Hepatotoxicidad asociada al consumo de Centella asiática

O. A. Jorge y A. D. Jorge

Servicio de Gastroenterología. Hospital Español de Mendoza. Argentina

RESUMEN

Introducción: la hepatotoxicidad por hierbas medicinales es reconocida cada vez más frecuentemente. Centella asiática (Centella asiatica Linn Urban) es comercializada para múltiples afecciones. Sus principios activos son saponósidos pentacíclicos triterpénicos (asiaticósido, madecasósido).
Casos clínicos: presentamos 3 mujeres (61, 52 y 49 años) que presentaron ictericia después de consumir Centella asiática por 30, 20 y 60 días. Analíticas respectivas: ALT: 1193, 1694 y 324 U/l; FAL: 503, 472 y 484 U/l; bilirrubina: 4,23, 19,89 y 3,9 mg/dl. La primera presentó ASMA 1/160 y AMA 1/320.
Diagnósticos anatomopatológicos: respectivamente hepatitis granulomatosa con marcada necrosis y apoptosis; hepatitis crónica con transformación cirrótica e intensa actividad necroinflamatoria y hepatitis granulomatosa.
Todas mejoraron al suspender Centella asiática y con ácido ursodeoxicólico 10 mg/kg/día.
La primera volvió a ingerir Centella asiática, repitiendo las lesiones. La segunda había ingerido esta sustancia un año antes.
Conclusiones: muchos vegetales sintetizan compuestos hepatotóxicos. Camedrio, escutelaria y glicirricina poseen principios activos di- o triterpénicos que pueden lesionar el hígado promoviendo apoptosis y alterando membranas celulares. Hipotetizamos que estos mecanismos pueden haber producido las lesiones asociadas a Centella asiática. La presencia de autoanticuerpos y granulomas también favorecen un mecanismo inmunológico. El ácido ursodeoxicólico posee propiedades antiapoptóticas, aunque no podemos descartar que la sola discontinuación de Centella asiática haya determinado la mejoría de las pacientes.

Palabras clave: Hepatotoxicidad. Centella asiática. Apoptosis. Ácido ursodeoxicólico.

INTRODUCCIÓN

La hepatotoxicidad asociada a hierbas medicinales se reconoce cada vez más frecuentemente (1,2). En los últimos años ha aumentado el uso de estas sustancias en Occidente (3,4). Estas hierbas son percibidas como saludables, no asociándoselas a efectos tóxicos (5).

El hígado, encargado de su metabolización, es susceptible al daño que pueden producir las hierbas medicinales (6).

Muchas hierbas provienen de Oriente, donde han formado parte de la medicina tradicional de países como China y Japón (7,8). Aunque estas sustancias son consideradas relativamente seguras, alrededor del 1% de los que las consumen pueden elevar las enzimas hepáticas (9). Los compuestos más conocidos relacionados con lesiones hepáticas son Ma-Huang (10,11), Jin-Bu-Huan (12,13) y Syo-Saiko-To (14). Han sido implicados en lesiones como daño hepatocelular, hepatitis autoinmune, hepatitis fulminante, hepatitis crónica y cirrosis.

La hierba Centella asiática (Centella asiatica Linn Urban) proviene de Oriente, fundamentalmente India y Sri Lanka. Durante milenios ha sido utilizada en la medicina ayurvédica (15) para tratamientos de cicatrización de heridas, lepra, como revitalizador psico-físico y purificador de la sangre (16-18).

Planta y extractos de esta hierba contienen principios activos que son saponósidos pentacíclicos triterpénicos: principalmente asiaticósido (éster del ácido asiático y un trisacárido) y madecasósido (éster del ácido madecásico y un trisacárido). Otras saponinas minoritarias son centellósido, brahmósido, brahminósido y centellosaponinas B, C y D (19-21).

Actualmente, Centella asiática es utilizada en demencias y trastornos cognitivos (22,23), en el tratamiento de insuficiencia venosa crónica, de microangiopatía diabética y de placas arterioescleróticas (24,25), en patologías dermatológicas como cicatrización de heridas y escaras (26), prevención de estrías del embarazo (27) y psoriasis (28). Se comercializa para el tratamiento de obesidad y celulitis (19).

La utilización de Centella asiática estaría relacionada con la aparición de efectos adversos, como dermatitis de contacto (relacionada a sus principios activos, como el madecasósido) (29-31) e infertilidad (asociada a isotancunósidos y tancunósidos presentes en sus extractos) (32). No hemos encontrado descriptos casos de hepatotoxicidad asociados a la ingesta de esta hierba medicinal.

