CARTAS AL DIRECTOR

 

La expresión de CD44v6 en carcinomas mamarios RE+ y RP+. Resultados preliminares

 

CD44v6 expression in ER+ and PgR+ breast carcinomas. First results

 

 

I. Núñez Cambre; J. Barandela; J. I. Arias^I; A. Ruibal

Servicio de Medicina Nuclear. Hospital Clínico Universitario. Santiago de Compostela
^IServicio de Cirugía General. Hospital Monte del Naranco. Oviedo

Dirección para correspondencia

 

 

Sr. Director:

La isoforma CD44v6 actúa como una molécula de adhesión y se ha asociado, por estar involucrada en la motilidad e invasión de las células malignas, con la formación de metástasis y el comportamiento tumoral. Si bien en ciertos carcinomas su expresión es indicadora de un peor comportamiento y evolución, en los de origen mamario se considera que es independiente de la edad, tamaño, tipo histológico, grado y afectación ganglionar, así como de la expresión de p53, erbB2, MBI1, angiogénesis, catepsina D y la glucoproteína-p¹. En cuanto a su utilidad como factor pronóstico existen discrepancias en la literatura, si bien se acepta que carece de valor práctico².

En un estudio anterior³, pudimos observar que la expresión de CD44v6 en los carcinomas ductales infiltrantes de mama se acompañaba de mayores concentraciones de receptor de estrógenos (RE) y de progesterona (RP), así como menores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), lo que sugería una posible relación entre aquélla y la hormonodependencia. Este hecho lo hemos vuelto a comprobar con un mayor número de pacientes, de tal forma que los porcentajes de positividades son mayores en los casos RE+ frente a RE- (45% vs 25.3%; p:0,0458). Dado que no existen trabajos en la literatura que estudien el comportamiento del CD44v6 en los tumores mamarios clasificados de acuerdo con su estado hormonal, nos pareció interesante estudiarlo en los tumores hormonodependientes, considerando la positividad para los receptores de estrogénos y de progesterona. La exposición de los resultados preliminares obtenidos constituyen el objetivo del presente trabajo.

El grupo estudio incluyó 71 pacientes afectas de carcinomas ductales infiltrantes de mama RE y RP positivos, tomando como dinteles 10 fmol/mg prot. La edad de las pacientes estuvo comprendida entre los 33 y 88 años, con una media de 63.9±10.8 y una mediana de 64 años. El CD44v6 se determinó en las membranas celulares mediante un enzimoinmunoensayo de Bender Diagnostics (Austria), cuyo límite de sensibilidad fue establecido en 0,13 ng/mL, los coeficientes de variación intraensayo para unas concentraciones medias de 0,52 y 6,4 ng/mL fueron del 8,6% y 5,1% respectivamente; asimismo, los coeficientes de variación interensayo para unas concentraciones medias de 3,47 y 9,2 ng/mL fueron del 9,3% y 8,4% respectivamente. El dintel de aplicación clínico fue establecido en 5 ng/mg prot. Otros parámetros analizados fueron las concentraciones citosólicas de pS2, catepsina D, activador del plasminógeno tipo tisular (t-AP) y ácido hialurónico (AH), así como las de AH, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y proteína oncogénica erbB2/neu en las membranas celulares. También hemos considerado el tamaño, afectación ganglionar axilar (N), las metástasis a distancia (M), la ploidía, índice de DNA (IDNA) y la fase de síntesis celular (FS), medidas por citometría de flujo en muestras en fresco. El tratamiento de las muestras y los detalles técnicos han sido expuestos en otro trabajo⁴. El estudio estadístico fue realizado mediante el programa BMPD3 y, dado que los resultados obtenidos seguían una distribución no paramétrica, hemos utilizado el test de Mann Whitney, así como el del chi cuadrado para la comparación de proporciones. Una diferencia fue considerada estadística cuando el valor de p fue inferior a 0,05.

La positividad (>5 ng/mg prot.) para el CD44v6 fue observada en 31/71 (43,7%) pacientes y fue mayor (p:0,0157) a la apreciada en los tumores RE- y RP- (20%). Los carcinomas CD44v6 positivos mostraron exclusivamente, tal como se constata en la Tabla I, menores concentraciones de la proteína oncogénica erbB2 que rozaron la significación estadística (p:0,053).

