PUNTO DE VISTA

Hepatitis C y resistencia a la insulina: esteatosis, fibrosis y no respuesta

Hepatitis C and insulin resistance: steatosis, fibrosis and non-response

M. Romero-Gómez

Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Digestivas. Hospital Universitario de Valme. Sevilla

Dirección para correspondencia

RESUMEN

La resistencia a la insulina se ha observado con más frecuencia en la hepatitis C que en otras enfermedades del hígado incluida la esteatohepatitis no alcohólica. Se ha demostrado que el Homeostasis Model for Assesment (HOMA= insulina en ayunas (mUI/ml)* glucosa en ayunas (mmol/L)/ 22,5) es útil para medir la sensibilidad a la insulina en pacientes euglucémicos. Los estudios de corte transversal y caso-cohorte apoyan el papel de la hepatitis C como factor implicado en el desarrollo de diabetes tipo 2 en pacientes de alto riesgo (pacientes masculinos, mayores de 40 y con sobrepeso). Se ha encontrado en modelos con ratones transgénicos que la proteína del core del VHC es capaz de inducir la resistencia a la insulina por la producción de TNF. La resistencia a la insulina se ha asociado con el desarrollo de esteatosis y la progresión a la fibrosis de forma genotipo dependiente. En pacientes con genotipo 1, el mecanismo por el cual la resistencia a la insulina promueve la progresión a la fibrosis incluye: a) esteatosis; b) hiperleptinemia; c) aumento de la producción de TNF; y d) expresión dañada de receptores PPAR_γ. De hecho, la resistencia a la insulina se ha encontrado como denominador común en la mayoría de los pacientes difíciles de curar. Los pacientes con cirrosis, obesidad, coinfectados con VIH y Afro-Americanos, todos ellos presentaban resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina influye en la tasa de respuesta sostenida, al menos en los pacientes con genotipo 1. La resistencia a la insulina disminuye durante y después del tratamiento en pacientes que erradicaron el virus C. La incidencia de diabetes tipo 2 parece ser menor en respondedores que en no respondedores. En resumen, la hepatitis C promueve la resistencia a la insulina y la resistencia a la insulina induce esteatosis, fibrosis y resistencia al interferón. El tratamiento de la resistencia a la insulina, disminuyendo la hiperinsulinemia podría mejorar la tasa de respuesta sostenida en pacientes con hepatitis crónica C tratados con peginterferón más ribavirina.

Palabras clave: Hepatitis C. Resistencia a la insulina. Esteatosis. Fibrosis.

Introducción

La resistencia a la insulina es la característica principal del síndrome metabólico. La resistencia aparece como consecuencia de la incapacidad de la insulina para producir su efecto sobre el metabolismo de la glucosa, para ello, es necesario aumentar la secreción pancreática de insulina que mantenga la glucemia dentro de los límites normales. El estado hiperinsulinémico induce algunas anormalidades en el hígado, en el endotelio y en los riñones y es la principal característica del síndrome metabólico. Actualmente, algunas evidencias apoyan la relación entre la resistencia a la insulina y la hepatitis C. De hecho, la resistencia a la insulina se ha visto con más frecuencia en pacientes con hepatitis crónica C que en personas sanas de igual edad, sexo y peso, y se correlaciona con la progresión de la fibrosis. Además, la infección por el virus C puede producir resistencia a la insulina bloqueando la señal intracelular y finalmente, la resistencia a la insulina induce un descenso en la tasa de respuesta sostenida a peginterferón alfa más ribavirina en pacientes con hepatitis C crónica.