A continuación presentamos tres casos clínicos de hepatotoxicidad relacionados a la ingesta de Centella asiática.

CASOS CLÍNICOS

Caso 1. Paciente femenina, 61 años, sin antecedentes patológicos. Consultó por dolor en hipocondrio derecho, coluria, ictericia, astenia y artralgias generalizadas. Había ingerido tabletas de Centella asiática durante 30 días para bajar de peso. Al examen físico destacó ictericia y hepatomegalia dolorosa.

Analítica (Tabla I): destacó AST: 1020 U/l; ALT: 1193 U/l ; FAL: 503 U/l; bilirrubina total (BT): 4,23 mg/dl. ASMA: 1/160; AMA: 1/320. Ecografía abdominal normal.

Biopsia hepática: hepatitis aguda granulomatosa, con marcada necrosis celular y apoptosis (degeneración eosinofílica), principalmente en zona 3, acompañada de infiltrado linfoplasmocitario (Figs. 1 y 2).

Fue medicada con ácido ursodeoxicólico (AUDC) 10 mg/kg/día, evolucionando favorablemente. Dos meses después, estaba asintomática y anictérica. Analítica: AST: 23 U/l; ALT: 18 U/l; FAL: 191 U/l; gGT: 43 U/l; BT: 1,18 mg/dl; TP: 100%; ASMA(-); AMA(-). Se suspendió AUDC, persistiendo buena evolución clínica y analítica.

Siete meses más tarde, vuelve a ingerir Centella asiática durante 2 semanas. Presentó dolor en hipocondrio derecho, ictericia y astenia. Analítica: TP: 72%; AST: 413 U/l; ALT: 481 U/l; FAL: 383 U/l; gGT: 68 U/l; BT: 2,8 mg/dl. Serologías virales negativas. ANA, ASMA y AMA negativos.

Biopsia hepática: lesiones similares a las de biopsia anterior (Fig. 3).

Fue medicada con prednisona a dosis decreciente, comenzando por 40 mg/día y AUDC 10 mg/kg/día. Un mes después estaba asintomática y anictérica. Analítica: TP: 90%; AST: 16 U/l; ALT: 27 U/l; FAL: 238 U/l; γGT: 25 U/l; BT: 0,6 mg/dl. Se suspendió medicación, persistiendo buena evolución clínica y analítica, en controles posteriores durante más de 8 años. ASMA y AMA persistieron negativos.

Caso 2. Paciente femenina, 52 años. Consultó por astenia y anorexia seguidos de prurito, coluria, acolia e ictericia. Al examen físico destacó ictericia y hepatomegalia dolorosa de consistencia aumentada. Refirió ingesta de tabletas de Centella asiática, desde hacía 3 semanas, para adelgazar. Relató haber presentado cuadro clínico similar un año antes, acompañado de elevación de enzimas hepáticas y serologías virales negativas, al tomar Centella asiática durante seis meses. En esa oportunidad, la ictericia desapareció después de un mes de suspender dicho compuesto. No había antecedentes de transfusiones sanguíneas, ni ingesta alcohólica o de otros fármacos, ni de otras patologías.

Analítica (Tabla I): destacó TP 60%; AST: 1287 U/l; ALT: 1694 U/l; FAL: 472 U/l; BT: 19,89 mg/dl; ABT: 174 µmol/l. Ecografía abdominal normal.

Biopsia hepática: hepatitis crónica con transformación cirrótica, con colestasis e intensa actividad necroinflamatoria, acompañada de granulomas y de áreas de necrosis y degeneración eosinofílica (Figs. 4 y 5).

Fue medicada con AUDC 10 mg/kg/día evolucionando favorablemente. Dos meses después estaba asintomática y anictérica. Analítica: TP 100%; AST: 32 U/l; ALT: 40 U/l; FAL: 221 U/l; γGT: 30 U/l; BT: 1 mg/dl; ABT: 1,82 µmol/l.

La evolución posterior fue buena, permaneciendo asintomática y no elevándose las enzimas hepáticas en controles realizados durante más de cinco años.

Caso 3. Paciente femenina, 49 años, sin antecedentes patológicos. Consultó por dolor en hipocondrio derecho, ictericia y astenia. Había ingerido tabletas de Centella asiática durante 2 meses para bajar de peso. Al examen físico destacó ictericia y hepatomegalia dolorosa.

Analítica (Tabla I): destacó AST: 260 U/l; ALT: 324 U/l; FAL: 484 U/l; BT: 3,9 mg/dl. Ecografía abdominal normal.

