CONFERENCIA CLINICOPATOLÓGICA

Mujer joven con metrorragia del primer trimestre, fiebre y lesiones cutáneas

A. Lalueza Blanco, D. Rodríguez Alcalde¹, C. González Gómez, G. López², P. Martínez Montiel¹, E. Sanz García³ y J. A. Solís Herruzo¹

Servicios de Medicina Interna, ¹Medicina de Aparato Digestivo, ²Anatomía Patológica y ³Radiodiagnóstico. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

RESUMEN

La enfermedad inflamatoria intestinal afecta frecuentemente a mujeres en edad fértil, siendo fundamental el grado de actividad clínica en el momento de la concepción. A continuación se presenta el caso de una mujer de 19 años que ingresa por metrorragia del primer trimestre y fiebre; destacando durante su evolución la aparición de diferentes manifestaciones extraintestinales, fundamentalmente eritema nodoso y epiescleritis. A través del diagnóstico diferencial de estas manifestaciones se llegó al diagnóstico de una enfermedad de Crohn que afectaba a todo el colon.

Palabras clave: Enfermedad inflamatoria intestinal. Eritemea nodoso. Manifestaciones extraintestinales. Embarazo.

Presentación del caso clínico

Dr. C. González Gómez (Servicio de Medicina Interna): Mujer de 19 años de etnia gitana que acudió al Servicio de Urgencias por metrorragia del primer trimestre y fiebre.

Inicialmente presentaba dolor hipogástrico y fiebre de hasta 39 ºC bien tolerada clínica y hemodinámicamente. Se realizó legrado tras el cual mejoró el dolor abdominal, aunque persistió la fiebre elevada a pesar del mismo y del tratamiento con ampicilina, gentamicina y metronidazol. En la analítica inicial destacaba la presencia de discreta leucocitosis y anemia microcítica.

Dada la evolución de la paciente se decidió su ingreso en planta de Medicina Interna. Rehistoriada la paciente refería que había tenido una gestación previa con un niño sano de 16 meses y que desde entonces había perdido unos 15 kilogramos de peso sin que ello se hubiera acompañado de hiporexia. Negaba la ingesta de anticonceptivos orales u otros medicamentos o tóxicos. Desde 15 días antes del ingreso refería que presentaba dos o tres deposiciones blandas al día sin productos patológicos, pero que se había resuelto completamente de forma espontánea antes de acudir a Urgencias.

En la anamnesis por órganos y aparatos negaba cualquier otro síntoma a nivel sistémico, excepto la aparición de algunas lesiones dolorosas en la mucosa oral, por las que no había consultado en ningún momento.

Durante su estancia en el Servicio de Ginecología, aparecieron una serie de lesiones cutáneas papulosas-nodulares, eritematosas, en diferentes estadios evolutivos, generalizadas, aunque de predominio en los miembros inferiores, fundamentalmente en la región pretibial. Posteriormente presentó un episodio de monoartritis de rodilla derecha con líquido sinovial estéril de características inflamatorias.

Exploración física

Tensión arterial: 93/50. Temperatura de 38 ºC. Importante delgadez generalizada. Cabeza y cuello: presión venosa normal. No lesiones en mucosa oral. Conjuntiva con una lesión blanco-amarillenta elevada con hiperemia en cara medial de ambos ojos y sensación de cuerpo extraño (Fig. 1). Tórax: auscultación cardiopulmonar: rítmica a 130 latidos por minuto; resto normal. Abdomen: hepatomegalia moderada dolorosa; dolor a la palpación en fosa iliaca derecha e hipogastrio sin peritonismo ni masas palpables. Miembros: no síntomas osteoarticulares. Piel: lesiones papulosas nodulares, eritematosas, en diferentes estadios, hiperémicas, de predominio en miembros inferiores (Fig. 2).