Sensibilidad a la insulina

La insulina después de unirse a su receptor induce la fosforilación de sustratos del receptor en el hígado y músculo e induce algunos pasos hacia la transactivación del GLUT-4 que aumenta el consumo de glucosa por las células y el depósito como glucógeno e inhibe la producción neta de glucosa por el hígado, bloqueando la glucogenolisis y neoglucogenogénesis. La insulina promueve el almacenamiento de los lípidos inhibiendo la lipólisis. Cuando la insulina no es capaz de inducir el consumo de glucosa, las células beta-pancreáticas incrementan la producción de insulina y el estado de hiperinsulinemia evita la hiperglucemia. De este modo, la resistencia a la insulina depende de la secreción de insulina y de la sensibilidad a la insulina. La relación entre ambos eventos no es lineal sino hiperbólica. La secreción de insulina aumenta cuando la sensibilidad a la insulina disminuye. Así, la concentración de insulina es usualmente alta de forma temprana en la diabetes tipo 2, pero también se ha visto en muchas personas que no son obesas o diabéticas pero que presentan ovario poliquístico o tienen otros componentes del síndrome metabólico como hipertrigliceridemia o hipertensión arterial.

Métodos de medida de la resistencia a la insulina

El mejor método para medir la sensibilidad a la insulina es el clamp euglucémico hiperinsulinémico. Este método mide la cantidad de glucosa requerida para mantener niveles de normoglucemia durante la infusión de insulina. Brevemente, se comienza con una perfusión de insulina de 60 mU/kg/min y cada 5 minutos se miden los niveles de glucosa. Para evitar la hipoglucemia, la glucosa (20%) se perfunde para mantener niveles entre 90 y 100 mg/dl. El consumo de glucosa total (valor M) depende de la glucosa infundida en los últimos 30 minutos del test. Valores de M menores (requerimientos de glucosa menores) se han asociado con la resistencia a la insulina. Sin embargo, el método del clamp es caro, laborioso e incomodo para su uso clínico diario.

Un modelo matemático llamado Homeostasis Model for Assessment (HOMA = insulina en ayuna (mUI/ml)* glucosa en ayunas (mmol/L)/ 22,5) se ha demostrado útil en la medida de la sensibilidad a la glucosa en pacientes euglucémicos. Sin embargo, esta medida no es útil en diabéticos. El HOMA no ha sido estandarizado y aún faltan por definir los rangos de normalidad en personas sana. En trabajos previos HOMA < 2 ha sido considerado "completamente" normal, y mayor de 4 como un estado prediabético. Sin embargo, estos umbrales son arbitrarios y requieren un mayor consenso.

Mecanismos de resistencia a la insulina en la hepatitis C

En pacientes con hepatitis C son varios los factores que han sido implicados en el desarrollo del síndrome de resistencia a la insulina. A nivel periférico, en el músculo, el almacenamiento de grasa en los músculos induce resistencia a la insulina debido a que ácidos grasos libres son capaces de promover la fosforilación de los residuos de serina de los sustratos del receptor-1 (IRS-1) en los miocitos, inhibiendo la fosfatidil inositol 3 kinasa (PI3K) y evita la translocación de la GLUT-4 y así, el almacenamiento de glucosa por estas células. En el hígado, la fosforilación de la serina del sustrato 2 del receptor de la insulina inhibe la fosforilación de Akt y la actividad de la glucógeno sintetasa 3 kinasa evitando la síntesis de glucógeno y promoviendo la liberación de glucosa.

La adaptación de los islotes de células beta pancreáticas es el mecanismo compensatorio para mantener los niveles de glucosa, y es responsable de la hiperinsulinemia. Se han propuesto algunos factores como mediadores de la adaptación de los islotes: la glucosa, los ácidos grasos libres, el sistema nervioso autónomo y el péptido glucagón-like 1. Aunque la hiperglucemia podría elevar la secreción de insulina, en pacientes con resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia persiste a pesar de tener valores normales en sangre. Finalmente, cuando los islotes de células beta pancreáticas no son capaces de segregar suficiente insulina para mantener la homeostasis de la glucosa, aparece la diabetes tipo 2.

