Cáncer de páncreas. Epidemiología y diagnóstico

M. Hidalgo Pascual, E. Ferrero Herrero, M. J. Castillo Fé. F. J. Guadarrama González, P. Peláez Torres y F. Botella Ballesteros

Servicio de Cirugía General y Digestivo "B". Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

 

INTRODUCCIÓN

El cáncer de páncreas ocupa el cuarto lugar en la mortalidad por cáncer en Estados Unidos. La frecuencia de nuevos casos de esta enfermedad y la tasa de fallecimientos cada año están muy próximas. En 1988 aproximadamente 27.000 nuevos casos fueron vistos en Estados Unidos, de los cuales cerca de 24.500 fallecieron; en 1999, se registraron 185.000 nuevos casos, con una frecuencia de fallecimientos: incidencia del 0,99, falleciendo 28.000 pacientes en EE.UU. por esta enfermedad (en 1998), lo cual da una idea del incremento anual del cáncer de páncreas. En España, las cifras señalan una mortalidad en los últimos 40 años que ha aumentado un 164% en las mujeres y un 200% en los varones. Más concretamente, en el área de referencia de nuestro hospital han sido diagnosticados 58 nuevos casos de cáncer de páncreas al año (8,3% respecto al total de tumores del aparato digestivo). La frecuencia de esta enfermedad únicamente se encuentra superada por el cáncer de pulmón, colon y recto, próstata y mama (1-4).

CONSIDERACIONES EPIDEMIOLÓGICAS

Incidencia

La mortalidad puede ser un buen indicador de la frecuencia, debido a que la mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas mueren por esta enfermedad, dado que la precisión del diagnóstico es alta. La fiabilidad puede ser comprobada comparando el número de casos histológicamente confirmados mediante intervención, biopsia y autopsia con el número de casos diagnosticados. Esta cifra oscila entre el 75 y el 95%.

Edad y sexo

El cáncer de páncreas está aumentando paulatinamente y la proporción diagnóstico-fallecimiento, se incrementa con la edad. La edad media en informes nacionales en EE.UU. desde 1973 hasta 1977 es de 69,2 años para hombres y 69,5 años para mujeres. La proporción hombre-mujer es distinta según la edad, como ha sido relatado en diferentes publicaciones. Los fallecimientos por cáncer varían de 2:1 en pacientes mas jóvenes de 40 años a 1:1 en pacientes mayores de 80. Los datos actuales indican que la proporción hombre-mujer según la edad son los siguientes, mas jóvenes de 40 años son 3:1; 1,8:1 desde 41 a 50 años; 1,2:1 entre 51 y 80 años; y 1,1:1 para pacientes mayores de 80 años.

Aspectos demográficos

En Israel ha sido examinada la influencia del lugar de nacimiento y la extensión del cáncer de páncreas varía de 10,4 por 100.000 hombres nacidos en Europa o América a 5,6 por 100.000 hombres nacidos en Israel.

Fluctuaciones similares pueden ser demostradas en la incidencia en mujeres en determinados sitios de diferentes países. Por ejemplo la frecuencia varía de 11 por 100.000 en Ontario (Canadá), a 3,7 en el territorio noroeste de Canadá. En Inglaterra y Gales desde 1911 a 1971, la mortalidad por cáncer de páncreas tanto en hombres como en mujeres ha aumentado cuando menos cinco veces.

La frecuencia del cáncer de páncreas, es diferente para comunidades o grupos étnicos diversos, así las poblaciones hispanas en Los Ángeles (EE.UU.) da cifras del 11,7 por 100.000 habitantes frente al 2 por 100.000 que presenta la comunidad china en esa misma ciudad. En Europa las cifras son asimismo llamativas: en Francia la proporción anual es de 6 nuevos casos por cada 100.000 hombres y 3 casos por cada 100.000 mujeres. En Italia cada año hay 10 nuevos casos por 100.000 habitantes. En España la incidencia se encuentra alrededor de 7/100.000.

