CARCINOMA DE PÁNCREAS

 

Alternativas terapéuticas en el cáncer de páncreas localmente avanzado (irresecable)

 

 

F. A. Calvo^I; J. L. García Sabrido^II; A. Calín^III

Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
^IDepartamento de Oncología
^IIServicio Cirugía General III
^IIIServicio Oncología Radioterápica

 

 

Introducción

La incidencia de cáncer de páncreas se incrementa en las últimas décadas, siendo considerada la quinta causa de muerte por cáncer¹. La mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas han perdido la oportunidad de cirugía radical en el momento del diagnóstico inicial. La mentalidad dominante en los últimos 30 años es fatalista respecto al cáncer de páncreas no resecable: no se identifican supervivientes a largo plazo y no se reconocen como valiosos tratamientos alternativos a la cirugía en los pacientes². La propia cirugía de resección, factible en una minoría de casos, se cuestiona como un esfuerzo poco eficiente por su mínimo impacto en supervivencia y la evidencia de supervivientes anecdóticos más de 5 años³.

En la práctica oncológica se rechazan las actitudes maximalistas ("todo o nada"), en las enfermedades de pronóstico ominoso. En estos cánceres o estadios de enfermedad, el avance terapéutico ha sido real, pero progresivo -paso a paso-, siempre dirigido por el espíritu indómito de clínicos y cirujanos que han considerado que vale la pena el esfuerzo de contribuir con pequeños avances para lograr las grandes transformaciones asistenciales. A curar lo incurable sólo se aprende tratando lo incurable con intención radical. El cáncer de páncreas irresecable es un reto clínico-terapéutico que merece más trabajo en equipo, más conocimiento biológico, más ciencia médica y menos fatalismo asistencial.

 

Estadificación: patrones de recidiva

El sistema TNM de clasificación no se utiliza en la práctica clínica ni para diseño terapéutico ni para comunicación de resultados. Alternativamente se emplean los términos "potencialmente resecable", "irresecable" o "metastático", como grandes categorías de tratamiento y pronóstico. La enfermedad irresecable requiere TAC, RM, angiografía, PET y laparoscopia para su evaluación exhaustiva. Sin embargo, en la práctica clínica suelen combinarse dos de estos sistemas diagnósticos para aceptar la condición de irresecabilidad. La ausencia de metástasis a distancia (particularmente peritoneales) se estudia con limitaciones con cualquiera de los sistemas descritos, excepto la laparoscopia.

La re-estadificación después de tratamientos oncológicos activos requiere sistemas de imagen, a pesar de que (es excepcional identificar respuestas completas y las parciales suelen ser volumétricamente marginales), se tiende a incorporar como monitores de respuesta más eficientes desde el punto de vista clínico el PET⁴ y los marcadores tumorales ⁵.

 

Tratamiento

Derivación bilio-digestiva vs cirugía de resección

Desde los años 70 se ha sugerido que la opción quirúrgica más recomendada en esta categoría de enfermedad es la derivación bilio-digestiva⁶. Sin embargo, la actividad creciente de grupos quirúrgicos expertos, que aceptan tratamiento multimodal en torno al componente de cirugía, han identificado que la resección es más frecuente de lo que se estima con criterios de irresecabilidad pre-laparotómicos. En Fox Chase Cancer Center (período 1987-1999) se evaluaron quirúrgicamente 85 pacientes (53 con tratamiento preoperatorio), logrando resección un 54% de los que se juzgaron inicialmente irresecables⁷.

Radioterapia externa exclusiva (+/- quimioterapia)

En la década de los 80 se realizan estudios prospectivos randomizados en pacientes con cáncer localizado irresecable, utilizando radioterapia externa con o sin quimioterapia. Calvo² ha revisado recientemente 5 estudios randomizados, con un total de 649 pacientes tratados, publicados entre los años 1969 y 1988, con dosis de irradiación en el rango de 35 Gy y 60 Gy, los resultados muestran medianas de supervivencia entre 5 y 10 meses, progresión primaria local de la enfermedad 25% y 58% y supervivientes a los 2 años entre el 5% y 12%. El uso de quimioterapia (generalmente 5FU) no producía de forma consistente mejoría en los resultados.