El mecanismo por el cual la hepatitis C induce un aumento del riesgo de desarrollar diabetes no se conoce con exactitud. La fibrosis hepática se ha considerado durante mucho tiempo como la responsable de la aparición de resistencia a la insulina y diabetes tipo 2 en pacientes con enfermedad hepática crónica. La hiperinsulinemia en el hígado cirrótico se ha descrito como debida a una disminución de la extracción de insulina por una disfunción hepática y no por una hipersecreción hepática. El péptido C y la insulina se secretan en cantidades equimolares. Más del 50% de la insulina se degrada en un primer paso en el hígado, mientras que el péptido C se degrada en los riñones (2). Medidas simultaneas de péptido C y de insulina revelan que tanto la resistencia a la insulina como la secreción de insulina contribuyen a la intolerancia a la glucosa en pacientes con hepatitis C crónica (3). Aunque la resistencia a la insulina se correlaciona con la fibrosis hepática, se ha encontrado mayor resistencia a la insulina en pacientes con hepatitis C y fibrosis moderada (F0-F1) que en sujetos sanos controlados por edad, sexo, obesidad visceral e índice de masa corporal (4). Además, estas diferencias se han encontrado usando métodos simples de medida de resistencia a la insulina como el HOMA o métodos más sofisticados como el clamp euglucémico-hiperinsulinémico (5). Se ha encontrado mayor resistencia a la insulina en pacientes con hepatitis crónica C que en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (6), a pesar de que la resistencia a la insulina está considerada como un factor patogénico clave en la esteatohepatitis no alcohólica.

El virus de la hepatitis C induce resistencia a la insulina. En un modelo animal transgénico utilizando ratones que expresan la proteína del core del virus C la resistencia a la insulina aparece mientras esta no se desarrolla en ratones no transgénicos. El virus de la hepatitis C puede provocar la sobreproducción de TNF, responsable de la fosforilación de los residuos de serina de los sustratos del receptor de la insulina 1 y 2 e intensifica la producción del supresor de citoquinas (SOC3). La sustancia SOC inhibe la fosforilación de Akt y de fosfatidil inositol 3 kinasa (PI3K). Todos estas alteraciones en la señalización intracelular podría bloquear la transactivación de GLUT-4, impidiendo el consumo de glucosa por las células. Tanto la proteína del core del virus C, como el TNF y las sustancias supresoras de citoquinas (SOC) están implicadas en la aparición de resistencia a la insulina como ha sido demostrado en diversos modelos de animales transgénicos. De hecho, en ratones transgénicos que expresan la proteína core del virus C la resistencia a la insulina aparece por la sobreproducción de TNF y dependiente de SOC-3, ya que en modelos de animales transgénicos que no son capaces de expresar SOC-3, a pesar de la expresión de la proteína del core del virus C, la resistencia a la insulina no aparece. Los niveles de TNF correlacionan con la hiperinsulinemia y el bloqueo en la producción de TNF por drogas anti-TNF como el infliximab también evita la aparición de resistencia a la insulina. En resumen, los mecanismos que inducen resistencia a la insulina por el virus de la hepatitis C incluyen: producción de TNF, la fosforilación de la serina de IRS, y la sobreexpresión de SOCs. Además, los pacientes con hepatitis C muestran niveles elevados de TNF (15), y se correlacionan con mayor progresión de la fibrosis y peor respuesta viral a interferón alfa. El TNF es una citoquina proinflamatoria y profibrogénica implicada en el desarrollo de resistencia a la insulina y la posterior aparición de DMT2. De hecho, los niveles de TNF se correlacionan con los niveles de insulina en ayunas y con el índice HOMA, independientemente del estadio de fibrosis hepática (7).

