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INTRODUCCIÓN
La neoplasia de próstata es la enfermedad maligna más común de los países desarrollados y la sexta causa de muerte tras el cáncer de pulmón a nivel mundial1. La tasa de mortalidad para la neoplasia de próstata varía según el grupo étnico, detectándose altas tasas en afroamericanos y caucásicos en comparación con los asiáticos. Estas diferencias son debidas a susceptibilidad genética, exposición a factores de riesgo externos, diferencias en el sistema de salud, el registro de la neoplasia como tal en la historia clínica o una combinación de estos factores2. En el año 2015 más de 220.800 hombres fueron diagnosticados de neoplasia de próstata y 27.540 murieron según las estadísticas de los Estados Unidos de Norteamérica (EE.UU.)3. En ese mismo año fueron diagnosticados más de 33.300 varones de neoplasia de próstata en España, un 22.4% sobre el total de neoplasias detectadas4. La etiología de la neoplasia de próstata comprende múltiples factores, dentro de los cuales pueden ser implicados la obesidad, los andrógenos, la dieta rica en grasas y el cadmio. La exposición al licopeno y a la vitamina E han demostrado ser protectoras frente a este tipo de cáncer5,6.
El cadmio es un elemento metálico que se encuentra en la naturaleza en pequeñas concentraciones, representando alrededor de 0.1-0.5 mg/kg de la corteza terrestre, y se presenta principalmente en asociación con minerales de zinc (en una proporción del 0.33%), pero también con minerales de plomo o cobre7. El contacto con este metal puede ocurrir a través de fuentes que incluyen el tabaquismo, la dieta (mediante vegetales que adquieren el cadmio de los suelos), la contaminación ambiental y la exposición en el medio laboral al inhalar polvo o humos que lo contengan8,9. El cadmio tiene una vida media en el organismo de entre 10 y 30 años y puede presentar una gran variedad de efectos negativos en la salud de los humanos. Además de ser carcinogénico, se ha relacionado con la aparición de osteoporosis y fracturas óseas, diabetes mellitus tipo 2, enfermedades renales y cardiovasculares9.
Sus primeros usos, a principios del siglo XX, fueron como pigmento para pinturas, en amalgamas dentales (en cantidades más reducidas) y como sustituto del estaño durante la Segunda Guerra Mundial. Desde entonces, el cadmio ha sido utilizado en su práctica totalidad para la fabricación de baterías y pigmentos, en la galvanoplastia y los revestimientos, y como estabilizador de plásticos y aleaciones. Casi todos estos usos han disminuido hacia el final del siglo XX, siendo actualmente su principal utilización la fabricación de baterías, que pasó de un 8% en 1970 a un 75% en el año 200010. En 2003, la Unión Europea (UE) adoptó la resolución sobre la Restricción del Manejo de Sustancias Peligrosas, por la aprobación de la cual los Estados miembros garantizan que, a partir de julio de 2006, los nuevos aparatos eléctricos y electrónicos que se pongan en el mercado no contendrán cadmio, así como tampoco plomo, mercurio, cromo hexavalente, polibromobifenilos (PBB) o polibromodifeniléteres (PBDE), salvo para algunas aplicaciones que quedan exceptuadas de lo dispuesto por no existir alternativas adecuadas y más seguras11.
Se han descrito varios mecanismos responsables de la carcinogenicidad de la exposición al cadmio, que incluyen la inducción del estrés oxidativo, la supresión de la reparación del ADN, alteraciones en la metilación del ADN, inhibición de la apoptosis, activación de protooncogenes, inactivación de genes supresores de tumores y disrupción de la adhesión celular. Estudios experimentales evidencian que un exceso de exposición a estrógenos puede provocar neoplasia de próstata. Se ha demostrado que el cadmio puede presentar propiedades estrogénicas y desencadenar procesos mediados por receptores α en el tejido prostático, activando la proliferación celular12.