ETIOLOGÍA

Diversos factores ambientales han sido relacionados, con un elevado riesgo del cáncer de páncreas, aunque la causa exacta continúa poco clara. El cáncer pancreático, como otras neoplasias comunes, parece ser más frecuente entre personas de grupos socioeconómicos más bajos (5).

Hábitos dietéticos

Han sido implicados así mismo diversos factores dietéticos (6). Al menos un estudio demostró, una correlación real entre el consumo de café y el cáncer de páncreas. En este estudio (7), fueron hallados pacientes con cáncer de páncreas con un historial de mayor consumo de café que el grupo de control de pacientes con desarreglos gastrointestinales benignos. Se han hecho al menos otros dos estudios, que no han confirmado la asociación entre consumo de café y cáncer de páncreas (8).

Howe y Burch (9), en las conclusiones de un estudio multicéntrico para valorar micronutrientes y cáncer de páncreas, destacan el aumento de riesgo asociado a la ingesta de hidratos de carbono y colesterol y el descenso asociado al consumo de fibra y vitamina C.

Alcohol y tabaco

Un estudio indicó una conexión entre el consumo de alcohol y el riesgo de padecer cáncer de páncreas (10). Fue realizado en hombres finlandeses, con historia de abuso de alcohol, apareciendo una alta incidencia de cáncer de páncreas, comparado con el global de la población finlandesa. Al menos otros tres estudios han demostrado una pequeña o nula correlación entre el consumo de alcohol y el cáncer de páncreas (11-13).

El tabaco ha sido también asociado al cáncer de páncreas (14). Un estudio del Hospital de la Administración de Veteranos, de las personas muy fumadoras (al menos 2 paquetes por día) demostró (15), casi el doble de incidencia de cáncer pancreático, comparado con los no fumadores. El humo del tabaco contiene carcinógenos, incluyendo nitrosaminas que han producido neoplasias pancreáticas en animales de laboratorio (16).

Pancreatitis. Diabetes

El carcinoma pancreático se encuentra con mayor frecuencia en pacientes afectos de pancreatitis crónica (17). Varios estudios epidemiológicos (5,6) han demostrado también que casi un 15% tiene historia de diabetes mellitus, lo cual parece ser una cifra más alta de lo esperado. Sin embargo, en más de la mitad de pacientes con diabetes y cáncer de páncreas, el comienzo de la diabetes clínica precedió al diagnóstico de carcinoma pancreático en no más de 3 meses (18). Esto nos indica que el carcinoma puede producir insuficiencia endocrina de páncreas. La diabetes mellitus, cuando existe antes del desarrollo del cáncer de páncreas, podría ser una prueba muy valida para una correlación etiológica, pero este tipo de relación no se encuentra con frecuencia (34).

Aspectos genéticos

Se ha estudiado el papel de la herencia como factor de riesgo del cáncer de páncreas exocrino, aunque sin resultados concluyentes. Algunos estudios han señalado la agregación familiar de cáncer de páncreas (20,21). Se estima que entre el 3 y el 10% de tumores pancreáticos podrían ser debidos a causas genéticas. Los principales síndromes de cáncer hereditario asociados a este tumor son el cáncer de colon hereditario no polipoideo (HNPCC), el cáncer de mama familiar asociado a alteraciones en BCRA2, el FAMM, el asociado a alteraciones en p16^INK4A, la ataxia telangiectasia y el de Von Hippel-Lindau (22-24). La fibrosis quística y la pancreatitis crónica hereditaria han sido también asociadas a una mayor frecuencia de cáncer de páncreas (17,22). El papel que puedan tener los polimorfos genéticos de enzimas metabolizadoras, aumentando o disminuyendo el riesgo de cáncer de páncreas, no está aún claro. Existen pocos estudios al respecto y la metodología empleada en ellos no permite establecer conclusiones (22,25,26).

