Infliximab mejora la calidad de vida en pacientes con enfermedad de Crohn fistulosa

V. Cadahia, A. García-Carbonero, S. Vivas¹, D. Fuentes, P. Niño, P. Rebollo y L. Rodrigo

Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Central de Asturias. Oviedo. ¹Sección de Aparato Digestivo. Hospital Central de León

RESUMEN

Objetivos: evaluar el efecto del infliximab sobre la calidad de vida en pacientes con enfermedad de Crohn fistulosa.
Pacientes y métodos: se realizó un estudio prospectivo observacional encuadrado en la práctica clínica. Se seleccionaron un total de 25 pacientes con enfermedad de Crohn todos ellos con fístulas asociadas. Fueron tratados con tres infusiones intravenosas de infliximab a la dosis de 5 mg por kilogramo de peso en cada una de ellas, administradas a las semanas 0, 2, y 6. Todos los pacientes fueron seguidos durante 10 semanas. La actividad clínica medida con el CDAI, se determinó cada dos semanas. La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se evaluó mediante un cuestionario general (SF-36) y otro específico (IBDQ), a las semanas 0, 4 y 10.
Resultados: sesenta y cuatro por ciento de los pacientes presentaron respuesta clínica completa con infliximab, consistente en el cierre total de las fístulas, al final del tratamiento. Los valores medios del CDAI disminuyeron durante el seguimiento, con diferencias significativas entre las semanas 0 y 10 (p <0,01). La CVRS medida por el cuestionario SF-36, mostró una mejoría en el área física (PCS) en las semanas 4 y 10 (p < 0,05) comparadas con la basal. Igualmente se observó una mejoría en la puntuación global del IBDQ, al comparar los resultados obtenidos entre las semanas 0 y 4 (p < 0,01). El área de función social del IBDQ, sin embargo, no mostró cambios significativos con el tratamiento.
Conclusiones: el tratamiento con infliximab en la enfermedad de Crohn fistulosa, además de conseguir el cierre de fístulas en un elevado porcentaje de pacientes (64%), produce también un aumento significativo a corto plazo en la calidad de vida de los pacientes tratados en la práctica clínica.

Palabras clave: Infliximab. Enfermedad de Crohn. Calidad de vida relacionada con la salud (CVRS).

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Crohn (EC) es una enfermedad inflamatoria crónica y recidivante del tubo digestivo de etiología desconocida, caracterizada por la presencia de inflamación transmural, segmentaria, con lesiones granulomatosas ocasionales. Aunque incluye principalmente al intestino delgado y colon, puede afectar a cualquier parte del tracto digestivo, desde la boca hasta el ano. Esta inflamación puede llegar a perforar la pared del tubo digestivo formando fístulas que comunican con órganos adyacentes o con la región perianal, entre otras. La aparición de fístulas en la EC es una complicación frecuente, con un riesgo de aparición durante la evolución clínica de la enfermedad estimado en torno a un tercio de los casos (1,2).

Varias terapias han sido empleadas para el tratamiento de EC fistulosa basadas en el empleo de inmuno-moduladores y/o antibióticos. Sin embargo, estos no han demostrado efectos claros sobre el cierre definitivo de las fístulas (3-5). La eficacia del infliximab, anticuerpo monoclonal quimérico IgG-k humano/murino anti-TNF alfa, se ha mostrado claramente eficaz en el tratamiento de la EC inflamatoria pura (6) y también ha demostrado ser altamente eficaz en el cierre permanente de las fístulas asociadas (7).

Además en procesos inflamatorios crónicos tales como la EC, en los que no se dispone por el momento, de un tratamiento definitivo, la CVRS se convierte en un importante objetivo terapéutico (9). La EC se caracteriza por presentar un curso clínico crónico, salpicado por frecuentes brotes de recidivas, que junto con sus distintas complicaciones, causan un considerable deterioro en la calidad de vida de los pacientes que la presentan (10). Por todo ello, actualmente el tratamiento de estos pacientes con EC no está encaminado unicamente al control de los problemas digestivos y sus manifestaciones sistémicas, sino también, a conseguir una mejoría sostenida en la CVRS, que les permita realizar una vida lo más normal posible, en todos sus aspectos.

