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Revista Española de Enfermedades Digestivas

versión impresa ISSN 1130-0108

Rev. esp. enferm. dig. vol.98 no.12 Madrid dic. 2006

 

TRABAJOS ORIGINALES

 

Supervivencia del paciente trasplantado de hígado por hepatocarcinoma y riesgo de recurrencia tumoral

Survival of patients receiving a liver transplant for hepatocellular carcinoma, and risk of tumor recurrence

 

 

D. Pérez de Luque, P. López Vallejos, J. L. Montero Álvarez, E. Fraga Rivas, P. Barrera Baena, G. Costán Rodero, S. Rufian Peña, C. Díaz Iglesias, P. López-Cillero, J. Briceño Delgado, J. Padillo Ruiz, J. C. Pozo Laderas1, T. Marchal Molina2, G. Solórzano Peck y M. de la Mata García

Unidad Clínica de Aparato Digestivo. 1Unidad de Cuidados Intensivos. 2Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitario Reina Sofía. Córdoba

Dirección para correspondencia

 

 


RESUMEN

Objetivo: el objetivo de este estudio ha sido evaluar la supervivencia a corto y largo plazo del paciente trasplantado de hígado por hepatocarcinoma (CHC), el riesgo de recidiva tumoral postrasplante y los factores asociados a esta complicación.
Diseño:
estudio restrospectivo de una serie consecutiva de pacientes trasplantados de hígado por hepatocarcinoma.
Pacientes y métodos:
enfermos trasplantados por hepatocarcinoma desde el año 1989 hasta noviembre de 2003. Los pacientes fueron seleccionados con unos límites generales de tamaño y número de nódulos que fueron posteriormente publicados como criterios de Milán. En su diagnóstico pretrasplante se siguieron asimismo criterios consensuados en la Conferencia de Barcelona.
Resultados:
la supervivencia de este grupo de 81 pacientes trasplantados por hepatocarcinoma fue del 80, 61 y 52%, a los 1, 5 y 10 años respectivamente. En el 32% de los casos el CHC fue un hallazgo incidental en el explante. En el 12,3% se constató recidiva tumoral. El estudio multivariante identificó como factores de riesgo de recidiva el tamaño del nódulo (OR = 1,7944) (IC 95% = 1,1332-2,8413) y la invasión vascular (OR = 6,6346) (IC 95% = 1,4624-30,1003).
Conclusiones:
el trasplante de hígado en pacientes seleccionados con CHC obtiene buenos resultados a medio y largo plazo. El riesgo de recidiva tumoral postrasplante se ha reducido notablemente y está asociado con el tamaño del nódulo y con la invasión vascular microscópica.

Palabras clave: Carcinoma hepatocelular. Trasplante hepático. Tumores incidentales. Supervivencia.


 

Introducción

El carcinoma hepatocelular (CHC) representa más del 5% de los tumores diagnosticados en el mundo, y es el quinto en frecuencia en hombres y el octavo en mujeres, causando 500.000 muertes por año (1).

La cirugía de resección y el trasplante hepático son la únicas opciones terapéuticas con potencialidad curativa para los pacientes con CHC, pero su aplicabilidad está muy limitada por el grado de función hepática y el tamaño del tumor. La resección quirúrgica constituye la primera línea terapéutica pero está limitada para CHC de pequeño tamaño y nódulo único, con una función hepática preservada y sin hipertensión portal. En estos enfermos, a pesar de una cuidadosa selección, la tasa de recurrencia tumoral a los 3 años puede exceder el 50% a los 5 años (2).

En pacientes con cirrosis descompensada o CHC multinodular el tratamiento de elección es el trasplante hepático ortotópico (THO). En estos pacientes se consiguen tasas de supervivencia del 70% a los 5 años, con una recurrencia tumoral inferior al 15% cuando se selecciona a los candidatos con los criterios de Milán (nódulo único menor o igual a 5 cm o hasta 3 nódulos menores o iguales a 3 cm) (3,4). La ablación del tumor mediante alcoholización percutánea o radiofrecuencia es incluida por algunos autores en el grupo de terapias radicales, pero conlleva una elevada tasa de recurrencia y tiene límites considerables en su accesibilidad (5-7).