Resultan evidentes las diferencias observadas cuando se analiza la expresión de CD44v6 en los carcinomas ductales infiltrantes de mama considerados globalmente de cuando se estudian en función de la hormonodependencia para ambos receptores esteroideos. Se constata de nuevo la ausencia de relación entre aquella y dos moléculas relacionadas con la hormonodependencia como son la pS2 y el t-AP , y se aprecia la falta de relación entre aquella y el ácido hialurónico de membrana, ligada, en nuestra experiencia, al grado de diferenciación celular. También la asociación con la catepsina D se pierde. Por el contrario, surge la relación entre la negatividad para el CD44v6 y altas concentraciones de la proteína oncogénica erbB2, lo cual puede ser de interés. Sabemos que la amplificación de este oncogen se puede observar en el 20-33% de los carcinomas mamarios y que la sobreexpresión puede detectarse en el 44% de los mismos, si bien sólo el 12% tiene una alta intensidad (+++). Existe una asociación entre este oncogen y el grado histológico 3, la hormonoindependencia, la actividad proliferativa y la resistencia a ciertas terapias. No está plenamente aceptado su valor pronóstico⁵, aunque algunos autores lo han demostrado en los casos sin y con afectación ganglionar^6-7, así como cuando su positividad se asocia a la del receptor del factor de crecimiento epidérmico⁸. También sabemos por trabajos recientes que la sobreexpresión de este oncogen se asocia, entre otros hechos, con una mayor expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), que interviene en la desregulación de las interacciones ciclina D1/Cdk4/6 del ciclo celular (9) y que se interrelaciona con la ciclooxigenasa 2 y la prostraglandina E2, ejerciendo un efecto proinflamatorio y antiapoptótico (10), lo cual abre nuevas prespectivas fisiopatológicas. Durante el período de seguimiento (20-132; 42±30.7; mediana 32 meses) de los pacientes, el número de recidivas fue mayor en los casos CD44v6 negativos, pero no constatamos diferencias estadísticamente significativas entre los dos subgrupos de tumores. Tampoco se apreciaron al analizar la mortalidad, hecho explicable por el reducido tiempo considerado.

Los resultados anteriores, preliminares por el número de casos incluídos, parecen resaltar la importancia de considerar el estado de hormonodependencia de los carcinomas mamarios cuando se analiza la expresión de CD44v6, constatan una relación entre la negatividad para la isoforma y las concentraciones de la proteína oncogénica erbB2 y sugieren la posibilidad de que en los casos RE+ y RP+ la negatividad de la isoforma determine un subgrupo de tumores con un diferente comportamiento y susceptibilidad a ciertas terapias. Sin embargo, son necesarios más estudios para poder confirmar nuestros hallazgos y precisar su interés clínico.

 

Bibliografía

1. Regidor PA, Callies R, Regidor M, Gunther U, Zoller M, Schindler AE: Expression of the CD44 variant isoforms 6 and 4/5 in breast cancer. Correlation with established prognostic parameters. Arch Gynecol Obstet 1996; 258:125-35.

2. Morris SF, O'Hanlon DM, McLaughlin R, McHale T, Connolly GE, Given HF: The prognostic significance of CD44s and CD44v6 expression in stage two breast carcinoma: an immunohistochemical study. Eur J Surg Oncol 2001; 27:527-31.

3. Ruibal A, Schneider J, del Río MC, Arias J, Núñez MI, Tejerina A: La expression de la molécula de adhesión CD44v6 en los carcinomas ductales infiltrantes de mama se asocia con la hormonodependencia, Nuestra experiencia con 168 casos. Rev Esp Med Nucl 2000; 19:350-5.

4. Ruibal A, Arias JI, Del Río MC, Lapeña G, Schneider J, Tejerina A. Histological grade in breast cancer: association with clinical and biological features in a series of 229 patients. Int J Biol Markers. 2001; 16:56-61.

5. Bieche I, Onody P, Tozlu S, Driouch K, Vidaud M, Lidereau R: Prognostic value of ERBB family mRNA expression in breast carcinomas. Int J Cancer 2003; 20:758-65.

6. Zemzoum I, Kates RE, Ross JS, Dettmar P, Dutta M, Henrichs C, Yurdseven S, Hofler H, Kiechle M, Schmitt M, Harbeck N: Invasion factors uPA/PAI-1 and HER2 status provide independent and complementary information on patients outcome in node-negative breast cancer. J Clin Oncol 2003; 21:1022-8.

7. Linderholm B, Andersson J, Lindh B, Beckman L, Erlanson M, Edin K, Tavelin B, Grankvist K, Henriksson R: Overexpression of c-erbB2 is related to higher expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and constitutes an independent prognostic factor in primary node-positive breast cancer after adjuvant systemic treatment. Eur J Cancer 2004; 40:33-42.

8. Tsutsui S, Ohno S, Murakami S, Kataoka A, Kinoshita J, Hachitanda Y: Prognostic value of the combination of epidermal growth factor receptor and c-erbB2 in breast cancer. Surgery 2003; 133:219-21.

9. Yang C, Ionescu-Tiba V, Burns K, Gadd M, Zukerberg L, Louis DN, Sgroi D, Schmidt EV: The role of the cyclin D1-dependent kinases in erbB2 - mediated breast cancer. Am J Pathol 2004; 164:1031-8.

10. Benoit V, Relic B, Leval Xd X, Chariot A, Merville MP, Bours V: Regulation of HER-2 oncogene expression by cyclooxygenase-2 and prostaglandin E2. Oncogene 2004; 23:1631-5.

 

 

Dirección para correspondencia
Dr. A. Ruibal Morell
Servicio de Medicina Nuclear
Complejo Hospitalario Universitario
Travesía de la Choupana, s/n
E-15706 Santiago de Compostela