Diabetes mellitus tipo 2 y hepatitis C

El desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 depende de factores medioambientales, genéticos y relacionados con la dieta. La diabetes mellitus tipo 2 se ha visto con más frecuencia en pacientes con enfermedad hepática crónica que en la población general (8). Los datos que apoyan una asociación entre diabetes mellitus y la hepatitis C incluyen: a) estudios transversales que encuentran un incremento de la prevalencia de diabetes mellitus en pacientes con hepatitis crónica C, o mayor prevalencia de la hepatitis C en pacientes con diabetes mellitus; b) estudios casos-cohortes que analizan el desarrollo de diabetes durante el seguimiento de pacientes con hepatitis C frente a pacientes no infectados, incluyendo el seguimiento después del trasplante hepático. En un estudio transversal que incluyó 9.841 personas, Mehta y cols. encontraron que la personas positivas para VHC que eran mayores de 40 años tenían un riesgo incrementado para la diabetes mellitus tipo 2 mayor de 3 veces comparados con personas sin infección por el VHC. Sin embrago, no se vio diferencia entre la infección por el VHB y la población general (9). La diabetes mellitus se ha visto que es más frecuente en pacientes cirróticos (10). Sin embargo, en una cohorte de pacientes no cirróticos con hepatitis C crónica la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2 fue del 33%, mayor que en el grupo control y que en un grupo de pacientes con hepatitis crónica B (11). Además, en un gran estudio retrospectivo la diabetes mellitus estuvo presente en el 23,6% de los pacientes con hepatitis C y en el 9,4% de los que tenían hepatitis B (12). Por otro lado, anti-VHC se ha detectado con más frecuencia en pacientes con hepatitis C que en la población general, aunque la prevalencia de anticuerpos varía desde un 3 al 6-9% (13). Sin embargo, algunos factores de confusión como el nivel económico, raza, o índice de masa corporal no se han incluido todavía en estos análisis. Algunos datos apoyan la hipótesis de que en pacientes con un alto riesgo para desarrollar diabetes tipo 2 (pacientes masculinos, mayores de 40 años y con sobrepeso) la infección por el VHC juega un papel en la aparición de diabetes mellitus durante el seguimiento. En una cohorte de 1.084 pacientes seguidos durante 9 años 548 casos desarrollaron diabetes mellitus. La presencia de hepatitis C se asoció con un mayor desarrollo de diabetes, pero únicamente en pacientes con un alto riesgo de diabetes (14). Además, en una cohorte de 2.327 casos, la infección por hepatitis C aumentaba en tres veces la tasa de aparición de diabetes mellitus durante el seguimiento de pacientes con edad entre 35 y 49 años (15). Por tanto, la infección por VHC podría promover diabetes tipo 2 en poblaciones de alto riesgo.

Recientemente, en un estudio español que incluía 525 pacientes con hepatitis C crónica tratados con interferón más ribavirina que se siguieron después del tratamiento, la incidencia de glucosa basal alterada y la aparición de diabetes tipo 2 fue mayor en no respondedores que en respondedores incluso después de un estudio multivariante que incluía variables de confusión como diabetes tipo 2 previa en familiares, mayores de 40 años y sexo masculino. Así, la hipótesis de que el aclaramiento del virus de la hepatitis C induce una disminución de la incidencia de resistencia a la insulina y diabetes (16).

Esteatosis, fibrosis y resistencia a la insulina

La esteatosis hepatocitaria es una característica común encontrada en el hígado de pacientes con hepatitis C crónica. El mecanismo implicado en la aparición de la esteatosis parece ser genotipo dependiente. En pacientes infectados por el genotipo 3, la esteatosis aparece como un efecto citopático del virus mientras que en el genotipo 1 la esteatosis parece ser una expresión del síndrome metabólico. En el genotipo 3, el grado de esteatosis se correlaciona con la replicación del virus C en hígado y la viremia. En el genotipo 1, la esteatosis depende de los niveles de leptina y de la resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina se ha encontrado implicada en el desarrollo de esteatosis en 331 pacientes no diabéticos y con genotipo 1. La resistencia a la insulina junto con el género y la gammaglutamiltranspeptidasa (un marcador indirecto de los niveles de TNF) se asociaron de forma independiente con esteatosis moderada/severa en la cohorte (17).