En este sentido, es importante conocer el grado de afectación de la CVRS y en particular, qué dimensiones de ella, se encuentran más afectadas (8). De esta manera podremos evaluar la eficacia de los diversos tratamientos utilizados, analizando los cambios vitales evolutivos que presentan estos pacientes.

Para analizar la CVRS en los pacientes con EC, se diseñó un cuestionario específico para esta enfermedad, denominado Inflamatory Bowel Disease Questionary (IBDQ), actualmente validado en español. El IBDQ fue diseñado por Guyatt y cols. (11), que demostraron su utilidad para evaluar la CVRS en pacientes con enfermedad de Crohn (EC) y colitis ulcerosa (CU). El IBDQ se ha utilizado en ensayos clínicos controlados con infliximab en EC para evaluar la CVRS (12-14). Sin embargo, es poco conocida la influencia que ejerce este anticuerpo monoclonal sobre la calidad de vida de estos pacientes en la práctica clínica cotidiana.

Igualmente son escasos los datos existentes actualmente sobre el efecto del tratamiento con el infliximab sobre la CVRS en pacientes con EC fistulosa, que es la forma mas incapacitante de presentación de la enfermedad y la que más afecta por consecuencia, a la CVRS.

El objetivo principal del presente estudio ha sido el de evaluar la eficacia del infliximab en el tratamiento de la EC fistulosa a corto plazo y valorar su influencia sobre la calidad de vida de estos pacientes, en el contexto clínico de la práctica clínica diaria y no en el seno de un ensayo controlado.

PACIENTES Y MÉTODOS

Pacientes

Se realizó un estudio prospectivo observacional sobre un total de 25 pacientes con EC fistulosa. Los pacientes fueron incluidos consecutivamente entre los meses de abril de 2002 a septiembre de 2003. En un principio se seleccionaron un total de 31 pacientes, de los que 6 fueron excluidos; 4 por no tener completados todos los cuestionarios por diversos motivos y 2 por no haber completado el tratamiento; uno, por haber sido intervenido de un absceso abdominal después de la segunda dosis y otro, por cambio de residencia. Todos los pacientes recibieron el tratamiento en régimen de hospital de día en el Servicio de Aparato Digestivo. A todos los pacientes se les practicó una prueba de la tuberculina al 1/10.000 y una placa de tórax para descartar la posible existencia de tuberculosis pulmonar, antes de la inclusión en el estudio. Se obtuvo un consentimiento informado previo a la inclusión en el estudio.

Como criterios de exclusión fueron los siguientes:

1. Pacientes menores de 18 años de edad.

2. Pacientes que presentaban abscesos abdominales o perianales.

3. Pacientes que tenían signos de infección activa en el momento de inclusión.

4. Pacientes con alergias conocidas a proteínas de origen humano o murino.

5. Pacientes con historia de alergia importante o hipersensibilidad a proteínas extrañas.

6. Mujeres con riesgo de quedar embarazadas o que no querían o podían seguir un método seguro anti-conceptivo.

7. Pacientes que no recibieron el ciclo completo de tratamiento.

8. Pacientes que no completaron las encuestas de CVRS.

Métodos

Todos los pacientes habían recibido previamente a la inclusión en el estudio tratamiento inmunosupresor y antibiótico sin éxito respecto al cierre de las fístulas (consistente en la administración de azatioprina a la dosis de 2,5 mg/kg/día durante por lo menos 6 meses, junto con metronidazol 500 mg/12 h y ciprofloxacino 500 mg/12 h durante por lo menos 6 semanas). El tratamiento con infliximab consistió en la infusión intravenosa de 5 mg por kilogramo de peso del fármaco, administrado a las semanas 0, 2, y 6.

Los pacientes fueron seguidos durante un período de 10 semanas desde el comienzo del tratamiento para evaluar su respuesta clínica con controles efectuados en las semanas 0, 2, 4, 6, 8 y 10. La valoración de la CVRS, se llevó a cabo mediante los cuestionarios SF-36 y el IBDQ aplicados en las semanas 0, 4 y 10.

