Editorial

Valor clínico de las mutaciones del gen NOD2/CARD15 en la enfermedad de Crohn

La enfermedad de Crohn (EC) se caracteriza por una inflamación crónica del tracto digestivo. La etiopatogenia de esta enfermedad es aún desconocida. La teoría más aceptada indica que la disregulación de la respuesta inmune del huésped frente a la flora bacteriana residente y a otros antígenos intraluminales en sujetos susceptibles genéticamente juega un papel clave en la patogenia del daño tisular en la EC. Por lo tanto, existen factores ambientales y agentes infecciosos aún desconocidos, que contribuyen a desarrollar la EC sobre una base genética. Tanto los factores genéticos como los ambientales son necesarios pero no suficientes para inducir la enfermedad (1).

La búsqueda de genes de susceptibilidad para padecer la EC es difícil debido a la complejidad de los factores genéticos, como son la ausencia de un patrón de transmisión mendeliana simple, la penetrancia incompleta de los genes, la heterogeneidad genética y que están implicados varios genes de susceptibilidad (poligénica) (2).

Recientemente tres grupos independientes han demostrado simultáneamente la existencia de un gen de susceptibilidad para padecer la EC localizado en el cromosoma 16, llamado NOD2 (nucleotide oligomerization domain), ahora denominado CARD15 (C-terminal caspase recruitment domains) (3-5). En este gen destacan 3 polimorfismos (R702W, G908R y L1007fs), la aparición de alguno de ellos en un individuo multiplica por 2-3 el riesgo de padecer la EC, y si se hallan dos (o el mismo con carácter homozigoto) el riesgo aumenta unas 20-40 veces (3).

El descubrimiento de estas mutaciones no solamente podría explicar la susceptibilidad genética en el 25-45% de los pacientes con EC sino que además puede sugerir un modelo para explicar la patogénesis de la EC. La proteína codificada por el gen CARD15 es un receptor que reconoce polisacáridos bacterianos, regula al NF-kB (nuclear factor kB) y activa la transcripción de citoquinas proinflamatorias. Cuando se producen las mutaciones encontradas en el gen CARD15 (6,7) se sintetiza una proteína aberrante que altera la respuesta del sistema inmune frente a los gérmenes, disminuyendo la capacidad de los monocitos para reconocer a las bacterias en el intestino y esto da lugar a una respuesta inmunológica exagerada (7). También se han observado diferencias raciales en la prevalencia de las mutaciones del CARD15. Al menos en dos poblaciones (japoneses y coreanos) (8,9) no se relacionan estas mutaciones con la EC y la prevalencia es menor en las poblaciones afroamericana, judíos Ashkenazi, escandinava y del sur de Europa (10-12). Las mutaciones del gen CARD15 también se han relacionado con la presencia de determinadas características fenotípicas de la EC, por lo que en el futuro la determinación de estas mutaciones puede ser una herramienta útil en el manejo clínico de la EC.

Actualmente es prematuro recomendar la realización de test de genotipaje del CARD15 en los pacientes con EC para determinar el pronóstico de la enfermedad. La mayoría de los estudios que relacionan la presencia de las mutaciones del CARD15 con la localización de la EC encuentran una mayor frecuencia de estas mutaciones en los pacientes con enfermedad localizada en el íleon terminal, menor o intermedia frecuencia con la localización ileocólica y aún menor cuando la enfermedad se localiza sólo en el colon (12,13). Incluso en algunos trabajos las mutaciones del CARD15 se asocian de forma inversa con la localización exclusiva en el colon que compartiría otros genes de susceptibilidad con la colitis ulcerosa (14,15). La asociación entre las mutaciones del CARD15 y el comportamiento clínico de la enfermedad son mucho menos consistentes, seguramente debido a la dificultad de homogeneizar las diferentes definiciones empleadas sobre todo en el comportamiento de la enfermedad, el tiempo medio de seguimiento de los pacientes hasta que son clasificados y al análisis de los datos epidemiológicos genéticos (16). Algunos grupos han demostrado una asociación entre el CARD15 y el comportamiento fibroestenosante y fistuloso de la EC, lo que indica un comportamiento más agresivo de la enfermedad y se asocia con una mayor necesidad de tratamiento quirúrgico, fundamentalmente la resección ileocecal. Otros trabajos no encuentran ninguna relación entre el comportamiento fibroestenosante y fistuloso con el CARD15. En algún trabajo la presencia de la mutación L1007fs protege frente a la aparición de fístulas y, sin embargo, tiene un papel predictivo en la aparición de estenosis, pero este comportamiento es dependiente de la localización ileal de la EC. Estos resultados discrepantes ponen en duda que el genotipaje de las mutaciones del CARD15 sirvan como marcador predictivo de peor pronóstico en el comportamiento de la enfermedad (17).

En el presente número Barreiro y cols. (18) intentan responder a la pregunta de si la presencia de las principales mutaciones del gen CARD15 es un factor predictivo de la necesidad de cirugía en el manejo de la EC. Actualmente esta pregunta permanece sin una respuesta adecuada. Mientras que Ahmad y cols. (14) no encuentran asociación entre la cirugía y el CARD15, dos estudios uno en enfermos alemanes (19) y otro en fineses (20), sí encuentran una asociación entre las mutaciones del CARD15 y los antecedentes de resección ileocecal. En la mayoría de los trabajos que encuentran una relación entre las mutaciones del CARD15 y los antecedentes de tratamiento quirúrgico desaparece esta asociación al incluir, en el análisis multivariante, las variables que se asocian con mayor frecuencia a las mutaciones del CARD15 como son la localización ileal y el comportamiento fibroestenosante y fistuloso, aunque este aspecto no se encuentra reflejado en el trabajo de Barreiro y cols. (18).

Otras posibilidades atractivas para la utilización de las mutaciones del CARD15 en la práctica clínica son el valor predictivo que podrían tener en relación con la aparición de manifestaciones extraintestinales, la respuesta terapéutica al infliximab o la historia familiar previa de enfermedad inflamatoria intestinal, aspectos que no se han confirmado (16). La determinación de las mutaciones del CARD15 tampoco parece ser una herramienta útil en las colitis indeterminadas como ayuda para distinguir entre colitis ulcerosa y EC cólica (17).

La determinación de las mutaciones del CARD15 también podría ser útil como cribaje de la EC en los familiares de primer grado de pacientes afectados. Actualmente no se recomienda debido a los problemas emocionales que puede provocar tanto en el individuo como en los familiares, teniendo en cuenta que la mayoría de pacientes etiquetados de alto riesgo no padecerán EC y que no disponemos de tratamientos profilácticos para evitar la aparición de la enfermedad (21).

A pesar de que las principales mutaciones del CARD15 se asocian con una predisposición a padecer EC y con la localización ileal, se mantienen las dudas sobre su utilidad en predecir un curso clínico más agresivo de la EC. Son necesarios más estudios prospectivos que determinen la verdadera influencia de las mutaciones del CARD15 en el comportamiento clínico de esta enfermedad. Actualmente no podemos recomendar el genotipaje de las mutaciones del CARD15 de forma rutinaria en los pacientes con EC, ni en sus familiares, por el bajo valor añadido que aportan en el manejo clínico habitual.

J. L. Mendoza y C. Taxonera

Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal. Servicio de Aparato Digestivo.
Hospital Clínico San Carlos. Madrid

BIBLIOGRAFÍA

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