La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia se ha encontrado asociada con la fibrosis hepática en la hepatitis C. De hecho, los niveles de glucosa elevados en suero se han encontrado asociados con un incremento de la tasa de progresión a la fibrosis, mayor incluso que el sobrepeso (18). El índice medio de resistencia a la insulina aumenta con el estadio de la fibrosis (19) y podría ayudar a diferenciar estadios de fibrosis. Recientemente, Sud y cols. (20), propusieron un índice para predecir la fibrosis que contenía la edad, el colesterol, gammaglutamiltranspeptidasa y el consumo de alcohol junto con la resistencia a la insulina. Este índice mejora un poco la precisión diagnóstica de otros tests incluyendo los parámetros bioquímicos de rutina como las plaquetas o las transaminasas, pero la precisión fue menor del 90% y sólo la mitad de los pacientes pudieron ser correctamente clasificados porque cerca de la mitad presentaron una puntuación intermedia. El mecanismo por el cual la resistencia a la insulina promueve la progresión a la fibrosis incluye: 1. Esteatosis. 2. Hiperleptinemia. 3. Aumento de la producción de TNF; y 4. Daño en la expresión de receptores de PPAR_γ. 1. La esteatosis del hepatocito induce progresión a fibrosis. En una cohorte de pacientes con hepatitis C crónica, la presencia de esteatosis en la primera biopsia se asoció con una mayor tasa de progresión de la fibrosis, independientemente del genotipo (21). Además, la esteatosis se ve con más frecuencia en pacientes con fibrosis avanzada (22). 2. La hiperleptinemia se ha encontrado con frecuencia en pacientes con resistencia a la insulina, también la célula estrellada hepática muestra receptores específicos para la leptina, esta leptina podría jugar un papel en la activación de HSC y en la progresión de la fibrosis (23,24). 3. La producción de TNF está aumentada en la hepatitis C y ha sido implicada en el desarrollo de resistencia a la insulina, también, los niveles de TNF se relacionaron con la progresión a la fibrosis, poseyendo la habilidad de activar HSC y promover los depósitos de colágeno. Más aún, el TNF podría inhibir la actividad PPARs (25); y 4. En pacientes con hepatitis C se ha encontrado un daño en la expresión de los receptores PPAR_γ(26). Los agonistas de PPARs inhiben la inflamación y la progresión a la fibrosis bloqueando la activación de la trascripción sensible a redox del factor NFkB y TGFb1 (27).

Resistencia a la insulina en la coinfección VIH-VHC

En pacientes infectados por el VIH la resistencia a la insulina depende del huésped, del virus y de los fármacos. Los efectos metabólicos adversos se han encontrado con toda clase de antirretrovirales. La terapia con los inhibidores de las proteasas (PI) y los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (NRTI) inducen resistencia a la insulina durante el tratamiento (28). La resistencia a la insulina se ha encontrado incrementada en pacientes coinfectados VIH+/VHC+ respecto a pacientes con hepatitis C. Los factores implicados en el desarrollo de la resistencia a la insulina en pacientes infectados por el VIH incluyen: infección por el VHC, terapia a base de PI y/o NRTI, edad, VIH y la desregulación de las citoquinas inducida por la infección crónica y la predisposición genética (29). Más aún, el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 fue el doble en pacientes coinfectados frente a los pacientes con VIH no coinfectados con VHC (30). Duong y cols. (31) publicaron un mayor HOMA en los pacientes coinfectados que en los casos de pacientes VIH sin hepatitis C. Sin embargo, en un otro estudio no se encontraron diferencias entre pacientes coinfectados y no coinfectados (30). En un estudio reciente, incluyendo 127 pacientes coinfectados que recibieron terapia antiviral (peginterferon más ribavirina) y 85 con hepatitis C, el HOMA fue mayor en los pacientes coinfectados, a pesar de tener un menor índice de masa corporal y menores niveles de glucosa. Además, de forma independiente con el genotipo, la resistencia a la insulina se asoció al desarrollo de esteatosis y con el deterioro de la tasa de respuesta sostenida en pacientes coinfectados con genotipo 1 y 4. No se observó asociación entre la resistencia a la insulina y la esteatosis o la respuesta sostenida en pacientes coinfectados con genotipo 2 ó 3 (32).

