EDITORIAL

 

Liberación de agentes neuroprotectores en la cavidad vítrea mediante polímeros: un tratamiento potencial para el glaucoma

Polymeric delivery of neuroprotective compounds to the vitreous cavity: a potential treatment for glaucoma

 

 

Young M.J.¹, Klassen H.J.²

¹PhD. Instituito de Investigación Ocular Schepens. Departamento de Oftalmología, Facultad de Medicina de Harvard. Boston. E-mail: mikey@vision.eri.harvard.edu
²MD, PhD. Instituto de Investigación Ocular de Singapur. Singapur. E-mail: hjklassen1@yahoo.com

 

 

El concepto de neuroprotección tiene su origen en el trabajo pionero de Rita Levi-Montalcini, cuyo trabajo sobre las raíces ganglionares dorsales del pollo le llevó a descubrir el factor de crecimiento neuronal (NGF) prototípico, la neurotrofina. En los más de cincuenta años desde este descubrimiento, la categoría de factor de crecimiento ha crecido para incluir una amplia variedad de compuestos con habilidad para inducir el crecimiento neuronal en las neuronas dañadas o para retrasar su muerte. Éstos incluyen otros miembros de la familia de los NGF: neurotrofina-3 y -4/5 (NT-3 y NT-4/5), factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), la familia de factores neurotróficos derivados de la línea celular glial (GDNF) (incluye también la neurturina), así como la familia de factores neurotróficos ciliares (CNTF) (que incluye asimismo el factor inhibidor de leucemia —LIF—) y otros. Aunque se ha valorado largo tiempo la prometedora posibilidad de aprovechar el potencial de los factores de crecimiento para el tratamiento de enfermedades, el traslado de esa posibilidad desde la mesa de trabajo hasta el paciente ha sido lento y frustrante. Un impedimento fundamental para aplicar la neuroprotección en el sistema nervioso central (SNC) incluye el modo de liberación del fármaco. ¿Cómo se consigue dirigir el medicamento a un compartimiento específico, a una dosis controlada, a lo largo de un periodo de tiempo largo? Recientemente se han conseguido avances en esta área.

La liberación dirigida de neurotrofinas se había intentado previamente para la esclerosis lateral amiotrófica (SLA o enfermedad de Lou Gehrig) (1). Esos ensayos, que utilizaban la liberación intratecal de CNTF o BDNF, se encontraron con dificultades y tuvieron que ser suspendidos debido a varios efectos adversos graves asociados con la liberación de altas concentraciones de factores de crecimiento recombinantes al líquido cefalorraquídeo a nivel de la médula espinal lumbar con el objetivo de tratar el cerebro. La más preocupante de estas reacciones fue la aparición de fibras nerviosas en la médula espinal, que resultaban en dolor crónico grave en un cierto número de pacientes. Apuntar a la estructura deseada sin implicar a las adyacentes sigue siendo el mayor obstáculo para la aplicación de las terapias neuroprotectoras en el SNC. El aislamiento estructural de la retina dentro del ojo, sin embargo, ofrece una oportunidad para la liberación dirigida de la droga que no es factible en otros compartimientos del SNC. A pesar de esta oportunidad, una serie de estudios en marcha han intentado liberar compuestos bioactivos de forma no invasiva a través de la córnea o de la esclera con éxito limitado. Hay una larga historia de estudios en animales donde se han utilizado inyecciones intravítreas para liberar los fármacos directamente en la retina y los axones del nervio óptico (2). A pesar de que la inyección intravítrea era una técnica previamente reservada para el tratamiento de la endoftalmitis y el desprendimiento de retina, aplicaciones más recientes tales como el uso de esteroides en distintos cuadros del segmento posterior o del anti-factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF) en la forma húmeda de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) han llevado a la aceptación clínica generalizada de este abordaje. Además, los ensayos para el tratamiento con anti-VEGF han incluido un gran número de pacientes y múltiples inyecciones intravítreas con una baja incidencia de complicaciones. Hasta hace sólo unos cuantos años, el hecho de utilizar inyecciones intraoculares repetidas en una terapia clínica hubiera encontrado una fuerte oposición, pero ese ya no es el caso actualmente.