Pruebas complementarias

Sistemático de sangre: hemoglobina 8,2 g/dl; hematocrito 26%; VCM 70 fl; HCM 22 pg; plaquetas 551.000/mm³; leucocitos 8.690/mm³ (N 60%; L 30%; M 6%); reticulocitos 0,55%; reticulocitos absolutos 20.800/mm³; VSG 100 mm/h. Coagulación: act. protrombina 85%; INR 1,12; TTPA 31,2 seg; fibrinógeno 504. Bioquímica: glucosa 87 mg/dl; LDH 107 UI/l; GOT 18 UI/l; GPT 16 UI/l; gamma GT 118 UI/l; FA 344 UI/l; bilirrubina total 0,31 mg/dl; proteínas totales 6,4 g/dl; albúmina 2,85 g/dl; creatinina 0,62 mg/dl; calcio 8,7 mg/dl; fósforo 3,9 mg/dl; ácido úrico 3.1 mg/dl; colesterol 118 mg/dl; triglicéridos 100 mg/dl; sodio 137 mEq/l; potasio 4,6 mEq/l. Hormonas tiroideas: T 4 libre 1,3 ng/dL; TSH 1,8 µUI/mL. Perfil férrico: hierro 25 µg/dl; ferritina 226 ng/ml; transferrina 153 mg/100; TIBC 216 mcg/100; SAT-transferrina 12%. Sistemático de orina: densidad 1.020; pH 7; leucocitos +++; resto negativo; con algunas bacterias, 4 hematíes por campo, 25 leucocitos por campo y algunos fosfatos amorfos; ácido fólico: 2,73 ng/ml. Vitamina B-12: 1,85 pg/ml. Toxina de Clostridium difficile: positivo. Coprocultivos repetidos: negativos. Hemocultivos repetidos: estériles. Mantoux: negativo. VIH: negativo. La radiografía de tórax al ingreso fue normal y la radiografía de abdomen mostraba en fosa iliaca derecha un luminograma patológico con engrosamiento de su estructura submucosa.

Comentarios y evolución

Dr. A. Lalueza Blanco (Servicio de Medicina Interna): En resumen, se trata de una mujer joven que desde el parto de su primer hijo hacía 16 meses presenta un síndrome constitucional con importante pérdida de peso y signos claros de malnutrición calórico-proteica. Quince días antes del ingreso presentó un episodio transitorio de diarrea escasa sin productos patológicos y acompañada de dolor hipogástrico que cedió espontáneamente, sin tratamiento. Acudió al hospital por presentar metrorragia del primer trimestre del embarazo y fiebre de hasta 39 ºC, por lo que se realizó un legrado con el que se logró la mejoría del dolor abdominal aunque no de la fiebre a pesar de tratamiento antibiótico. Como única evidencia microbiológica hasta ese momento se disponía de la existencia de la toxina del Clostridium difficile en heces que fue tratada adecuadamente. Durante el ingreso se observó la existencia de importante hepatomegalia acompañada de epiescleritis bilateral y de lesiones cutáneas sobreelevadas de predominio en miembros inferiores, sugerentes de eritema nodoso.

Estos hallazgos sugieren la existencia de un proceso sistémico inflamatorio que abarcaba a diferentes órganos, sin poder descartar en este momento que pudiera existir una infección, preferentemente subaguda que justifique el cuadro.

Antes de proseguir el diagnóstico diferencial, desearía saber si el estudio histológico de las lesiones de la piel confirmó el diagnóstico de eritema nodoso.

Dra. G. López (Departamento de Anatomía Patológica): El estudio histológico de las lesiones de la piel demostró cambios sugerentes de paniculitis septal supurativa. Existía un infiltrado inflamatorio en la dermis y tejido subcutáneo formado por linfocitos e histiocitos acompañado de edema (Fig. 3). Esta lesión se puede encontrar en las paniculitis infecciosas, en la deficiencia de alfa-1 antitripsina y en el eritema nodoso.