Derivados del petróleo

Exposiciones a largo plazo a disolventes y componentes del petróleo parecen ser factores de riesgo (18). En un estudio prospectivo de trabajadores expuestos a benzidina y beta-naftilamina se demostró una mayor incidencia (27). Las nitrosaminas son conocidas como potentes carcinogenéticos pancreáticos en hámsters. También se ha demostrado que la azaresina produce tumores pancreáticos en las ratas. El contacto continuado durante 10 años o más a estos productos químicos puede incrementar el riesgo a padecer carcinoma pancreático (18,28,29).

CLASIFICACIÓN PATOLÓGICA

La neoplasia más común, es el adenocarcinoma del conducto pancreático, el cual representa alrededor del 80% de todos los cánceres de páncreas.

La invasión del duodeno contiguo, con ulceración y obstrucción del duodeno, sucede en el 25% de los carcinomas de cabeza de páncreas.

Una característica patológica distintiva de los adenocarcinomas pancreáticos es el desarrollo precoz de metástasis. El 20% de los pacientes tiene enfermedad macroscópicamente limitada al páncreas en el momento del diagnóstico: 40% se presentan con enfermedad avanzada local, incluyen compromiso de los nódulos regionales linfáticos y tejidos contiguos pancreáticos, y cerca del 40% tienen evidentes metástasis viscerales, cuando se diagnostica el cuadro. Los implantes peritoneales se encuentran en el 35% de los pacientes afectos de carcinoma pancreático.

Las neoplasias quísticas del páncreas son tumores raros que tienen características patológicas especiales. Estos tumores son normalmente grandes, llenos de secreciones mucinosas y pueden ser multiloculares (1,30). Microscópicamente, los quistes están formados por una columna epitelial cistoadenomas o con una mezcla de columna epitelial y células epiteliales con atipias (cistoadenocarcinomas). Estos carcinomas, a menudo son localizados, y aproximadamente el 50% de ellos pueden ser curados solo con cirugía. Otros tumores (< 1%) raros del páncreas exocrino incluyen carcinomas de células acinares, sarcomas y linfomas.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

Grados de extensión

En 1981 el American Joint Committee for Cancer Staging and End Results Reporting (31) publicó una clasificación del carcinoma pancreático basada en el alcance del tumor primario, la condición de los nódulos regionales linfáticos, y la presencia de enfermedad metastásica. El tumor primario viene definido por la extensión a través de la cápsula pancreática; los nódulos fueron definidos por colonización o no de los linfáticos regionales y para el estado de enfermedad metastásica se consideró la presencia de nódulo distal linfático, peritoneal o enfermedad visceral metastásica. La clasificación quirúrgica actual es la del sistema TNM que considera los siguientes estadios: a) estadio I: la enfermedad es localizada dentro de la cápsula pancreática y susceptible de resección quirúrgica; b) estadio II: tumor localmente avanzado con invasión de duodeno o tejidos blandos peripancreáticos y que puede no ser resecable quirúrgicamente; c) estadio III: existen nódulos linfáticos regionales colonizados; y d) estadio IV: existen metástasis a distancia.

Las características clínicas no se han modificado, si bien hay aspectos que deben ser tenidos en cuenta:

1. Múltiples trabajos exponen el dilatado espacio de tiempo que transcurre entre el comienzo de los síntomas y el diagnóstico (32,33). Este parámetro comienza a ser cuestionado, dado que se esta acortando extraordinariamente ese espacio.

2. La repentina aparición de diabetes mellitus como una manifestación de insuficiencia pancreática es poco habitual, si bien se cree que es un síntoma del desarrollo del tumor (34).

3. Existe un mayor riesgo de depresión en estos pacientes, comparados con enfermos con otros tumores abdominales (67% en cáncer pancreático frente al 10% en cáncer de colon) (35).