Varios estudios epidemiológicos13-21 investigan la asociación entre la exposición ocupacional al cadmio y el desarrollo de neoplasia de próstata, sin embargo se han presentado hallazgos inconsistentes. Algunos estudios han demostrado una relación significativa13-16, otros una asociación débil17,18, mientras que otros, por el contrario, no demostraron ninguna asociación19,20. La International Agency for Research on Cancer (IARC) reporta en su informe de 2018 resultados contradictorios sobre la asociación entre la exposición al cadmio en el medio laboral y el desarrollo de neoplasias de próstata. Los incrementos que se observaron en unos primeros estudios de cohortes no pudieron confirmarse en estudios posteriores. Sin embargo, un estudio de casos y controles sugiere que esta asociación existe21.
Por ello, se consideró de interés realizar una revisión con el objetivo de examinar la literatura científica sobre la exposición laboral al cadmio y/o sus compuestos en relación con la aparición de neoplasia de próstata.
MATERIAL Y MÉTODOS
Diseño
Estudio descriptivo transversal y análisis crítico de los trabajos recuperados mediante revisión sistemática.
Fuente de obtención de los datos
Los datos se obtuvieron mediante consulta directa, vía Internet, a la literatura científica contenida en las bases de datos MEDLINE (vía PubMed), The Cochrane Library, Scopus y Web of Science.
Tratamiento de la información
Para definir los términos de la búsqueda se consultó el Thesaurus desarrollado por la U.S. National Library of Medicine (MeSH), considerándose adecuados «Cadmium», «Cadmium Compounds», «Cadmium Radioisotopes», «Cadmium Isotopes», «Cadmium Chloride», «Cadmium Poisoning», «Itai Itai», «Prostatic Neoplasms», «Prostatic Neoplasm», «Prostate Neoplasm», «Prostate Cancer», «Cancer of the Prostate», «Prostatic Cancer», «Cancer of Prostate» y «Occupational Exposure», como descriptores y texto libre en título y resumen. La ecuación de búsqueda principal se desarrolló, con la utilización de conectores booleanos, para su empleo en la base de datos MEDLINE, vía PubMed. Se utilizaron los filtros (límites) «humanos» y «adultos 19+ años». Esta misma estrategia se adaptó a las características del resto de bases de datos consultadas; ver tabla I.
Tabla I Estrategia de búsqueda adaptada a cada una de las bases de datos bibliográficas consultadas.
| Bases de datos | Ecuaciones de búsqueda |
|---|---|
| MEDLINE (Pubmed) | ((((“Cadmium”[Mesh] OR “Cadmium”[Title/Abstract] OR “Cadmium Compounds”[Mesh] OR “Cadmium Compounds”[Title/Abstract] OR “Cadmium Radioisotopes”[Mesh] OR “Cadmium Isotopes”[Title/Abstract] OR “Cadmium Chloride”[Title/Abstract] OR “Cadmium Poisoning”[Mesh] OR “Cadmium Poisoning”[Title/Abstract] OR “Itai Itai”[Title/Abstract] OR “Itai-Itai”[Title/Abstract]) AND (“humans”[MeSH Terms] AND “adult”[MeSH Terms]))) AND ((“Prostatic Neoplasms”[Mesh] OR “Prostatic Neoplasm” [Title/Abstract] OR “Prostate Neoplasm”[Title/Abstract] OR “Prostate Cancer”[Title/Abstract] OR “Cancer of the Prostate”[Title/Abstract] OR “Prostatic Cancer”[Title/Abstract] OR “Cancer of Prostate”[Title/Abstract]))) AND ((“Occupational Exposure”[Mesh] OR “Occupational Exposure”[Title/Abstract])) Filters: Adult: 19+ years; Humans. |
| The Cochrane Library | (MeSH descriptor: [Cadmium] OR [Cadmium Compounds] OR (“Cadmium” OR “Cadmium Compounds” OR “Cadmium Compounds” OR “Cadmium Radioisotopes” OR “Cadmium Radioisotopes” OR “Cadmium Isotopes” OR “Cadmium Chloride” OR “Cadmium Poisoning” OR “Cadmium Poisoning” OR “Itai Itai” OR “Itai-Itai”):ti,ab,kw) AND (MeSH descriptor: [Prostatic Neoplasms] OR (“Prostatic Neoplasms” OR “Prostatic Neoplasm” OR “Prostate Neoplasm” OR “Prostate Cancer” OR “Cancer of the Prostate” OR “Prostatic Cancer” OR “Cancer of Prostate”):ti,ab,kw) AND (MeSH descriptor: [Occupational Exposure] OR ((“Occupational Exposure”):ti,ab,kw) |