Dr. A. Lalueza Blanco (Servicio de Medicina Interna): En el contexto de la paciente, el diagnóstico más probable es el de eritema nodoso, lo que obliga a descartar las causas que más frecuentemente se asocian a la misma (1,2) (Tabla I).

Aunque no sea muy exacto, podríamos dividir los eritemas nodosos en aquellos que se acompañan de adenopatías mediastínicas (M. tuberculosis, Sarcoidosis, Linfomas, Hongos, Chlamydias y Yersinia) y aquellos otros que se asocian con síntomas gastrointestinales [enfermedad inflamatoria intestinal (EII), enfermedad de Behçet, enfermedad de Whipple, pancreatitis y gastroenteritis bacterianas por Shigella, Yersinia o Campylobacter]. Pero antes de entrar en el diagnóstico diferencial del eritema nodoso que presentaba esta paciente, solicitaría como prueba de imagen una tomografía computerizada (TAC) abdomino-pélvica para descartar complicaciones ginecológicas e intentar filiar anatómicamente el dolor hipogástrico que aquejaba la paciente. Además, deberíamos disponer de una radiografía de tórax, una prueba de Mantoux y de la determinación de ASLO al diagnóstico, ya que Streptococcus pyogenes es la causa más frecuentemente asociada al eritema nodoso. Asimismo, solicitaría serología para los virus hepatotropos y el VIH, intradermo-reacción y cultivo para Mycobacterias, exudado genital, anal y orofaríngeo, tests reargínicos y treponémicos, coprocultivo, determinación de parásitos en heces y de la toxina del C. difficile, la enzima conversiva de la angiotensina (ECA), la calciuria en orina de 24 horas. También me interesaría conocer el estado de las crioglobulinas, la proteína C reactiva (PCR), los anticuerpos anticardiolipinas, antinucleares (ANA) y anticitoplasma de neutrófilos (ANCA), el factor reumatoideo, así como los marcadores tumorales hematológicos. Por último, solicitaría una colonoscopia y un tránsito gastrointestinal para descartar la EII.

Tomografía axial computerizada (TAC)

E. Sanz García (Servicio de Radiodiagnóstico): En la TAC abdominal destacaba la presencia de una hepatomegalia con hipertrofia del lóbulo izquierdo y una esplenomegalia en la que existía una lesión hipodensa periférica sugestiva de infarto. No había signos de tromboflebitis séptica. También llamaba la atención que existía un engrosamiento difuso de la pared de colon y una lesión quística anexial de 2 centímetros (Fig. 4).

A esta enferma también se le realizó un tránsito intestinal en el que se visualizaba el estómago, el bulbo duodenal y las asas del yeyuno que carecían de alteraciones aparentes; el íleon distal, por el contrario, estaba muy afectado y presentaba marcadas alteraciones de la pared; sus márgenes aparecían muy irregulares y los pliegues estaban engrosados (Fig. 5).

Dr. P. Martínez Montiel (Servicio de Gastroenterología): En relación con la pruebas que desea conocer, le informo que a esta paciente se realizaron los siguientes estudios analíticos complementarios: beta-2 microglobulina, 3,32 mg/L; factor de necrosis tumoral alfa, 30 ng/mL; ANA, negativo; c-ANCA y p-ANCA, negativos; anticuerpos anticardiolipina, IgG, 4.8 UFL/mL; IgM, menor de 0,07 UFL/mL; PCR, 11.5 mg/dL; factor reumatoide, menor de 20 UI/mL; ASLO, menor de 200 UI/mL; crioglobulinas, negativas; ECA, 37.5 UI/L; calcio en orina, 7,5 mg/%. Serologías de rubéola, toxoplasma, virus de Epstein-Barr y citomegalovirus con IgG positiva e IgM negativas. Serología del VIH, negativa. Serología negativa para el virus de la hepatitis C; serología para el virus de la hepatitis B: HBs Ag y anti-HBc negativos. La triple toma de muestras endocervical, anal y faringeas para cultivo fueron negativas. La intradermorreacción, la tinción de fluorescencia y el cultivo de Mycobacterium tuberculosis en esputo fueron negativos. Por último, puedo añadir que se realizó un estudio gammagráfico del abdomen con leucocitos marcados con Tc99m en el que se demostró que existía una acumulación anormal de leucocitos en el hipogastrio.