Radioterapia intraoperatoria y externa +/- 5FU

La radioterapia intraoperatoria (RIO) con electrones acelerados es una excelente alternativa técnica para escalar la dosis de irradiación en el tumor primitivo pancreático no resecado. La integración de un componente de irradiación intraoperatorio (10-40 Gy dosis única) y radioterapia externa fraccionada convencional (50 Gy), supone alcanzar en el tumor una dosis integral con un equivalente biológico entre 70 y 120 Gy acumulativo en radioterapia fracionada convencional. Termuhlen⁸ revisa 20 trabajos publicados entre 1981 y 1996 que incluyen la combinación de radioterapia externa y RIO (con o sin 5FU) en 727 pacientes con mediana de supervivencia en el rango de 8 a 16 meses (en 10 estudios superior a 10 meses). En la Clínica Mayo⁹ la secuencia de combinación de radioterapia externa preoperatoria con RIO (23 pacientes), versus RIO y postoperatoria (56 apcientes) fue favorable al esquema pre en mediana de supervivencia (14.9 meses vs 10.5 meses, p=0.001) y supervivencia a 5 años (7% vs 0%, p=0.001).

Willett en 2003¹⁰ comunica por primera vez supervivientes a largo plazo en instituciones occidentales tratados con RIO y radioterapia externa: 8 pacientes de 150 sobrevivieron más de 4 años, todos ellos con diámetros tumorales inferiores a 5 cm (sin resección tumoral; 30% de los pacientes con tumores inferiores a 5 cm de diámetro máximo).

Radioterapia intraoperatoria exclusiva

Las estrategias de tratamiento en las que se combina cirugía de exposición tumoral y/o derivación bilio-digestiva con radioterapia intraoperatoria exclusiva (24 a 30 Gy dosis única), sin añadir radioterapia externa fraccionada, contaminan las publicaciones de autores japoneses, sin aportar otra información clínica relevante salvo el excelente efecto antiálgico, detectable desde el postoperatorio inmediato¹¹.

Quimioterapia exclusiva

La quimioterapia exclusiva se ha ensayado en pacientes metastáticos, aunque las experiencias clínicas que se comunican incluyen también enfermedad localizada irresecable. El-Rayes y cols.¹² comunican los resultados de un estudio fase II utilizando Gemcitabina, Cisplatino y 5FU en infusión en 47 pacientes de los cuales 16 tenían enfermedad localizada irresecable. Las respuestas parciales y estabilizaciones se observaron en el 26% de los casos, con 3 parciales en los 16 pacientes no metastáticos. La probabilidad de supervivencia a los 12 meses fue del 34% y la incidencia de toxicidad 3-4 fue relevante: 60% neutropenia, 42% trombopenia y 26% anemia. El índice terapéutico de la quimioterapia exclusiva parece inferior a la quimio-irradiación en pacientes con tumor localmente avanzados.

Quimio-radioterapia concomitante radical

En los últimos 3 años (siglo XXI) se han publicado multitud de estudios tipo fase I-II explorando la factibilidad, tolerancia y datos preliminares de eficacia con radio-quimioterapia en cáncer de páncreas irresecable. La Tabla I^13-26 resume los datos más relevantes de las publicaciones en revistas con factor de impacto. Los fármacos radiopotenciadores más empleados han sido Gemcitabina y Paclitaxel. La radioterapia del abdomen superior parece homogénea en sus parámetros técnicos, fraccionamiento de dosis y dosis total. Aunque la naturaleza del diseño de estos estudios no permite conclusiones sobre eficacia, es interesante resaltar que la tasa de respuestas (incluyendo las bioquímicas menores y radiológicas/estabilizaciones), está en el rango de 16 a 45%. Los manuscritos describen respuestas completas radiológicas e histológicas, excepcionalmente. La toxicidad grado _ es relevante (30% gastrointestinal). La supervivencia media es muy similar entre estudios, en torno a 10 meses (8-14 meses).