Las neuropatías ópticas, incluyendo el glaucoma, afectan al menos a 65 millones de personas. Los mecanismos causales específicos que subyacen a la pérdida progresiva de axones ópticos en estas condiciones, particularmente en aquéllas formas de glaucoma no asociadas con una presión intraocular elevada, continúan siendo objeto de una activa investigación. Entretanto, muchos pacientes no responden a los tratamientos disponibles en la actualidad. Debido a esto, y especialmente para los pacientes glaucomatosos, se ha propuesto la neuroprotección como un abordaje terapéutico que intenta promover la supervivencia de las células ganglionares de la retina (CGR), más que tratar las causas subyacentes frecuentemente desconocidas. Se ha demostrado la supervivencia de las CGR tras distintas intervenciones incluidas el bloqueo de las vías de apoptosis, la prevención de la excitotoxicidad de las CGR inducida por glutamato y la administración de varias neurotrofinas. Aunque se han obtenido resultados prometedores, muchos de dichos estudios evaluaban tratamientos a corto plazo en el contexto de una degeneración rápida de las CGR. Una neuroprotección efectiva en los glaucomas crónicos precisará probablemente una disponibilidad mantenida del agente activo a lo largo del prolongado curso de estas enfermedades.

Se han desarrollado varios métodos nuevos para liberar de forma mantenida los agentes terapéuticos en la cavidad vítrea. Los vectores virales y los trasplantes de células progenitoras neuronales han incrementado de forma efectiva la supervivencia de las CGR en roedores y las microesferas de polímeros biodegradables cargadas con ácido retinoico demostraron protección frente a la vitreo-retinopatía proliferativa en conejos. Las microesferas biodegradables son un vehículo de liberación de fármaco especialmente atractivo por varias razones. Son relativamente inertes, de forma que generan normalmente poco más que una modesta reacción inflamatoria, pueden ser formuladas exactamente para modular la duración y la cantidad de fármaco liberado (3) y pueden ser reproducidas de forma consistente con bajo coste.

Nuestro grupo ha sido capaz de promover la supervivencia de CGR mediante la inyección de microesferas de liberación retardada de poli(DL-láctido-co-glicólido) (PLGA) que contenían GDNF en el vítreo de ratones DBA/2J, un modelo de glaucoma por dispersión de pigmento. Se les inyectaba a los ratones 2-3 veces en intervalos de dos meses. Los ratones que recibían tratamiento mostraron una densidad de CGR 3,5 veces mayor que los ratones no tratados en una curva de supervivencia de 15 meses (p<0,05). Llegamos a la conclusión que la liberación de GDNF desde las microesferas biodegradables promueve de forma significativa la supervivencia de las CGR en un modelo de ratón de pérdida crónica de axones ópticos. El hecho de que algunos tratamientos consigan mejorar la supervivencia neuronal a largo plazo reafirma la prometedora posibilidad de utilizar la liberación de neuroprotectores como una modalidad en el tratamiento del glaucoma.

Estamos actualmente extendiendo este trabajo a modelos porcinos de neuropatía óptica. Nuestro grupo, así como otro que trabaja en España, ha elegido el cerdo como la especie sustituta óptima para el desarrollo de un modelo de glaucoma (4). Debido a que el ojo de cerdo es el más parecido al del humano, se supone que los regímenes terapéuticos desarrollados en el cerdo se podrán aplicar más fácilmente en la clínica. A pesar de que hay varios retos que superar, el futuro de la neuroprotección en la retina, así como en otras áreas del SNC, es prometedor. El uso de sistemas poliméricos de liberación retardada promete convertir en realidad la posibilidad de salvar a las neuronas enfermas de la muerte no sólo en modelos animales, sino también en los pacientes.

 

Bibliografía

1. Penn RD, Kroin JS, York MM, Cedarbaum JM. Intrathecal ciliary neurotrophic factor delivery for treatment of amyotrophic lateral sclerosis (phase I trial). Neurosurgery 1997; 40: 94-99.

2. Faktorovich EG, Steinberg RH, Yasumura D, Matthes MT, LaVail MM. Photoreceptor degeneration in inherited retinal dystrophy delayed by basic fibroblast growth factor. Nature 1990; 347: 83-86.

3. Fernandez-Carballido A, Herrero-Vanrell R, Molina-Martinez IT, Pastoriza P. Biodegradable ibuprofen-loaded PLGA microspheres for intraarticular administration. Effect of Labrafil addition on release in vitro. Int J Pharm 2004; 279: 33-41.

4. Ruiz-Ederra J, Garcia M, Hernandez M, Urcola H, Hernandez-Barbachano E, Araiz J, et al. The pig eye as a novel model of glaucoma. Exp Eye Res 2005; 81: 561-569.