| Scopus | ( TITLE-ABS-KEY ( “Cadmium” OR “Cadmium Compounds” OR “Cadmium Compounds” OR “Cadmium Radioisotopes” OR “Cadmium Radioisotopes” OR “Cadmium Isotopes” OR “Cadmium Chloride” OR “Cadmium Poisoning” OR “Cadmium Poisoning” OR “Itai Itai” OR “Itai-Itai” ) AND TITLE-ABS-KEY ( “Prostatic Neoplasms” OR “Prostatic Neoplasm” OR “Prostate Neoplasm” OR “Prostate Cancer” OR “Cancer of the Prostate” OR “Prostatic Cancer” OR “Cancer of Prostate” ) ) AND ( LIMIT-TO ( DOCTYPE , “ar” ) ) |
| Web of Science | TEMA: (“Cadmium” OR “Cadmium Compounds” OR “Cadmium Compounds” OR “Cadmium Radioisotopes” OR “Cadmium Radioisotopes” OR “Cadmium Isotopes” OR “Cadmium Chloride” OR “Cadmium Poisoning” OR “Cadmium Poisoning” OR “Itai Itai” OR “Itai-Itai”) AND TEMA: (“Prostatic Neoplasms” OR “Prostatic Neoplasm” OR “Prostate Neoplasm” OR “Prostate Cancer” OR “Cancer of the Prostate” OR “Prostatic Cancer” OR “Cancer of Prostate”) |
La búsqueda se realizó desde la primera fecha disponible, de acuerdo con las características de cada base de datos, hasta noviembre de 2018 y se completó con el examen del listado bibliográfico de los artículos que fueron seleccionados.
Selección de estudios
Se eligieron para su revisión los artículos que cumplieron los siguientes criterios de inclusión: artículos originales publicados en revistas revisadas por pares que fueran estudios observacionales y que existiera efecto causal entre la exposición al cadmio y/o sus compuestos y la neoplasia de próstata por exposición laboral en personas adultas. Al aplicar los criterios de exclusión fueron eliminados aquellos artículos con idiomas diferentes a los establecidos (inglés, portugués y castellano) y no encontrados a texto completo.
La selección de los artículos pertinentes se realizó por los autores de la presente revisión. Para dar por válida la inclusión de los artículos se estableció que la valoración de la concordancia (índice Kappa) entre tres de los autores (ADLM/MFVP/AKBC) debía ser superior a 0,60 (buena o muy buena fuerza de concordancia)22. Siempre que se cumpliera esta condición, las posibles discordancias se solucionarían mediante la consulta del cuarto autor (JSV) y posterior consenso entre los autores.
Evaluación de la calidad metodológica
La calidad de los artículos seleccionados se valoró utilizando como apoyo las pautas para informar los estudios observacionales STROBE (STrengthening the Reporting of OBservational studies in Epidemiology)23, que contiene una lista de 22 puntos de control esenciales que deben describirse durante la publicación de estos documentos. Para cada artículo seleccionado se asignó un punto por cada ítem presente (en caso de no ser aplicable no puntuaba). Cuando un ítem estaba compuesto por varios puntos, éstos se evaluaron de forma independiente, dándole el mismo valor a cada uno de ellos y posteriormente se realizó un promedio (siendo éste el resultado final de ese ítem), de tal forma que en ningún caso se pudiera superar la puntuación de un punto por ítem.
Extracción de los datos
El control de la información extraída de los estudios revisados se realizó mediante dobles tablas que permitían la detección de los errores y la corrección mediante nueva consulta de los originales.
Para determinar la actualidad de los artículos se calculó el semiperiodo de Burton-Kleber (mediana de la edad) y el índice de Price (porcentaje de artículos con edad inferior a los 5 años).