EVALUACIÓN CLÍNICA

Además de evaluar el cierre parcial o completo de las fístulas para realizar una correlación entre la actividad clínica y la calidad de vida, utilizamos el "Índice de Actividad de la EC" (Crohn's Disease Activity Index o CDAI) que se emplea habitualmente para valorar la eficacia del infliximab y otros fármacos en el tratamiento de la EC (7). El CDAI incorpora ocho variables relacionadas con la actividad clínica de la EC, a saber:

1. Número de deposiciones/día.

2. Intensidad del dolor abdominal.

3. Grado de bienestar general.

4. Presencia o no de manifestaciones extra-intestinales.

5. Presencia de masa abdominal.

6. Empleo de fármacos anti-diarreicos.

7. Hematocrito.

8. Peso (16).

Estas variables transformadas mediante una escala de coeficientes apropiados para cada variable, configuran una puntuación total, que oscila de 0 a 600. Puntuaciones inferiores a 150 indican remisión clínica y las superiores a 400, señalan la presencia de una enfermedad con importante actividad inflamatoria asociada. El CDAI se determinó en 6 ocasiones, a intervalos de 2 semanas, durante las diez semanas del periodo de estudio (semanas 0, 2, 4, 6, 8 y 10).

CALIDAD DE VIDA RELACIONADA CON LA SALUD (CVRS)

La calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) se evaluó por medio de un cuestionario genérico (SF-36), y mediante un cuestionario específico el inflamatory bowel disease questionary (IBDQ), ambos adaptados y validados en sus versiones españolas (17). Estos cuestionarios se auto-administraron a los pacientes en las semanas 0, 4 y 10.

El SF-36 es un cuestionario genérico que incluye ocho dimensiones, a saber:

1. Función física (10 preguntas).

2. Función social (2 preguntas).

3. Limitaciones de la actividad por problemas físicos (4 preguntas).

4. Limitaciones de la actividad por problemas emocionales (3 preguntas). El área del bienestar incluye las dimensiones de:

5. Salud mental (5 preguntas).

6. Vitalidad (4 preguntas).

7. Dolor (2 preguntas). Finalmente, la evaluación general de la salud, incluye la dimensión de:

8. Percepción de la salud general (5 preguntas) y dos puntuaciones globales: (resumen del componente físico =PCS y resúmen del componente mental = MCS)(19). Cada dimensión del SF-36 puede oscilar de 0 (peor CVRS) a 100 puntos (mejor CVRS). Se realizó una estandarización de estas puntuaciones, según la edad y sexo, utilizando datos de la población española normalizados (18) que se obtuvieron de un estudio realizado mediante una estratificación efectuada al azar de una muestra de 9.151 individuos en población general española que contestaron a una encuesta y se aplicó la siguiente fórmula propuesta por los autores (20):

Puntuación estandarizada = Puntuación del
paciente - Puntuación media poblacional /
Desviación estándar poblacional

Una puntuación estandarizada mayor de 0, indica una CVRS mejor que la población general de la misma edad y género; y una puntuación estandarizada por debajo de 0, indica una peor CVRS que la población general.

La versión adaptada al español del IBDQ, es una desarrollada posteriormente por Love y cols. (21) con 36 preguntas distribuidas en 5 dimensiones:

1. Síntomas intestinales (8 preguntas).

2. Síntomas sistémicos (7 preguntas).

3. Función emocional (8 preguntas).

4. Función social (6 preguntas).

5. Problemas funcionales (7 preguntas).

Las categorías de respuesta se mantienen respecto a la versión original (escala de Likert de 7 puntos, donde 7 indica ausencia de problemas y 1 valora un problema como muy grave), obteniendo una puntuación final que abarca un rango de 36 (peor calidad de vida) a 252 (mejor calidad de vida).

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Se evaluaron las diferencias entre medianas, mediante el empleo de la prueba U de Mann-Whitney. En el caso de proporciones se establecieron por la prueba exacta de Fisher. Las medianas apareadas se compararon utilizando el test de Wilcoxon. Las relaciones entre el IBDQ, SF-36 y CDAI, se calcularon mediante la correlación de Spearman. El nivel aceptado de significación estadística, fue considerado como p < 0,05.