Dr. A. Lalueza Blanco (Servicio de Medicina Interna): Como hemos visto, la TAC descartó la presencia de una patología ginecológica que justificase el cuadro de esta paciente; por el contrario, mostró que existían cambios en la pared del colon en forma de engrosamientos de su pared. Por otro lado, el estudio radiológico del tránsito intestinal demostró que había una extensa afectación del íleon distal, la cual coincidía con los hallazgos de la gammagrafía abdominal con leucocitos marcados, en la que se apreciaba una acumulación patológica de leucocitos a nivel del hipogástrico. En nuestra opinión el diagnóstico diferencial se debe realizar entre las entidades en las que el eritema nodoso se asocia a manifestaciones intestinales y, más concretamente, a una afectación del íleon y del colon y a síntomas sistémicos de un año de evolución.

Entre las causas infecciosas la más importante figura la infección por Mycobacterium tuberculosis, la cual podría explicar tanto el síndrome constitucional de un año de evolución como la afectación del íleon terminal. La afectación ileocecal se encuentra en el 80-90% de los casos de tuberculosis abdominal (3,4) y el síntoma más frecuente es la diarrea. El dolor abdominal, la fiebre, la sudoración nocturna, la distensión y la pérdida de peso son menos frecuentes. La afectación del íleon frecuentemente se acompaña de adenopatías locales que suelen ser masivas y que presentan áreas centrales de baja atenuación relacionadas con la existencia de necrosis caseosa; el estudio baritado con doble contraste suele mostrar que existen úlceras más largas que las que se ven en la enfermedad de Crohn (5). Nada de esto se encontró en esta paciente, por lo que el diagnóstico de tuberculosis intestinal era poco probable. Aunque sólo el 15% de los casos de tuberculosis intestinal tienen evidencias de enfermedad pulmonar asociada (4), el hecho de que la radiografía de tórax, el Mantoux y las tinciones de Ziehl en esputo fueran repetidamente negativas (confirmado posteriormente con los cultivos) hacen aún menos probable este diagnóstico.

La gastroenteritis bacteriana, fundamentalmente por Shigella spp., Yersinia spp. y Campylobacter spp., sería otra causa posible de eritema nodoso, lo que explicaría la diarrea: sin embargo, la evolución de alguno de los síntomas (síndrome constitucional de un año de evolución), lo autolimitado de la diarrea, sin que en las heces se encontraran productos patológicos y la negatividad de los cultivos en heces la hacen poco probable. La búsqueda de la Yersinia obligaría a la determinación de anticuerpos específicos, ya que el cultivo de heces fue negativo para flora bacteriana patológica (6). Del resto de las causas bacterianas de gastroenteritis, la única que también debería tenerse en cuenta sería la producida por el Neisseria gonorrhoeae, aunque lo prolongado de la evolución, el haber recibido tratamiento antibiótico que cubriría este patógeno sin mejoría y la negatividad de los cultivos microbianos la excluirían.

La sarcoidosis podría explicar la artritis, uveítis y la afectación de la piel. Aunque es excepcional, la afectación ileal se ha descrito en 17 casos de sarcoidosis intestinal en ausencia de síntomas respiratorios (7), lo cual dificulta enormemente el diagnóstico diferencial frente a la enfermedad de Crohn. El que la radiografía de tórax fuera rigurosamente normal, junto con una calciuria y unos niveles de ECA que eran normales hacen difícil el diagnóstico de sarcoidosis (8). En los pacientes con sarcoidosis la sensibilidad de la ECA para esta enfermedad oscila entre el 58 y el 86%, dependiendo de la actividad de la enfermedad; la especificidad de esta prueba, por el contrario, alcanza el 90%. Pueden estar presentes en la tuberculosis, la silicosis, la cirrosis biliar primaria y los linfomas, pero no en la enfermedad de Crohn (7-11).