Biopsia hepática: hepatitis granulomatosa, con áreas de necrosis y degeneración eosinofílica en zona 3, acompañadas de infiltrado linfoplasmocitario.

Fue medicada con AUDC 10 mg/kg/día, evolucionando favorablemente. Un mes después se encontraba asintomática y anictérica. Analítica: AST: 24 U/l; ALT: 33 U/l; FAL: 263 U/l; γGT: 39 U/l; BT: 0,8 mg/dl; TP: 100%. Se suspendió AUDC, persistiendo buena evolución clínica y analítica en controles realizados durante un año.

DISCUSIÓN

Las hierbas medicinales pueden producir toxicidad en diferentes tejidos (33). Muchos vegetales sintetizan alcaloides y compuestos cíclicos para preservarse contra animales que intentan alimentarse de ellos (34).

El hígado metaboliza estas sustancias a través del citocromo P450. En la biotransformación se producen metabolitos que reaccionan con macromoléculas y dañan células hepáticas, o generan neoantígenos que desencadenan daño inmunológico (35).

Los terpenos son hidrocarburos cíclicos constituidos por unidades de isopreno. Están difundidos en el reino vegetal, sobre todo en forma de derivados oxigenados (alcoholes, aldehídos, ácidos carboxílicos, ésteres) (36,37). Los saponósidos triterpénicos son heterósidos (formados por un carbohidrato y un grupo no glucídico o aglicona) que pueden ser tóxicos para los animales (38). Alteran las membranas celulares interaccionando con su capa lipídica y a través de su poder antiATPasa, perturbando el transporte de sodio (39,40).

La glicirricina es un saponósido triterpénico presente en hierbas medicinales como Syo-Saiko-To, que ha sido asociada a hepatotoxicidad. Las lesiones más características han sido necrosis centrolobulillar y fibrosis en casos de ingesta prolongada (14).

El camedrio (Teucrium Chamaedrys) es una hierba cuyos principios activos son furano-neo-clerodano-diterpenoides. Estos son metabolizados por CYP3A a metabolitos reactivos que se unen de forma covalente a proteínas y reducen la concentración intracelular de glutation (GSH). Aumenta la concentración de calcio y se activa la transglutaminasa, la cual forma agregados con las proteínas del citoesqueleto. El aumento de calcio activa endonucleasas, fragmentando el DNA nuclear, favoreciendo la apoptosis (41,42).

La escutelaria (Scutellaria Lateriflora) posee principios activos neo-clerodano-diterpenoides como las escutelaterinas A, B y C. Estas son metabolizadas a compuestos reactivos por CYP3A. Producen depleción intracelular de GSH, aumento de calcio y activación de transglutaminasa y de endonucleasas. Favorecen la apertura del poro de transición de la membrana interna mitocondrial (MPTP) y la ruptura de la membrana externa, liberándose citocromo c hacia el citoplasma, activándose las caspasas y ejecutándose la apoptosis (43).

El alcanfor contiene terpenos cíclicos asociados a hepatotoxicidad (44).

Los principios activos de Centella asiática (asiaticósido, madecasósido) son compuestos triterpénicos pertenecientes a la misma familia de hidrocarburos vegetales que los diterpenos de camedrio y de escutelaria, el saponósido triterpénico glicirricina y los terpenos cíclicos del alcanfor. Hipotetizamos que probablemente el daño producido por Centella asiática se lleve a cabo por un mecanismo similar al de estas hierbas, con inducción de apoptosis y de muerte por alteración de las membranas celulares. En este sentido, las biopsias hepáticas de nuestras pacientes mostraron marcada degeneración eosinofílica y necrosis celular.

El diagnóstico etiológico de hepatotoxicidad por hierbas medicinales y por fármacos se basa en evidencias circunstanciales cronológicas y clínicas (45).

El patrón oro es la respuesta a la readministración del compuesto químico, denominada recarga. Esta debe producirse en circunstancias accidentales, ya que puede ser peligrosa, sobre todo cuando se sospecha un mecanismo inmunológico. Cuando es positiva (volviéndose a producir lesiones hepáticas) el diagnóstico es muy sugestivo (46).

En los casos que presentamos, pudimos observar una secuencia cronológica y clínica entre ingesta de Centella asiática y aparición de lesiones hepáticas. Además, en los casos 1 y 2, la recarga no intencionada fue positiva.