Los estudios se agruparon según las variables a estudio, con el fin de sistematizar y facilitar la comprensión de los resultados, considerando los siguientes datos: primer autor de la referencia bibliográfica y año de publicación, tipo de estudio y población, período y localización donde se realizó, agente(s) de exposición, ocupación, tiempo de exposición, efecto estudiado y resultados principales.
RESULTADOS
Después de aplicar los criterios de búsqueda descritos se recuperaron un total de 114 referencias. De éstas, tras eliminar aquellas que estaban duplicadas y aplicar los criterios de inclusión y exclusión (ver figura 1), se lograron recuperar catorce artículos24-37 a texto completo (ver tablas III, IV, V), procedentes de MEDLINE (n=6; 42.85%), Scopus (n=6; 42.85%) y Web of Science (n=2; 14.3%).
Al calcular la concordancia entre los evaluadores sobre la pertinencia de los estudios seleccionados se obtuvieron unos valores que oscilaron entre 0,70 (p < 0,008) y 0,85 (p = 0,002). Los artículos elegidos presentaron una obsolescencia, según el índice de Burton-Kleber, igual a 25 años, con un índice de Price del 14,3%.
Después de la evaluación de la calidad de los artículos seleccionados por el cuestionario STROBE, las puntuaciones oscilaron entre 8,16 y 19,26 (ver tabla II).
Tabla II Evaluación de la calidad metodológica de los estudios a través de los 22 ítems de valoración de la guía STROBE.
0 = no cumple el ítem ni ninguna de sus partes; 1 = cumple el ítem en su totalidad; 0 a 1 = Cumple parcialmente el ítem; NA = no aplica
Los trabajos revisados incluyeron cinco26,34,35,36,37 estudios de cohortes (35,71%), tres26,35,37 de los cuales eran retrospectivos, lo cual dificultó establecer la relación causal entre exposición y efecto; nueve24,25,27,28,29,30,31,32,33 fueron casos y controles (64,28%).
El estudio de Checkoway et al.31, es el que presentó menor tamaño muestral (n=104), mientras que el de mayor tamaño muestral fue el publicado por Sharma-Wagner et al.26 (n=36.269). La población estudiada en trece de los catorce trabajos (92,85%) estuvo formada por hombres exclusivamente24-36 y en uno de los estudios (7,15%) fueron incluidos individuos de ambos sexos37.
Debido a que el efecto analizado en diez de los catorce trabajos fue específicamente la neoplasia de próstata, la población estudiada se compuso únicamente de varones24-33. En los otros cuatro estudios se analizó la mortalidad de trabajadores expuestos al cadmio por diversas causas34-37, de los cuales el único que incluyó a ambos sexos fue el publicado por Sorahan et al.37. Andersson et al.36 encontraron una cohorte conformada por trabajadores de ambos sexos, sin embargo las mujeres fueron finalmente excluidas por haber tenido un periodo de exposición muy breve al cadmio.
En cuanto a la procedencia de los estudios seleccionados, cinco fueron llevados a cabo en Reino Unido29,32,34,35,37, tres en EE.UU.25,27,31, dos en Alemania28,30, dos en Suecia26,36, uno en Holanda24 y uno en Australia33.
Sorahan et al.37 publicaron el más temprano de los artículos en 1983, mientras que el más reciente de ellos fue publicado por Krech et al.30 en 2016. El trabajo con mayor período de seguimiento (53 años) fue el publicado por Sorahan et al.34 en 2004.
Relación causal positiva
De los catorce estudios seleccionados para esta revisión sistemática, tres24-26 de ellos demostraron una relación estadísticamente significativa entre la exposición laboral al cadmio y el desarrollo de neoplasia de próstata (ver tabla III). De éstos, Sharma-Wagner et al.26 realizaron el estudio con mayor tamaño muestral encontrado, en el que analizaron una cohorte retrospectiva de trabajadores de diferentes sectores de la industria en Suecia, encontrando un ratio estandarizado de incidencia de neoplasia de próstata elevado en trabajadores de la fundición de hierro, plantas de motores y mantenimiento industrial, así como en industrias productoras de jabones y perfumes, en las cuales, entre otros agentes carcinogénicos, se ha observado la exposición al cadmio. Por su parte, Van der Gulden et al.24 realizaron un estudio de casos y controles en trabajadores de la industria y la agricultura en Holanda, y en los siete casos que reportaron una exposición frecuente al cadmio, se halló un OR de 2,76 con un IC al 95% de 1,05-7,27, asociación que no se observa en aquellos trabajadores que refirieron una exposición ocasional al cadmio. Asimismo, Elghany et al.25 realizaron un estudio de casos y controles en trabajadores de materias primas, industria y sector servicios, encontrando una asociación estadísticamente significativa entre neoplasia de próstata y exposición al cadmio (tanto ocupacional como dietética o por hábito tabáquico) con un OR de 1,7 y un IC al 95% de 1,0-3,1, con diferente proporción según sector.