Finalmente, la historia de diabetes en la familia, el incremento del índice de masa corporal y la infección por el virus C se han encontrado como variables independientes asociadas con el desarrollo de diabetes en pacientes VIH, apoyando al hipótesis de que la infección por el virus C promueve el desarrollo de diabetes en pacientes de alto riesgo.

Resistencia a la insulina y respuesta a peginterferón más ribavirina

En voluntarios sanos, después de la primera inyección con interferón alfa se induce resistencia a la insulina (33). Además en pacientes con hepatitis C crónica, el interferón alfa induce resistencia a la insulina en las dos primeras semanas, principalmente debido a un descenso en el consumo de glucosa hepática (34). Este efecto se ha relacionado con el repertorio proinflamatorio de citoquinas inducidas por el interferón. Sin embrago, es un efecto transitorio porque la resistencia a la insulina no se ha encontrado en el tercer mes de la terapia (35) ni al final del tratamiento (36). En pacientes con hepatitis C crónica que recibieron peginterferón más ribavirina la resistencia a la insulina medida por el HOMA, disminuyó en pacientes que presentaron un aclaramiento del ARN VHC en el sexto mes, pero no en los no respondedores. Al final del seguimiento los respondedores sostenidos presentaron un HOMA significativamente menor en comparación con el índice de resistencia a la insulina basal. Sin embargo, en los que recayeron el índice HOMA aumentó y los niveles al final del seguimiento no fueron diferentes de los basales. Estos datos sugieren una conexión entre la replicación del virus C y la resistencia a la insulina. Además, la incidencia de diabetes tipo 2 es diferente en pacientes curados y en no respondedores, presentando un mejor control de la resistencia a la insulina después del aclaramiento del virus de la hepatitis C (16).

El genotipo y la carga viral son los factores virales más importantes que influencian la respuesta a peginterferón más ribavirina. Los factores del huésped incluyen genes como los del HLA, peso, índice de masa corporal, esteatosis hepatocitaria, edad, etnia Afro-Americana y fibrosis. Algunos genes y polimorfismos como el HLA-B44 se han relacionado con la posibilidad de curación de la enfermedad (37). Por otro lado, las características del síndrome metabólico como el sobrepeso, esteatosis y la fibrosis se han relacionado con la respuesta. La influencia de la esteatosis en la curación de la hepatitis C ha sido controvertida durante mucho tiempo. La esteatosis disminuye la tasa de respuesta en pacientes con genotipo 1, pero no en pacientes con genotipo 3. Así, la posibilidad de encontrar la esteatosis como variable independiente depende del balance entre genotipos en la cohorte. De hecho, en un análisis multivariante incluyendo esteatosis junto con fibrosis, el índice de masa corporal, el genotipo y la resistencia a la insulina, ni la esteatosis ni el índice de masa corporal se encontraron asociados con la respuesta, en cambio, la resistencia a la insulina, el genotipo y la fibrosis fueron variables independientes predicitvas de respuesta. En el genotipo 1, la tasa de respuesta sostenida fue del 32% en pacientes con resistencia a la insulina (HOMA > 2) frente al 60% en pacientes con HOMA menor de 2 (38). Sin embargo, en una reciente cohorte incluyendo 331 pacientes no diabéticos con genotipo 1 la resistencia a la insulina no se asoció con la respuesta. En cambio, en 52 pacientes de UK también tratados con peginterferón más ribavirina, el índice HOMA fue significativamente mayor en pacientes no respondedores que en pacientes con respuesta sostenida (39). Así, la resistencia a la insulina emerge como el factor más importante del huésped en la predicción de respuesta en pacientes no diabéticos tratados con la mejor opción disponible de peginterferón más ribavirina. Es interesante que la resistencia a la insulina se haya encontrado como común denominador en la mayoría de las características asociadas con dificultad de tratar a los pacientes. Pacientes con cirrosis, obesidad, coinfectados con VIH y Afro-Americano, todos muestran elevadas tasas de resistencia a la insulina.