Las alteraciones histopatológicas que acompañan a la hepatotoxicidad por hierbas medicinales o por fármacos han sido clasificadas según el tipo de lesión predominante (47). Una de las formas más frecuentes es la injuria hepatocelular aguda con marcada necrosis de hepatocitos y apoptosis, generalmente más intensas en las zonas 2 y 3 del lobulillo. Suele acompañarse de infiltrado inflamatorio rodeando a las células lesionadas. Existe un sensible aumento de transaminasas con respecto a fosfatasa alcalina. Puede asociarse a mecanismos de toxicidad dosis-dependientes, de idiosincrasia o inmunológico. La forma crónica es menos frecuente, se asocia al consumo más prolongado de la sustancia y es responsable de alrededor del 1% de hepatitis crónicas y cirrosis (48,49).

En los casos 1 y 3 la lesión predominante fue de tipo hepatocelular aguda. La presencia de granulomas y de autoanticuerpos (ASMA y AMA) en el caso 1, y el relativamente corto periodo de tiempo entre la reingestión de la sustancia y la aparición de síntomas en los casos 1 y 2, favorece la posibilidad de un mecanismo inmunológico como componente de la hepatotoxicidad. Estos mecanismos han sido implicados como parte de la etiología de la hepatotoxicidad por camedrio (50) y por hierbas que contienen scutellaria y glicirricina, como Syo-Saiko-To (51). En estos casos también se observó la presencia de autoanticuerpos y de granulomas. En el caso 2 (donde había existido una ingesta anterior más prolongada de Centella asiática) además observamos un daño hepático crónico asociado a colestasis.

Factores ambientales no determinados y una susceptibilidad individual asociada a idiosincrasia metabólica (que en casos de hepatotoxicidad por clorpromazina, fenitoína y Kava, ha sido asociada a defectos genéticos en la metabolización hepática) pueden predisponer a desarrollar lesiones hepáticas al consumir hierbas medicinales (52,53).

El tratamiento de la hepatotoxicidad por hierbas medicinales va dirigido a la suspensión del producto implicado y al control de la función hepática. En casos donde se ha desarrollado insuficiencia hepática se ha procedido a un trasplante de hígado (54,55).

La N-acetylcisteína (NAC) ha sido utilizada en la hepatotoxicidad por aceite de poleo (56). Es precursora del glutation, que es el principal sistema antioxidante de los hepatocitos. El principio activo del poleo (el monoterpeno pulegona) produce depleción de glutation, favoreciendo el estrés oxidativo y la apoptosis.

El ácido ursodeoxicólico (AUDC) posee propiedades hidrofílicas y protectoras de las membranas de los hepatocitos. También es colerético e inmunomodulador, siendo utilizado en enfermedades que se asocian a colestasis (57).

El AUDC previene la apoptosis impidiendo el aumento de la permeabilidad de la membrana interna de las mitocondrias por inhibición de la apertura del MPTP. Se fija a la proteína pro-apoptótica BAX, impidiendo su traslocación hacia la membrana mitocondrial y disminuye la liberación de citocromo c inhibiendo la activación de las caspasas (58,59).

La utilización de inhibidores de la apertura del MPTP mitocondrial (como AUDC) en casos donde se evidencie apoptosis, y de precursores del glutation (como NAC y S-adenosylmetionina) en los casos de estrés oxidativo o asociados a depleción de esta sustancia, han sido sugeridas como estrategias terapéuticas en los casos de hepatotoxicidad (60). Se ha observado un efecto beneficioso del AUDC en hepatitis producidas por amoxicilina, antiinflamatorios no esteroideos y sulfamidas (61).

En los casos que presentamos, donde existía una importante apoptosis evidenciada en las biopsias hepáticas, la utilización de AUDC se asoció a una mejoría clínica. Sin embargo, no podemos descartar que la sola suspensión de Centella asiática haya determinado la mejoría observada.

Los glucocorticoides han sido utilizados en hepatitis severas (en ocasiones de tipo granulomatosas) producidas por fármacos (62,63). También se han usado en hepatitis, asociadas a fenómenos inmunológicos, producidas por Kava (53), Ma-Huang (10) o Syo-Saiko-To (51). Decidimos prescribirlos en el caso 1 debido a la potencial severidad del cuadro clínico e histológico y a su posible relación con fenómenos inmunológicos.

En conclusión, creemos que Centella asiática debería ser tenida en cuenta como potencial etiología de daño hepático, asociado a apoptosis y necrosis y -en algunos casos- al desarrollo de autoanticuerpos. El AUDC, por su mecanismo antiapoptótico, podría ser de utilidad en su tratamiento. Estos hallazgos deberán ser confirmados por otros trabajos.

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