Relación causal negativa
Siete27-33 de los artículos seleccionados no lograron demostrar que existiera asociación entre la exposición ocupacional al cadmio y el desarrollo de neoplasia de próstata (ver tabla IV).
Tabla IV Características y resultados principales de los estudios seleccionados en la revisión sobre el desarrollo de neoplasia de próstata en relación con la exposición laboral al cadmio y/o sus compuestos, que concluyen una relación causal negativa.
En el estudio publicado por Armstrong et al.32 se halló un riesgo ligeramente elevado de neoplasia de próstata por exposición media o alta al cadmio (OR 1.55 para la exposición media con un IC al 95% entre 0.49-4.93 y OR 1.35 con un IC al 95% entre 0.31-5.91 para la exposición alta, no estadísticamente significativo). Fritschi et al.33, por su parte, no encontraron asociación estadísticamente significativa de la neoplasia de próstata con ninguna de las exposiciones laborales que analizaron en su estudio.
Otros estudios no hallaron relación entre la neoplasia de próstata y la exposición al cadmio, sin embargo sí observaron una asociación estadísticamente significativa con otras sustancias, como el plomo (Neslund-Dudas et al.27), los combustibles diésel (Seidler et al.28), radioisótopos (Rooney et al.29), productos de combustión, colorantes, tintes y aceites de corte (Krech et al.30); o con ocupaciones concretas, tal como observaron Checkoway et al.31 en relación con el sector agrario, aunque sin asociación con exposición a pesticidas o herbicidas.
De los cuatro estudios seleccionados que analizaron la mortalidad por diferentes causas en trabajadores (ver tabla V), en aquel publicado por Sorahan et al. en 200434 se halló un ratio estandarizado de mortalidad (Standardized Mortality Ratio, SMR) por neoplasia de próstata - así como de pulmón - elevado entre trabajadores expuestos al cadmio, no estadísticamente significativo (muertes: 9 observadas, 7.5 esperadas, SMR: 116). Los tres estudios restantes35-37 no lograron demostrar esta relación.
DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES
De acuerdo con el objetivo principal de esta revisión sistemática se realizó un análisis de la literatura científica sobre la neoplasia de próstata asociada a la exposición laboral al cadmio y/o sus compuestos.
Los datos obtenidos en relación con el índice de Burton-Kleber y el índice de Price indicaron una obsolescencia mayor a la esperada en el campo de las ciencias de la salud38,39, lo que pone de relieve la necesidad de actualizar los estudios relacionados con la exposición laboral al cadmio y sus compuestos.
Durante la revisión se encontraron estudios observacionales en trabajadores de diferentes sectores de la industria que implicaban una exposición al cadmio. A pesar de no ser el objetivo principal de este trabajo, se decidió incluir en esta revisión los estudios hallados que analizaron la mortalidad por diversas causas34-37, puesto que, entre otras, estudiaron la relación entre exposición ocupacional al cadmio y la neoplasia de próstata. De todos los artículos revisados, sólo cinco24-26,32,33,34 encontraron relación entre la neoplasia de próstata y la exposición al cadmio y/o sus compuestos, sin embargo esta asociación sólo resultó estadísticamente significativa en tres24,25,26 de los casos. Van der Gulden et al.24 encontraron un aumento de riesgo estadísticamente significativo para el desarrollo de neoplasia de próstata en trabajadores que refirieron una exposición frecuente al cadmio; Sharma-Wagner et al.26 hallaron un ratio estandarizado de incidencia de neoplasia de próstata elevado en trabajadores expuestos al cadmio, y Elghany et al.25 observaron una asociación estadísticamente significativa entre neoplasia de próstata y exposición ocupacional al cadmio. Además, registraron el tiempo de exposición en las diferentes ocupaciones estudiadas, y cruzaron estos datos con la historia de tabaquismo y exposición al cadmio a través de la dieta, hallando una relación entre exposición alta al cadmio por las diversas vías descritas y la aparición de tipos más agresivos de neoplasias.