Resultados

Descripción de la muestra

De acuerdo con la clasificación de Viena de la EC (15) todos los pacientes incluidos eran menores de cuarenta años de edad al momento del diagnóstico y la localización principal de la enfermedad fue íleo-cólica (52%). Más de las tres cuartas partes de los pacientes presentaban fístulas perianales (80%) y 44% tenían fístulas múltiples. Las características clínicas de los pacientes, la duración de la enfermedad y de sus fístulas se describen a continuación (Tabla I).

Respuesta clínica

Se entiende por cierre parcial el de al menos el 50% de las fístulas y por cierre completo el 100% de las fístulas, evaluados tanto clínica, endoscópica y/o radiológicamente, al final de la administración de la tercera dosis de infliximab.

De los 25 pacientes que recibieron infliximab, 16 (64%) respondieron de forma completa. De ellos 14 (56%) respondieron precozmente, en las 2 primeras semanas tras su administración.

La puntuación total del índice de actividad clínica (CDAI) disminuyó de forma continuada y progresiva a lo largo de todo el tratamiento, ascendiendo ligeramente una vez finalizado el mismo. Los valores medios en las semanas 0, 4, 8 y 10 fueron 220,5 ± 3,5, 108,5 ± 4,3, 87,5 ± 3,7, y 110,2 ± 4,1 respectivamente, con diferencias significativas (p < 0,01 entre las semanas 0 y 10) (Fig. 1).

El tratamiento fue bien tolerado y los efectos secundarios durante la infusión (cefalea, vértigo y fiebre) fueron escasos y se presentaron en 2 pacientes (8%).

Respuesta CVRS

Las puntuaciones medias estandarizadas del SF-36 aumentaron en todos los casos, cuando se comparó la semana 0 con la semana 10. Las diferencias entre las semanas 4 y 10 no fueron estadísticamente significativas en ningún caso (Fig. 2).

Para el cuestionario IBDQ, se observó un aumento significativo en la puntuación total al comparar la semana 0 con las semanas 4 y 10 (p < 0,01). Entre las semanas 4 y 10 las diferencias no fueron significativas.

Cuando se compararon las subescalas de forma aislada, también mostraron diferencias significativas en todos los casos (p < 0,01), excepto en la función social (Fig. 3).

Se observó correlación entre la respuesta clínica, medido por el CDAI y la mejora en la calidad de vida registrada por el IBDQ (Fig. 4) ( r= -0,57; p = 0.003), (r = -0,53; p=0,007) y (r=- 0,52; p= 0,008) en las semanas 0, 4 y 10 respectivamente.

Esta correlación no pudo demostratrse entre el CDAI y el SF-36, ni en las puntuaciones iniciales ni en las finales de ambos cuestionarios (r= -0,084 y r= 0,106).

Esto demuestra la mayor sensibilidad que existe al valorar la calidad de vida con los cuestionarios específicos en relación de los genéricos (Fig. 4).

Analizando las diferentes subescalas del SF-36, las diferencias fueron estadísticamente significativas para el área física (RF), dolor corporal (BP), salud general (GH), vitalidad (VT), salud mental (MH), y el PCS, cuando se comparaba la semana 0 con la semana 4, y para el área física (PR), el área de funcionamiento social (SF) y el PCS en las semanas 0, 4 y 10 (Fig. 5).

DISCUSIÓN

Este estudio observacional prospectivo, describe la respuesta a corto plazo del tratamiento con infliximab, y el efecto que ejerce sobre la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en los pacientes con enfermedad de Crohn fistulosa. Esta característica del estudio, sin manipulación de grupos, nos permite saber cómo este tratamiento se comporta en la práctica clínica. Así fuera del ámbito de los ensayos clínicos, el tratamiento con infliximab se ha mostrado efectivo en la enfermedad de Crohn fistulosa, mostrando los pacientes mejoría en su CVRS.