4. Los pacientes con carcinoma pancreático pueden tener mayor frecuencia de trombosis venosa y tromboflebitis migratoria (signo de Trousseau) (36) y se relaciona generalmente con tumores del páncreas distal (37).

El dolor es el síntoma más común en pacientes con carcinoma pancreático y es la razón por la que se produce la consulta médica. Prácticamente todos los pacientes tendrán dolor en algún momento de su enfermedad. Típicamente, el dolor se localiza en el epigastrio o hipocondrio derecho y es descrito como punzante. Ocasionalmente, puede ser mitigado con comidas, imitando la enfermedad de úlcera péptica. La irradiación del dolor a la espalda aparece en muchos pacientes, pero, sin embargo, es una presentación poco común del carcinoma pancreático. La presencia de dolor intenso es a menudo indicativo de infiltración local o de los nervios esplácnicos y, a veces, es considerado como un signo de irresecabilidad (33).

DIAGNÓSTICO

Una ecografía puede demostrar una masa en el páncreas, conductos biliares extrahepáticos dilatados o enfermedad metastásica en el hígado (38,39). Recientemente la ecografía guiada por endoscopia ha supuesto un avance en el diagnóstico de pequeños tumores y ha sido útil para guiar la PAAF diagnóstica (40-42).

La tomografía axial computarizada (TAC) es la base de diagnóstico, y la evaluación de la extensión de la enfermedad. La TAC puede demostrar la masa en el páncreas, enfermedad metastásica en el hígado y los nódulos linfáticos periaórticos y retropancreáticos, así como la presencia de ascitis. Una clara identificación de cambios quísticos, con o sin calcificación, indican la posibilidad de cistodenoma o cistodenocarcinoma (32). La mejoría en las técnicas de imagen posibilita un diagnóstico de extensión más exacto con implicaciones sobre la posibilidad de toma de decisiones preoperatorias en relación con la resecabilidad del tumor (43,44). Una de las causas más frecuentes de irresecabilidad no detectada por TAC es la infiltración vascular por el tumor; la sensibilidad de la TAC helicoidal para valorar correctamente dicha infiltración vascular es alrededor del 60-89% (45,46). Las modernas metodologías de imagen por TAC (20,47,48) facilitan el diagnóstico de tumores pequeños y su relación anatómica con el árbol vascular, haciendo más correcto el estadiaje preoperatorio, siendo incluso posible la realización de una wirsungrafía virtual por estos métodos (48).

La colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE), sigue siendo un valioso instrumento en el diagnóstico de los tumores de ampolla y para la identificación de los conductos biliares y pancreáticos esclerosados y obstruidos.

Si el tumor parece localizado, el siguiente paso es evaluar su resecabilidad. Otra vez la TAC representa un papel importante en la decisión, especialmente valorando los vasos mesentéricos superiores y tronco celiaco. Si estos no están implicados puede realizarse una valoración de la obstrucción de la vena porta en base a la TAC, y ser tomada en cuenta la resección.

La angiografía es utilizada por un lado para determinar la presencia de vascularización anormal, como una arteria hepática derecha rama de la arteria mesentérica superior, y por otro lado para determinar la irresecabilidad basada en la infiltración de la arteria mesentérica superior, o más raramente, arterias hepáticas o tronco celiaco. Cuando en la TAC se demuestra la completa infiltración de las arterias mesentérico superior o tronco celiaco, la resección está formalmente contraindicada. El angioTAC ha sustituido actualmente a la angiografía tradicional.

En los tumores irresecables, o cuando se identifica enfermedad metastásica, se debe conseguir la confirmación histológica por medio de punción aspiración con aguja fina (PAAF) del páncreas o de biopsia percutánea de la metástasis del hígado (49). La sensibilidad de la citología puede aumentarse con el estudio genético buscando mutaciones del gen K-ras (21).

