Tratamiento con PEG interferón alfa 2b y ribavirina en enfermos previamente tratados
con interferón estándar en monoterapia o combinado con ribavirina

F. Carnicer¹, P. Zapater², A. Gutiérrez³, A. García⁴, F. Ruiz⁵, M. López⁶ y Grupo de Estudio de Hepatitis de la Provincia de Alicante
(GEHPA)

¹Unidad Hepática. ²Servicio de Farmacología Clínica. Hospital General Universitario de Alicante, ³Hospital General Universitario de Elche.
⁴Hospital de Villajoyosa. ⁵Hospital General Universitario de San Juan. ⁶Hospital de Alcoy. Alicante

RESUMEN

Introducción: existe poca información del resultado del tratamiento con interferón pegilado (PEG) y ribavirina (RBV) en enfermos con hepatitis crónica por virus C (HCC) no respondedores a tratamientos previos.
Objetivos: valorar la respuesta al tratamiento en enfermos no respondedores a tratamientos anteriores.
Métodos: se incluyeron 124 enfermos no respondedores a tratamientos previos. Todos los pacientes fueron tratados con PEG interferón alfa 2b (dosis: 1,5 mg/kg peso) y RBV (dosis ajustada al peso). Se valoró la PCR cualitativa del virus C al 6º mes. A los que la presentaban positiva se suspendió el tratamiento, mientras en los que era negativa se continuó el mismo hasta finalizar un año.
Resultados: la respuesta al final de tratamiento (RFT) fue del 35,4% (44 enfermos) y la respuesta viral sostenida (RVS) del 29,8% (37 enfermos). No se observó que existiera relación alguna entre la RFT y la RVS con el tratamiento previo. La RFT fue dependiente de la existencia de una viremia baja al inicio del tratamiento y la RVS se relacionó de forma significativa e independiente con una viremia baja y un genotipo distinto al 1. El tratamiento fue bien tolerado en general. Se suspendió la medicación en 5 enfermos y se redujo la dosis en 18.
Conclusión: el retratamiento con PEG y RBV consigue una RVS del 29,8% de los enfermos no respondedores a tratamientos previos, por lo que estaría indicado su uso en este grupo de enfermos.

Palabras clave: Tratamiento. Peginterferón y ribavirina. No respondedores. Hepatitis C.

INTRODUCCIÓN

La eficacia del tratamiento de enfermos con hepatitis crónica por virus C (HCC) ha mejorado notablemente desde la introducción del interferón pegilado (PEG) con respecto a tratamientos anteriores según se desprende de los resultados de los ensayos clínicos (1,2). En la actualidad, el tratamiento de elección de la HCC es la administración del PEG y ribavirina (RBV) que parece especialmente eficaz en enfermos tratados por primera vez.

Se tiene poca información de los resultados del tratamiento con PEG y RBV en enfermos que no han respondido a tratamientos anteriores tanto con interferón (INF) en monoterapia o en combinación con RBV. Se ha comunicado una tasa elevada de respuesta viral sostenida a INF y RBV en pacientes recidivantes tras INF estándar en monoterapia (3), mientras que los resultados en enfermos no respondedores no fueron tan alentadores (4). Sin embargo, es interesante constatar que el retratamiento con PEG y RBV a enfermos no respondedores a tratamiento combinado estándar ha mejorado los resultados (5).

Por este motivo decidimos realizar un estudio, incluyendo enfermos no respondedores o recidivantes después de tratamiento con IFN estándar en monoterapia o combinado con RBV, para objetivar la eficacia del tratamiento con PEG y RBV en este grupo de enfermos.