El porcentaje de respuesta al tratamiento (64%) es similar al informado por Present y cols. (68%) con la misma dosis del fármaco (7). La medida de la respuesta que usa el CDAI, muestra cifras similares a aquellos referidos por dichos autores, aunque en nuestro estudio la cifra media inicial era mayor, el resultado final alcanzó una media similar.

La CVRS de los pacientes tratados con infliximab se evaluó usando los cuestionarios IBDQ y el SF-36, que también muestran una mejoría significativa. La buena tolerancia del tratamiento también debe enfatizarse, los efectos adversos fueron escasos y no fue necesario interrumpir o retirar el tratamiento.

Otros fármacos inmuno-moduladores como la azatioprina (AZA) y la 6-mercaptopurina (6-MP), también se han mostrado eficaces en la mejora de la CVRS y en la disminución del número de recaídas (3). Estos fármacos sin embargo, presentan riesgos de toxicidad, inicio de efecto terapéutico tardío y precisan de monitorización, no sólo de los niveles de TPMT al principio, sino también del hemograma y pruebas hepáticas periódicamente a todo lo largo del tratamiento para detectar la posible aparición de efectos secundarios, de esta manera produce un menor impacto en la salud percibida por los pacientes (22).

El metotrexate (MTX), otro agente inmunosupresor eficaz, también ha demostrado una mejora significativa en las puntuaciones del IBDQ, aunque presenta un número elevado de abandonos del tratamiento, debido a la aparición de efectos secundarios indeseables.

Cuestionarios genéricos como el SF-36 se han mostrado útiles en la evaluación de la calidad de vida en los pacientes con enfermedad de Crohn (23).

Nuestros resultados muestran una mejora significativa en la calidad de vida usando este instrumento, sobre todo en los aspectos físicos. El aumento en el PCS es mayor que en el MCS, y se ha demostrado como estadísticamente significativo.

El impacto del tratamiento con infliximab en el cuestionario IBDQ está de acuerdo con el demostrado por Lichtenstein y cols. (14), aunque en ese estudio la medida se realizó en el contexto de un ensayo clínico que incluyó grupo placebo, y la mejora en el IBDQ fue significativamente mayor en el grupo terapéutico que en el placebo. Los resultados de este estudio no distinguieron entre el subgrupo de pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante. Tampoco el estudio de Present y cols. (7) analiza la influencia del infliximab en la calidad de vida en la enfermedad de Crohn fistulizante; sólo demostró su eficacia clínica.

El cuestionario IBDQ es el más específico y el más ampliamente usado, hoy en día para evaluar la respuesta en la calidad de vida con los diferentes tratamientos para la enfermedad inflamatoria intestinal (24); nos permite evaluar la respuesta global y a través de sus diferentes subescalas. Nuestros resultados muestran una mejora global y en sus diferentes componentes exceptuando la función social. Esto es similar a los resultados obtenidos en un estudio realizado por Casellas y cols. (10), donde la dimensión social se vió menos afectada que otras dimensiones como la orgánica y la emocional. De acuerdo con estos autores ello podría ser debido al hecho que los pacientes con enfermedad de Crohn intentan mantener sus actividades sociales, aunque la enfermedad permanezca activa. Se ha sugerido que los pacientes con peor función social en el IBDQ visitan más a su especialista y también son hospitalizados con mayor frecuencia que aquellos que presentan un buen funcionamiento social (25).

No hemos utilizado un índice específico como el PDAI (perianal disease activity index) hecho que sí hace Present en su trabajo sobre eficacia del infliximab (7), lo que hubiese sido interesante, ya que el PDAI posee dos apartados con referencia específica a la afectación fistulosa perianal, como son la restricción de la actividad sexual y de la actividad física en general.

El efecto considerable que ejerce la enfermedad inflamatoria intestinal fistulizante sobre la calidad de vida, hace necesaria su medida en la evaluación de los diferentes tratamientos disponibles para la enfermedad. Quizá la mejor opción es el IBDQ dada su alta sensibilidad, así como su aceptación y uso en muchos estudios.

Sin embargo, es necesaria la realización de más ensayos clínicos para analizar la influencia sobre la calidad de vida en el tratamiento de mantenimiento a largo plazo con infliximab, en pacientes con enfermedad de Crohn fistulosa.

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