Estudios radiológicos de contraste del tramo gastrointestinal superior son mucho menos valiosos que la TAC, y a veces son innecesarios teniendo en cuenta que gran número de los pacientes tendrán una endoscopia como parte de la CPRE. La resonancia magnética nuclear (RMN) no aporta evaluaciones importantes en el área pancreática. La RMN puede, con el tiempo, sustituir a la TAC, pero actualmente esta última es el procedimiento de elección.

Recientemente se ha introducido la laparoscopia como método de diagnóstico y estadiaje con posibilidades de tratamiento paliativo (44,50).

MARCADORES TUMORALES

Los marcadores serológicos del carcinoma de páncreas aportan grandes beneficios por múltiples razones. Algunos son suficientemente sensibles y específicos y ayudan a realizar el diagnóstico diferencial de pacientes con enfermedad retroperitoneal y abdominal. Pueden también identificar más fácilmente los pacientes con enfermedad resecable y curable. Así mismo, es preciso recordar su utilidad para el seguimiento clínico de los pacientes.

Uno de los primeros investigado metódicamente fue el antígeno carcinoembrionario (CEA). Esta prueba identifica alrededor de la mitad de los pacientes con cáncer pancreático y puede discriminar las enfermedades pancreáticas malignas de las benignas en más del 90% de los casos. Sin embargo, el CEA no es un marcador válido para diagnóstico o seguimiento (51,52).

El antígeno CA 125 es un marcador para neoplasias de epitelio ovárico y ha sido sometido también a investigación en otras del tracto gastrointestinal (53-55). En pacientes con carcinoma pancreático, el CA 125 es detectado en menos del 50% de los casos. Como examen único en carcinoma pancreático, el CA 125 no es satisfactorio clínicamente, siendo probablemente mas útil en cáncer de ovario.

El antígeno carbohidratado (CA 19.9) ha sido relacionado tanto con neoplasias pancreáticas como con otras de localización abdominal. Los resultados obtenidos en cinco estudios representativos están perfectamente concretados (56-60). Con este anticuerpo monoclonal aproximadamente el 80% de pacientes con cáncer pancreático se diagnostican correctamente, comparados con el 8% de los pacientes con pancreatitis y el 1% de sujetos normales identificados incorrectamente, Steinberg descubrió que el CA 19.9 era estadísticamente más específico que el CEA (86,5 contra el 48,4%) pero sólo ligeramente más sensible (92,5 contra 87,3%) (56). Datos citados por Piantino demostraron una idéntica superioridad para el CA 19.9 (57). Tempero sugiere que el CA 19.9 puede ser un útil marcador clínico para detectar la progresión del cáncer pancreático en pacientes con enfermedad recurrente o avanzada (61).

Más recientemente, otro anticuerpo monoclonal denominado DU-PAN-2, parece ser un antígeno oncofetal de superficie que es muy específico para identificar y seguir el cáncer pancreático (62). El DU-PAN-2 puede estar elevado en pacientes con cirrosis biliar, cáncer gástrico, y cáncer biliar pero parece ser sensible y específico para el cáncer pancreático y merece una evaluación adicional.

El uso simultáneo de varios de ellos (CA 19.9 y CA 125) puede conducir a una más clara distinción entre diferentes enfermedades y resultados clínicos óptimos. En este sentido se ha demostrado un incremento de los niveles plasmáticos de TFPI (factor insular inhibidor de coagulación) (63). Las proteínas regenerantes, expresión del gen reg, son un marcador útil para la diferenciación celular acinar (64). Otros anticuerpos monoclonales antimucina (CMA 17/WGA) (65) y antimurinos (HAMA) (66) se utilizan para el diagnóstico serológico, aumentando su sensibilidad y especificidad en asociación con el CA 19-9.

La isoenzima K de la piruvatokinasa (PK-K) se considera como un marcador de desarrollo oncológico en el cáncer de páncreas (67). El CA 242 y las lecitinas BPA y VVA presentan baja sensibilidad diagnóstica y una alta especificidad (68,69).

 

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