PACIENTES Y MÉTODOS

Selección de enfermos

Se incluyeron enfermos diagnosticados de HCC que habían sido previamente tratados con IFN en monoterapia o combinado con RBV. Los criterios de inclusión fueron: a) enfermos diagnosticados de HCC que habían sido previamente tratados; y b) que presentasen transaminasas elevadas. Los criterios diagnósticos de HCC fueron: biopsia hepática compatible, persistencia de hipertransaminasemia > 6 meses y determinación de ARN de virus de la hepatitis C (VHC). Los enfermos fueron dividios en 2 grupos: a) no respondedores: enfermos diagnosticados de HCC y que hubieran sido tratados un mínimo de 6 meses con INF estándar y RBV, no consiguiendo negativizar el ARN del virus C al finalizar este periodo; y b) recidivantes: enfermos que habían presentado respuesta al final del tratamiento (RFT), pero que ARN del virus C se había vuelto a positivizar después de finalizar el tratamiento, no presentando una respuesta viral sostenida (RVS). No se exigió la realización de una segunda biopsia para su inclusión en el estudio. El intervalo entre el fallo del tratamiento anterior y el inicio del actual varió desde 6 meses a 3 años.

Se excluyeron del estudio a enfermos que presentaban anemia < 12 g/dl en mujeres y 13 g/dl en hombres, neutropenia < 1.500/ mm³, trombopenia < 90.000/mm³, creatinina sérica > 1,5 veces el valor normal, coinfección por VIH, transaminasas normales, alcoholismo activo o utilización por drogas IV en los últimos 12 meses, cirrosis descompensada, enfermedades coexistentes que contraindicaran la utilización del tratamiento y enfermos que hubieran presentado efectos adversos graves en tratamientos anteriores.

DISEÑO DEL ESTUDIO Y ORGANIZACIÓN

Previamente a iniciar el tratamiento se realizó un examen físico completo, analítica de rutina, estudio de coagulación, determinación de ARN de VHC por PCR, genotipo y carga viral por métodos habituales de laboratorio. La viremia se determinó mediante Roche Amplicor Monitor versión 2000 y el genotipo por Versant (HCV Genotipe) Bayer. Se realizó un estudio prospectivo observacional en el que participaron 5 hospitales de la provincia de Alicante desde junio de 2001 a junio de 2003. Toda la información de los pacientes se recogió a partir de sus historias clínicas y se anonimizó para su posterior análisis. Se incluyeron un total de 124 enfermos rutinariamente controlados en las consultas externas de digestivo de los distintos hospitales. Se dividieron en los siguientes grupos: grupo I no respondedores a tratamiento con INF en monoterapia 55 (44,4%), grupo II no respondedores a tratamiento combinado 35 (28,2%), grupo III recidivantes a interferón 14 (11,3%), y recidivantes a tratamiento combinado 20 (16,1%).

Los enfermos fueron tratados con PEG α 2b a dosis de 1,5 µg/kg y RBV según peso corporal. El PEG 2b se administró de forma subcutánea una vez a la semana durante todo el tratamiento. La RBV se administró oralmente cada 12 horas.

La adherencia al tratamiento se controló mediante interrogatorio realizado a los enfermos en cada visita.

Valoración de la eficacia

A los 6 meses de comenzado el tratamiento se determinó la persistencia de ARN del VHC mediante PCR cualitativa. Si esta resultaba positiva se suspendía el tratamiento. Se consideró RFT cuando la PCR cualitativa fue negativa al finalizar el tratamiento. Se consideró RVS cuando a los 6 meses de finalizado el tratamiento la PCR cualitativa permanecía negativa. Todos los enfermos fueron seguidos al menos 6 meses después de terminado el tratamiento.

Se estudió el carácter predictivo de repuesta al tratamiento de distintos parámetros como el peso, la edad, la viremia, genotipo del virus C, nivel de transaminasas, tipo de respuesta al tratamiento anterior y tipo de tratamiento anterior (INF estándar en monoterapia o combinado con RBV).

Valoración de seguridad

Las visitas de control se realizaron a las 2, 4, 6 y 8 semanas de iniciado el tratamiento y cada mes hasta la finalización del mismo. Posteriormente a la semana 60 y 72. La corrección de la dosis tanto del PEG y la RBV por aparición de efectos secundarios se realizó de acuerdo con las directrices de la ficha técnica de los productos. Si la causa que motivó dicha reducción se resolvía, se reintroducía la medicación a la dosis de comienzo.