Entre las causas sistémicas se debe destacar la enfermedad de Behçet y el lupus eritematoso sistémico (LES). La primera podría explicar el eritema nodoso, la presencia de síntomas digestivos y de unas posibles aftas en la boca que refiere entre sus antecedentes. La enfermedad de Behçet puede afectar a cualquier parte del intestino, aunque lo más frecuente es que sea la ileocecal la comprometida (12). Las lesiones histológicas y las similitudes de las manifestaciones extraintestinales pueden hacer muy difícil distinguir entre la enfermedad de Behçet y la de Crohn (13-15). El síntoma abdominal más frecuente es el dolor, que en algunas series está presente hasta en el 90% de los casos, seguido de la diarrea y del sangrado digestivo (12). Sin embargo, esta enferma no reúne los criterios que permiten el diagnóstico de enfermedad de Behçet, ya que no cumple los criterios diagnósticos mayores (úlceras orales recurrentes con un mínimo de tres episodios durante 12 meses) y tan sólo presenta uno de los menores (lesiones cutáneas entre las que se incluye el eritema nodoso). No refería úlceras genitales recurrentes, lesiones oculares o patergia (16). La colonoscopia suele mostrar que existen úlceras aisladas profundas en la región del ileocecal (12). El LES, aunque es una causa muy infrecuente de eritema nodoso (17), podría explicar las lesiones cutáneas; sin embargo, el perfil inmunológico y la ausencia de otros datos clínicos o hematológicos la harían poco probable; además, es difícil explicar la diarrea por esta enfermedad.

La EII podría justificar la evolución del síndrome constitucional, así como el dolor abdominal, los hallazgos radiológicos intestinales y la fiebre que presentó durante el ingreso; no obstante, aunque llama la atención que la sintomatología digestiva era muy escasa. En esta enfermedad, hasta el 35% de los pacientes presentan manifestaciones extraintestinales. En el caso que comentamos, la paciente presentaba un eritema nodoso. Este se encuentra en el 15% de los enfermos, generalmente aparece en los brotes y tiene estrecha relación con la presencia de artropatía periférica. Durante el ingreso, la paciente presentó síntomas de artritis periférica tipo 1 que comprometía a la rodilla derecha. La epiescleritis es el síntoma oftalmológico más frecuente en la enfermedad de Crohn y afecta al 5% de los enfermos (18); su intensidad lleva también un curso paralelo al de la enfermedad intestinal (19-23).

Entre los eritemas nodosos de etiología tumoral destacan los linfomas Hodgkin y no-Hodgkin, así como las leucemias; sin embargo no disponemos de datos analíticos que nos permitan defender estos diagnósticos. Desde un punto de vista anatomopatológico también se podría considerar la posibilidad del carcinoma de ciego o del tumor carcinoide.

Para aclarar estas dudas creo que es fundamental realizar una colonoscopia, a ser posible con ileoscopia, y tomar biopsias de las lesiones que se encuentren.

Dr. D. Rodríguez Alcalde (Servicio de Gastroenterología): En la colonoscopia se observó que existía una afectación parcheada a lo largo de todo el colon con numerosas úlceras, algunas de ellas serpiginosas, cubiertas por fibrina y con sangrado al roce; las mayores de ellas medían hasta 3-3,5 centímetros y alternaban con zonas de mucosa aparentemente normales (Figs. 6 y 7). En la vecindad de las úlceras y en el interior de algunas de ellas existían formaciones pseudopolipoideas milimétricas compatibles con zonas de mucosa indemne, mientras que la mucosa alejada de las úlceras presentaba un aspecto macroscópico normal, con un patrón vascular conservado. La afectación era más intensa en colon descendente y sigma, mientras que en el recto sólo se hallaron algunas aftas. Mediante la ileoscopia se logró observar solamente los 5-7 centímetros distales, pero en esa porción no se lograron visualizar lesiones. Todo ello era muy sugestivo de EII, en concreto, de enfermedad de Crohn, con afectación pancolónica en brote moderado.

