación intraocular por toxicidad secundaria al efecto del fármaco sobre los tejidos uveales (5).
La uroquinasa (34) y el activador tisular del plasminógeno que se inyectan para disolver las membranas de fibrina inflamatorias y las hemorragias vítreas pueden producir un hipopión estéril, no asociado a quemosis conjuntival o dolor ocular.
Nefritis intersticial y uveítis, Síndrome TINU
La nefritis intersticial es una enfermedad causada por fatiga, anorexia, dolor abdominal, pérdida peso y uveítis ocasional. Esta enfermedad puede estar desencadenada por una infección o ocurrir como reacción a antibióticos o AINES. Rosembaum (35) describió 5 pacientes con nefritis intersticial que desarrollarón una uveítis anterior bilateral como parte de su enfermedad. Tres de los cinco estaban tomando antibióticos o AINES previamente al inicio de la uveítis. Esta uveítis respondió bien al tratamiento corticoideo tópico.
Contraste yodado no iónico (Iopamidol)
Se ha publicado (36) un caso de un hombre de 44 años que al hacer un TAC con contraste yodado con iopamidol intravenoso cada 3 meses para control de tratamiento de un linfoma no Hodgkin, desarrolló horas después del mismo una uveítis anterior unilateral, vitritis y hemorragias retinianas, disminución de agudeza visual y difusión papilar de fluoresceína en la AGF que se resolvió con el tratamiento con corticoides tópicos en una semana, pero que recurria al reprovocarlo para hacerle un nuevo estudio de TAC con contrate de iopamidol intravenoso.
Dietilcarbamazepina
La dietilcarbamazepina es un agente antifilaria en el tratamiento del loa loa o del Oncocerca volvulus. Taylor y Greene (37) comunicaron 12 pacientes que desarrollarón signos de uveítis anterior mientras tomaban la dietilcarbamazepina, 6 en forma oral y 6 en forma de loción tópica. La uveítis asociada con este fármaco puede ocurrir porque el fármaco induce la muerte de parásitos que desencadenan una reacción inmunológica debido a proteínas extrañas.
Interleukina 3 y 6
Esta citoquina 6 se usa para estimular la mitogénesis de las células T y la diferenciación de las células B mientras que la citoquina 3 favorece la diferenciación hematopoyética y la activación de monocitos.
Wu reportó una uveítis anterior asociada con la administración subcutánea de IL 3 y 6 en un paciente con anemia y trombocitopenia por una mielodisplasia (38). La uveítis en este paciente fue bilateral y caracterizada por la infiltración celular de la cámara anterior. La uveítis se resolvió con corticoides tópicos pero recurrió con el test de reprovocación.
Se han encontrado niveles elevados de IL 6 en humor acuoso de pacientes con uveítis. Es posible que la IL 6 aislada tenga un papel en esta uveítis inducida por fármacos. También se ha comunicado uveítis en pacientes tratados con inmunoglobulinas intravenosa.
Contraceptivos orales
Los contraceptivos orales tienen un efecto en la microvasculatura y causan tromboflebitis que si ocurre en el segmento anterior del ojo causa una rotura de la barrera hematoacuosa que puede resultar en una uveítis (39).
Quinidina
La quinidina usada en el tratamiento y prevención de las arritmias atriales, nodales y ventriculares han causado 8 casos publicados (40) de uveítis, en 5 casos fue anterior y en los otros 3 casos no se estableció.
La causa más probable fue una reacción de hipersensibilidad tipo I-IV caracterizada clínicamente por la presencia de precipitados keráticos, células y flare en la cámara anterior y por nódulos de Koeppe.
Ibuprofeno
El ibuprofeno se ha publicado que causa uveítis anterior asociada a meningitis aséptica (41).
Moxifloxacino oral
Se ha descrito un caso de uveítis anterior aguda bilateral con gran dispersión de pigmento y sin hipertensión ocular en un paciente tratado con moxifloxacino oral (42) a dosis de 400 mg/día durante 10 días por una neumonía neumocócica con otros estudios etiológicos negativos.
Vacunas
La vacuna con el Bacilo Calmette-Guérin BCG está indicado para inmunizar contra la tuberculosis y para tratar el carcinoma in situ de vejiga. Donalson (43) comunicó dos casos de uveítis bilateral anterior con atrofia pigmentaria de los iris, asociado con vitiligo en pacientes con múltiple inyecciones de 0,1 ml de BCG para tratamiento de un melanoma maligno. Las inflamaciones se resolvieron espontáneamente con tratamiento tópico pero recurrieron con la nueva inyección de BCG.
Se han invocado dos posibles etiologías para la uveítis relacionada con la BCG: primero, existe evidencia experimental de que es un adyuvante para la uveítis inducida por melanina, y segundo es posible un efecto tóxico directo de la melanina en la uvea.
El derivado purificado de proteínas de la tuberculina PPD ha sido comunicado como causa de panuveítis. Lish y Berman (44) comunicaron el desarrollo de uveítis anterior y vitritis dos semanas después de un PPD, intervalo que sugiere una reacción de hipersensibilidad tipo IV. Nussenblatt (45) describió una coroiditis multifocal parecida al sd. de Vogt-Koyanagi-Harada cinco días después de un PPD en una mujer con conocido anteriormente PPD positivo. La uveítis se caracterizó por desprendimientos de retina serosos y nodulos tipo Dalen-Fuchs, que mejoró con el uso sistémico de corticoides.
La vacuna de la gripe ha sido comunicada como causa de uveítis en 5 pacientes. Blumberg (46) comunicó del desarrollo de una neuritis óptica e iritis en el otro ojo después de una vacuna de la gripe, y se sugirió que la causa podía ser una vasculitis de pequeños vasos. Knopf (47) describió 4 casos de uveítis después de vacuna de la gripe en pacientes con historia previa de uveítis, pero en estos casos la vacunación pudo ser coincidente y no relacionada (lo más probable, dado que no es bilateral, no dosis dependiente y no se puede reprovocar) o puede ser que estimulara una reacción inespecífica de una inflamación intraocular pre-existente, dado que fue una uveítis ipsilateral a la previamente padecida.
Cobalto
El cobalto se usa en los tatuajes. En 1969 Rorsman (48) comunicó 3 casos de uveítis después de tatuaje con cobalto, 2 casos desarrollarón una uveítis bilateral que mejoró cuando se eliminarón los tatuajes. La causa más probable fue una reacción de hipersensibilidad tipo IV.
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