Valoración estadística

Los datos cuantitativos se presentaron como media e intervalo entre el valor mínimo y el valor máximo y los datos cualitativos como % o frecuencia. Las diferencias entre variables cuantitativas se calcularon usando el test de ANOVA y para comparaciones múltiples el test de Bonferroni. Se utilizó la Chi cuadrado para comparar variables cualitativas. Se consideró significativo un valor de p < 0,05. El análisis de la influencia de las distintas variables analizadas sobre la respuesta al tratamiento en la muestra total de pacientes se realizó efectuando una análisis de regresión logística univariante inicial. Las variables que mostraron una correlación con una significación inferior al 0,2 en el análisis univariante se incluyeron en un posterior análisis de regresión logística multivariante para detectar los factores predictivos de la respuesta al tratamiento.

RESULTADOS

Demográficos

Se incluyeron 124 enfermos desde junio de 2001 a junio de 2003 de los cuales 86 (69,4%) fueron hombres y 38 mujeres (30,6%) con una edad media de 44 años (25-68). Las características basales de los enfermos se resumen en la tabla I. No hubo diferencias significativas entre los grupos estudiados. No se detectaron diferencias significativas en las características basales de los enfermos incluidos en el estudio entre los hospitales participantes. No se perdió ningún enfermo en el seguimiento. La distribución de genotipos en los distintos grupos fue similar, prevaleciendo el genotipo 1 en todos ellos en alrededor del 70%, excepto en el grupo III que lo hacía en el 57%.

Respuesta virológica y factores predictores de RVS

Analizando la respuesta obtenida en los 124 enfermos, 44 (35,4%) presentaron una RFT y 37 (29,8%) una RVS.

El porcentaje de pacientes que mostraron una RFT fue similar en los 4 grupos considerados: grupo I -31%, grupo II - 40%, grupo III - 36%, grupo IV - 44% (p = 0,74). El porcentaje de pacientes con fibrosis igual o mayor a 3 fue del 20% entre los que presentaron una RFT y del 23% entre los que no alcanzaron una RFT (p = 0,69). Igualmente, la distribución de sexos (73 vs. 66%; p = 0,46) y de genotipo 1 (64 vs. 79%; p = 0,08) no fue estadísticamente diferente entre pacientes con y sin RFT. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la edad (43 ± 10 vs. 46 ± 10; p = 0,19), peso y parámetros analíticos entre los pacientes con y sin RFT. Un 44% de los pacientes con viremia baja (< 850.000 UI/ml) mostraron una RFT frente a un 28% de los pacientes con viremia alta (> 850.000 UI/ml) (p = 0,084).

Un total de 37 pacientes (29,8%) presentaron una RVS, mientras que los 7 pacientes restantes que habían presentado una RFT sufrieron una recidiva de su enfermedad. El porcentaje de pacientes con RVS fue similar en los 4 grupos considerados: grupo I - 28,8%, grupo II - 27,3%, grupo III - 40,0%, grupo IV - 33,3% (p = 0,59). El porcentaje de pacientes con fibrosis igual o mayor a 3 fue del 17,6% entre los respondedores y del 23% entre los no respondedores (p = 0,64). Tampoco la distribución de sexos entre respondedores y no respondedores fue diferente (73,5 vs. 65,7%; p = 0,72).

Los pacientes respondedores, los no respondedores y los recidivantes se diferenciaron en la proporción de pacientes con genotipo 1 de forma significativa (58,8, 79 y 100%; p = 0,033), lo que corresponde a un porcentaje de RVS entre los pacientes con genotipo 1 del 24% significativamente inferior al porcentaje de respuestas observado entre los pacientes con genotipos 2-3 que fue del 45% (p = 0,03), sobre todo en el grupo II en el que de los 9 enfermos que respondieron 6 fueron genotipo 3. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la edad (43 ± 9 vs. 46 ± 10; p = 0,17), peso (72 ± 11 vs. 74 ± 11; p = 0,24) y parámetros analíticos entre los pacientes con y sin RVS. Un 41% de los pacientes con viremia baja (< 850.000 UI/ml) mostraron una RVS frente a un 21% de los pacientes con viremia alta (> 850.000 UI/ml) (p = 0,088).

El análisis de regresión logística (Tabla II) mostró que sólo una viremia baja podía correlacionarse de forma significativa con una mayor probabilidad de RFT tras controlar para factores como edad y genotipo. Sin embargo, tanto la viremia baja como el poseer un genotipo distinto al 1 son factores que se relacionan de forma significativa e independientemente con la probabilidad de una RVS.