Dra. G. López (Departamento de Anatomía Patológica): La biopsia colorrectal mostraba marcada distorsión de la arquitectura glandular y densa infiltración inflamatoria mixta que transpasaba la muscularis mucosae y alcanzaba la submucosa. Eran evidentes los microabscesos y las criptitis. Todo ello era muy sugestivo de enfermedad inflamatoria idiopática, probablemente enfermedad de Crohn, con alta actividad inflamatoria (Figs. 8 y 9).

Dr. C. González Gómez (Servicio de Medicina Interna): En efecto, con la presunción diagnóstica de enfermedad de Crohn con afectación pancolónica y del íleon terminal, se inició el tratamiento de manera empírica con 800 mg de mesalazina y 1 mg/kg/día de metilprednisolona intravenosa. La paciente quedó afebril en 48 horas y mejoraron progresivamente las diferentes manifestaciones extraintestinales, así como las alteraciones de la analítica, hasta el punto que fue posible su alta hospitalaria.

Dr. A. Lalueza Blanco (Servicio de Medicina Interna): Cronológicamente, uno de los hechos más destacados en esta paciente es el desarrollo, a partir del primer embarazo, de una clínica insidiosa de pérdida de peso y la aparición posterior, durante la segunda gestación de importantes manifestaciones extraintestinales. Son los dos aspectos más interesantes de este caso clínico: por un lado las manifestaciones extraintestinales y por otro, la relación del embarazo con la EII.

Parece que durante el embarazo el riesgo de aborto espontáneo no está elevado y que esta situación no representa un factor de riesgo para las recaídas de la EII. Tampoco se ha observado que disminuya la fertilidad, excepto cuando se ha realizado una proctocolectomía o una anastomosis ileoanal. En este sentido, se debe resaltar que la sulfasalazina produce hipomotilidad y oligoespermia reversible en el 80% de los hombres tratados con este fármaco (24,25).

Podríamos plantear dos interrogantes, por un lado, si el embarazo afecta a la actividad de la EII y por otra parte, cuál es el efecto de esta enfermedad sobre el curso del embarazo. Respecto a la primera, existe una clara relación con el grado de actividad en el momento de la gestación: si la enfermedad está estable al inicio de la misma, existe una alta probabilidad de que siga así durante el resto del embarazo. Hay un tercio de pacientes en quienes la enfermedad inflamatoria recae durante el embarazo, pero este porcentaje no difiere del riesgo de recaer que tienen las mujeres no embarazadas (26). Por el contrario, si la EII está activa al comienzo de la gestación, es probable que el brote se mantenga durante el resto del embarazo (70% de los casos). Las complicaciones de la EII que se pueden presentar durante el embarazo no se diferencian de las que pueden ocurrir en las pacientes no embarazadas. Tampoco existen diferencias durante el postparto (27). Si existe afectación perineal se recomienda la realización de una cesárea; si la EII está inactiva o el brote es leve-moderado, se puede realizar el parto por vía vaginal, pero se recomienda evitar la realización de una episiotomía por el riesgo posterior de fistulización (28,29).

La enfermedad de Crohn repercute más que la colitis ulcerosa en el desarrollo fetal; de hecho, se considera que la colitis ulcerosa no influye sobre la evolución del embarazo, excepto el riesgo de parto pretérmino si la mujer fue hospitalizada por primera vez durante su embarazo. Se considera que la enfermedad de Crohn es un factor de riesgo para el parto pretérmino y para el bajo peso al nacer. Se trata de un riesgo que es similar al que se observa en madres fumadoras (30). En ningún caso existe mayor riesgo de anomalías congénitas (31).

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