Al analizar la historia laboral de los individuos incluidos en la muestra, se los clasificó según sector y se especificó después la profesión. Tanto Van der Gulden et al.24 como Elghany et al.25 no encontraron un exceso de riesgo en ninguna profesión específica. Por su parte, Sharma-Wagner et al.26 hallaron un riesgo aumentado en trabajadores de la industria del jabón, perfume, agricultores y manufactura del tabaco. Sin embargo, en otras profesiones donde existe una exposición a altos niveles de cadmio como la minería, cantería, industria del plástico y la construcción y venta del metal, no se halló un exceso de riesgo específico.
Los resultados de la presente revisión están limitados por las carencias propias de cada trabajo revisado. Según la US Agency for Health Research and Quality40, los diseños epidemiológicos de los estudios seleccionados en esta revisión (cohortes y casos-controles) aportan un nivel de evidencia y grado de recomendación IIb y III respectivamente, de modo que no se puede asegurar por completo la validez y fiabilidad de las observaciones. La recopilación de datos en los estudios de casos y controles se realizó a través de cuestionarios que se entregaron a los individuos incluidos en la muestra o entrevistas, incurriendo así en sesgos, lo que pudo llevar a subestimar una posible asociación existente. Además la mayoría de los estudios no describieron mediciones cuantitativas (salvo Sorahan et al.37, que reportaron una concentración estimada de cadmio ambiental en ciertos sectores de la fábrica que estudiaron en 1949 de 0.6 to 2.8 mg/m3. Refirieron además que tras la instalación de un sistema de ventilación en 1950 estas concentraciones consiguieron reducirse a 0.5 mg/m3 en la práctica totalidad de la fábrica). Por otro lado en la mayoría de los estudios tampoco se especificó la duración de la exposición al cadmio y/o sus compuestos (limitándose en la mayoría de los casos a clasificarla en “alta, media y baja”32, “expuesto o no expuesto”30,31 o “frecuente, ocasional e infrecuente”24) y en algunos de ellos no se realizó ningún control de los factores de confusión (ingesta dietética y hábito tabáquico) que pudieran afectar a sus resultados32. Otro punto a señalar es la dificultad para atribuir la neoplasia de próstata específicamente a la exposición al cadmio, ya que en algunos ambientes laborales el contacto con este contaminante ocurre de forma simultánea al de otros compuestos como el plomo, el cromo o el zinc, que también tienen un efecto carcinogénico sobre la próstata41.
A pesar de haber encontrado un reducido número de estudios originales que corroboren la existencia de una relación estadísticamente significativa entre la exposición ocupacional al cadmio y el desarrollo de neoplasia de próstata en esta revisión sistemática, existen otros trabajos que sí han encontrado esta relación, como el metaanálisis publicado por Ju-Kun et al.12 en 2016, donde se halló una asociación positiva entre la alta exposición al cadmio y el riesgo de neoplasia de próstata para la exposición ocupacional, pero no para la exposición no ocupacional.
Por todo lo anteriormente expuesto, y a pesar de encontrar resultados reportando enfermedad tras exposición al cadmio y/o sus compuestos, no se puede concluir que exista una relación directa entre la aparición de neoplasia de próstata y la exposición laboral al cadmio y/o sus compuestos, por lo que serían necesarios nuevos estudios, con mayor tamaño muestral, que cuantifiquen el tiempo de exposición e incluyan mediciones cuantitativas de las concentraciones de cadmio, y que de esta manera aporten mayor evidencia acerca de los posibles efectos carcinogénicos del cadmio y/o sus compuestos en el ambiente laboral.