Efectos adversos

Los efectos secundarios fueron muy frecuentes, pero sólo en 6 enfermos (5%) se suspendió el tratamiento y hubo que disminuir la dosis en 22 de los enfermos tratados (18%) (Tabla III).

Subjetivamente los enfermos opinaron que los efectos secundarios del PEG eran similares a los del INF estándar. Fundamentalmente fueron leves y consistieron en síndrome pseudogripal (astenia, artromialgias y febrícula) y lesiones cutáneas en relación con el lugar de la administración del PEG que aparecieron en el 100% de los casos. Se objetivó una pérdida de peso medio de 3,8 kg. La máxima pérdida de peso fue de 16 kg. Los efectos secundarios importantes se relacionaron con depresión o alteraciones del carácter. Se objetivó a alopecia en el 10% de los enfermos tratados. Hubo que suspender en 2 ocasiones el tratamiento por aparición de depresión.

DISCUSIÓN

En el presente trabajo el tratamiento con PEG-2b y RBV logra una RFT del 35,4% (44 pacientes) y una RVS del 29,8% (37 pacientes) en pacientes con fracaso del tratamiento previo. La RFT fue mejor en los genotipos 2-3 y la RVS se alcanzó especialmente en los pacientes con genotipos distintos del 1 y en aquellos pacientes con carga viral baja al inicio del tratamiento, coincidiendo con lo comunicado por otros autores (6-8). Se observó recidiva de la enfermedad en 7 enfermos (19%). No hubo relación entre la respuesta y el resto de parámetros estudiados como edad, peso y tratamiento previo.

Recientemente se ha publicado un estudio en enfermos no respondedores a tratamientos previos por Shiffman y cols. (9). Encuentran una RVS en el 18% de los pacientes, una cifra inferior a la observada en nuestro estudio. Las razones de esta discrepancia pueden ser varias. Por un lado el trabajo de Schiffman se realiza en el marco de un ensayo clínico, mientras nuestro estudio es un estudio observacional realizado en el ámbito de la práctica diaria por lo que son difícilmente comparables. Las diferencias también pueden ser explicadas por que las poblaciones de enfermos son distintas. El tamaño muestral del estudio de Schiffman es superior al nuestro, por lo que existe la posibilidad de que al aumentar el número de enfermos los resultados se aproximasen. Por otro lado el porcentaje de enfermos con genotipo 1 y con viremia alta es mayor en el estudio de Schiffman. Ambos parámetros afectan de forma significativa la RVS. Por otro lado el peginterferón utilizado es diferente, ya que en el trabajo de Schiffman es el peginterferón 2a, mientras que en el nuestro es el peginterferón 2b.

Se ha descrito que los pacientes recidivantes responden mejor al retratamiento que los no respondedores. Sin embargo, en nuestro estudio se observa una tasa de respuesta similar en estos dos grupos de pacientes. Este hecho puede explicarse en gran medida por el reducido número de enfermos en cada grupo que dificultan el hallazgo de diferencias significativas entre ellos.

Los efectos secundarios fueron similares a los ocurridos en los enfermos no tratados previamente. No fueron graves y en general fueron bien soportados por los enfermos siendo necesario reducir la dosis solamente en un 18%. El tratamiento se suspendió en sólo 6 enfermos (5%).

Este estudio pretende reflejar el resultado, fuera del entorno experimental que implica un ensayo clínico, del tratamiento de la HCC en la práctica clínica habitual. Este tipo de estudios por su propia naturaleza están sometidos al riesgo de numerosos sesgos. Uno de los problemas es que los datos reflejaran una parte no representativa de los pacientes con HCC. Sin embargo, la amplitud del estudio que implica la participación de todos los servicios de digestivo de la red pública en las áreas sanitarias estudiadas permite asegurar que sólo un reducido porcentaje de pacientes con HCC atendidos en la red pública en servicios distintos a los de digestivo y aquellos atendidos en la sanidad privada se perderían para el estudio, aunque ningun dato permite sospechar que estos pacientes pudieran responder de manera diferente.