Quimio-radioterapia concomitante preoperatorio con cirugía programada

En grupos expertos que han comunicado sus resultados en el siglo XXI la tasa de resecabilidad, en pacientes seleccionados preferentemente por la situación de estado clínico aceptable y evidencia de tumor localizado, se sitúa en torno al 25% (límites 13%-64%). Prácticamente todas las publicaciones describen respuestas patológicas completas ocasionales con pautas heterogéneas de quimioterapia y radioterapia (Tabla II)^27-31.

La experiencia institucional de la Clínica Universitaria de Navarra²⁸, ha publicado que en el período 1991-1998, 47 pacientes con cáncer de páncreas localizado irresecable se trataron con quimio-irradiación preoperatorio (incluyendo agentes como cisplatino, 5-FU, paclitaxel, docetaxel y gencitabina). Finalizada la neoadyuvancia 12 (26%) se consideraron resecables, 9 (19%) se resecaron y 2 alcanzaron una respuesta patológica completa. La supervivencia a 3 años fue significativamente superior en el grupo de pacientes resecados, 48% (supervivencia media 23 meses), respecto a los no resecados 0% (supervivencia media 10 meses). Este dato confirma que es posible desarrollar programas institucionales en nuestro medio con abordaje sistemático neoadyuvante y supervivientes a plazo intermedio.

En el Hospital General Universitario Gregorio Marañón (período 1995-2000) el tratamiento neoadyuvante con Tegafur oral, dosis altas y radioterapia conformacional (50.4 Gy), en pacientes con tumores de pequeñas dimensiones (> 4 cm de diámetro), consiguió una tasa de resecabilidad del 60% y dos respuestas patológicas completas. Esta experiencia confirmó la factibilidad técnica de añadir un componente de RIO en esta estrategia terapéutica³².

Cáncer de páncreas irresecable: desarrollo terapéutico, predicción de respuesta y oportunidades diagnósticas

En el momento actual el control local es el reto dominante en el tratamiento del cáncer de páncreas irresecable. Después de quimio-irradiación los patrones de progresión identifican como componentes de recurrencia el tumor primitivo (66%), peritoneo (33%) y metástasis hepáticas (17%)³³. La radioterapia externa admite desarrollos técnicos, como la modulación de intensidad (IMRT), que mejoran el índice terapéutico y permiten escalar la dosis total o alterar el fraccionamiento³⁴. El nivel de hemoglobina en pacientes tratados con quimio-irradiación (11.5 grs/dl) se ha identificado como potencial factor pronóstico³⁵. La PET-FDG mediante el cálculo de SUV (Standard up-take value) aporta información discriminante sobre respuesta a quimio-irradiación en este modelo de tumor que no produce cambios morfológicos (tamaño tumoral) después de tratamiento oncológico activo³⁶. Está por definir la mejor pauta de combinación de fármacos y radioterapia: la gemcitabina es más tóxica que el 5-FU, pero parece inducir un efecto de remisión morfológica y margen vascular más favorable para la resección tumoral³⁷. El análisis de coste-efectividad realizado en el Policlínico Gemelli por Cellini y colaboradores es favorable al tratamiento activo, porque considera que la radio-quimioterapia concomitante mejora la calidad de vida a través de control de síntomas y prolonga la supervivencia media (10 vs 4.5 meses)³⁸.

El dilema "resección vs paliación"³⁹ sigue abierto en cáncer de páncreas localmente avanzado: sólo se superará con un trabajo multidisciplinar meticuloso y entusiasta en Unidades Asistenciales Funcionales expertas en cáncer de páncreas, con objetivos estructurados en desarrollo terapéutico oncológico.

 

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