La hiperinsulinemia induce resistencia al interferón

El peginterferón induce su actividad antiviral uniéndose a un receptor vía extracelular. El interferón alfa provoca la activación de la Janus Kinasa (Jak1) y la tyrosin kinasa (Tyk2), iniciándose por la unión del peginterferón alfa 2 al complejo heterodimérico del receptor del interferón (IFNAR1/IFNAR2), lo que permite activar sustratos inferiores, traducir la señal y activar la trascripción (STAT1 y STAT2). El STAT activado, entonces, se ensambla como un complejo multimérico y se trasloca dentro del núcleo donde se activan los promotores de los genes estimulados por interferón alfa-2 (40). Recientemente en un modelo de replicación usando células Huh-7 infectadas por ARN VHC total, el interferón alfa bloquea la replicación del virus C. Sin embargo, cuando se añade insulina (a dosis de 128 mU/ml, similar a la que se ve en los estados de hiperinsulinemia en pacientes con síndrome metabólico) la capacidad de bloquear la replicación del virus C desaparece, y la síntesis de PKR disminuye (41). Así, la hiperinsulinemia induce resistencia al interferón. En este experimento, el bloqueo de PI3K por LY294002 evita la interferencia de la insulina, lo que apoya que la resistencia al interferón inducida por la insulina es mediada por PI3K (Fig. 1).

En resumen, la hepatitis C promueve la resistencia a la insulina y esta última induce resistencia a interferón, esteatosis y progresión a la fibrosis de forma genotipo dependiente. En el genotipo 1 la resistencia a la insulina disminuye la tasa de respuesta sostenida, y aumenta el riesgo para desarrollar esteatosis y progresión a la fibrosis, en ambos, coinfectados VHC+/VIH+ y en hepatitis C. El tratamiento de la resistencia a la insulina, disminuyendo la hiperinsulinemia, podría mejorar la tasa de respuesta sostenida en pacientes con hepatitis crónica C con genotipo 1 cuando son tratados con peginterferón más ribavirina.

Agradecimientos

El autor da las gracias a los Dres. J. Salmerón (Hospital San Cecilio, Granada), R. Andrade (Hospital Virgen de la Victoria, Málaga), C. Fernández-Rodríguez (Hospital Fundación Alcorcón, Madrid), M. Diago (Hospital General de Valencia, Valencia), C. Tural (Hospital Germans Trías i Pujol, Badalona), M. C. Martínez-Sierra (Hospital Puerta del Mar, Cádiz), R. Sola (Hospital del Mar, Barcelona), R. Planas (Hospital Germans Trías i Pujol, Badalona), B. Clotet (Hospital Germans Trías i Pujol, Badalona) por el trabajo hecho juntos en la resistencia a la insulina en hepatitis C y en pacientes coinfectados por VHC-HIV. También les queremos dar las gracias a los Dres. F. Recio, J. Castillo, M. Cruz, I. Camacho y M. M. Viloria (Hospital Universitario de Valme, Sevilla) por su implicación en este proyecto.

Dirección para correspondencia:
Manuel Romero-Gómez.
Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Digestivas.
Hospital Universitario de Valme.
Ctra. de Cádiz, s/n. 41014. Sevilla.
Fax: 955 015 899.
E-mail: mromerog@supercable.es

Recibido: 17-01-06
Aceptado: 25-01-06

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