Los ensayos clínicos se caracterizan por un control estricto del tratamiento administrado y de la evolución de la respuesta del paciente. En la práctica habitual este tipo de controles es más difícil de llevar a cabo. En nuestro estudio los fármacos se administraron a dosis similares a las utilizadas en los ensayos clínicos y se realizó un seguimiento evolutivo de los pacientes con una periodicidad equivalente.

El control de la adherencia al tratamiento se realizó mediante interrogatorio del paciente. Este método tiene una fiabilidad inferior al contaje de la medicación, aunque en este tipo de enfermos mentalizados hasta el punto de aceptar un segundo tratamiento tras haber experimentado los efectos secundarios del primer tratamiento la posibilidad del incumplimiento se reduce, aumentando la fiabilidad del control por este medio. En este sentido consideramos que el bajo número de abandonos podría explicarse por esta predisposición a someterse a un segundo tratamiento. Actualmente se concede gran importancia a este aspecto, ya que se ha objetivado que la reducción de la dosis está en relación directa con el descenso de eficacia (10).

Las perspectivas de respuesta al tratamiento de los enfermos con HCC han mejorado notablemente en los últimos años. La utilización conjunta de INF y RBV (11) y sobre todo la introducción del PEG ha incrementado de forma notable la respuesta al tratamiento, sobre todo en el genotipo 1, obteniendo una respuesta global superior al 50% según los resultados de 2 grandes ensayos clínicos (1,2). A pesar de estos avances un gran número de enfermos no consiguen una RVS. En el momento actual la información que disponemos de la respuesta al tratamiento con PEG y RBV en enfermos no respondedores a tratamientos anteriores es más limitada, ya que la mayoría de los datos han sido publicados en forma de comunicaciones a congresos, no estando claro si estos enfermos son subsidiarios de un retratamiento con PEG y RBV. Dado el aumento de eficacia del tratamiento en los enfermos no tratados previamente, cabría suponer que en el grupo de enfermos no respondedores a tratamientos previos podría suceder algo similar.

Antes de la aparición del PEG, el retratamiento con INF estándar y RBV a enfermos no respondedores a INF en monterapia conseguía RVS de hasta el 50% en genotipos 2-3 y en pacientes recidivantes (3,12). En enfermos no respondedores a tratamiento combinado la indicación del retratamiento con los mismos fármacos era discutida, ya que los resultados obtenidos eran peores consiguiendo respuestas del 15% (4). Con la introducción del PEG y RBV esta situación parece haber cambiado ya que se consigue una respuesta global en el retratamiento del 30-50% (5,6,13), siendo del 18% en el genotipo 1 (5).

Se ha conseguido mejorar la respuesta en enfermos recidivantes prolongando el tratamiento hasta 12 meses obteniendo respuestas del 70% (14). El resultado de utilizar dosis elevadas de PEG en estos enfermos no está totalmente claro. Diago y cols. (15) obtienen un aclaramiento del RNA del VC a la semana 12 en enfermos genotipo 1 no respondedores a tratamientos previos en aquellos pacientes tratados con el doble de la dosis habitual de PEG 2a. Otros autores no obtienen los mismos resultados. Gross y cols. (16) duplicaron la dosis de PEG 2b sin obtener diferencias entre los enfermos a los que se administró la dosis habitual y aquellos que recibieron una dosis doble. Se ha comunicado que altas dosis de PEG 2b son bien toleradas. A dosis altas hubo un mayor porcentaje de reducción de dosis, pero la interrupción del tratamiento fue similar en los 2 grupos. Resultados similares obtuvieron White y cols. (17) consiguiendo mejoría en la respuesta a la semana 12, pero similar a la semana 24. En todos los estudios las dosis elevadas de PEG fueron bien toleradas encontrando mayor porcentaje de reducción de dosis en los grupos de dosis altas, pero el porcentaje de discontinuación del tratamiento fue similar en todos los grupos. También se ha utilizado dosis de inducción sin mejorar los resultados (13).

En conclusión nuestros datos, junto con los aportados por otros autores, sugieren que en los enfermos no respondedores a tratamientos previos estaría indicado el tratamiento con PEG y RBV sobre todo en aquellos con genotipo 2-3 y viremia baja.

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