Otra de las alternativas en el tratamiento del CHC es la quimioembolización transarterial (6,8), que ha demostrado beneficio para el paciente sin opciones curativas. Este procedimiento puede aplicarse en el periodo pretrasplante con el objetivo de evitar la progresión tumoral, que es causa de exclusión de la lista de espera en un 15-30% de los casos (9). El tamaño, el número de nódulos y la respuesta a la quimioembolización han sido reconocidos como factores determinantes del riesgo de progresión y de recidiva tumoral postrasplante (5,10).

El pronóstico del CHC se ha establecido sobre la base de diversos sistemas de clasificación (TNM, Okuda) que fueron revisados en la conferencia de la European Association for the Study of the Liver (EASL) del año 2000, celebrada en Barcelona. En ella se resaltó el valor pronóstico del estadiaje tumoral, el grado de afectación de la función hepática, el estado general del paciente y la eficacia del tratamiento. Estas cuatro variables son recogidas en los métodos de estadiaje actuales como el Cancer of the Liver Italian Program (CLIP), que combina cuatro variables y proporciona un sistema de clasificación en siete estadios, y el Barcelona Clínic Liver Cancer (BCLC) que usa también cuatro variables y presenta cuatro estadios tumorales (4).

Se ha revisado retrospectivamente los resultados obtenidos en una serie amplia de pacientes trasplantados de hígado por CHC con el objetivo analizar la supervivencia a largo plazo los factores que determinan el riesgo de recidiva tumoral en el periodo postrasplante.

 

Pacientes y métodos

Pacientes

En este estudio retrospectivo se han incluido los pacientes trasplantados de hígado entre 1989 y 2003 en un hospital universitario con diagnóstico pretrasplante o postrasplante de CHC. Las indicaciones de trasplante para los pacientes con CHC se adecuaron estrictamente desde 1996 a los criterios de Milán (11). Entre 1989 y 1996 la selección de candidatos se había realizado según límites muy similares (12), adoptados por la generalidad de las unidades de trasplante. Quedaban excluidos los pacientes con tumores de gran tamaño (más de 6 cm), los multinodulares (4 nódulos o más) y aquellos con signos de invasión vascular o diseminación extrahepática (3,4). A partir de 1996 en sólo tres pacientes con tumores entre 5 y 6 cm se aceptó su inclusión en lista de espera tras una sesión de quimioembolización que logró reducir su tamaño. Fueron incluidos en este estudio aquellos pacientes con diagnóstico histológico de CHC en el explante hepático, no conocido antes del trasplante (CHC incidental).


Diagnóstico

El diagnóstico del CHC siguió las recomendaciones que fueron consensuadas en la conferencia de Barcelona sobre CHC del año 2000 (4), que aúnan criterios histológicos, elevación de alfafetoproteína y técnicas de imagen.

Antes de ser incluidos en lista de espera se realizó un exhaustivo estudio de extensión (ecografía doppler, TC torácico y gammagrafía ósea) para descartar diseminación extrahepática.


Variables analizadas y análisis estadístico

Las variables analizadas en el estudio incluyen: edad, sexo, etiología de hepatopatía de base (virus C, virus B, etílica y otras), número de nódulos, tamaño del nódulo mayor (en la pieza quirúrgica), signos microscópicos de invasión (vascular, capsular y linfática), diferenciación tumoral, éxitus del paciente, causa del éxitus, tiempo de evolución, recidiva tumoral y tumor incidental.

Se ha realizado un análisis descriptivo de la serie. Se ha utilizado la t de Student y el test de Fisher. El análisis de supervivencia se ha llevado a cabo según el método de Kaplan-Meier. Por último se ha hecho un análisis de regresión logística univariante y multivariante para obtener los factores de riesgo asociados a la recidiva postrasplante. El estudio se ha realizado con la ayuda del programa estadístico SPSS versión 8.1.

 

Resultados

Análisis descriptivo

Entre el año 1989 y noviembre de 2003 se han realizado 585 trasplantes ortotópicos de hígado. De ellos, 81 (13,8%) han sido en pacientes con CHC injertado. En 55 pacientes (67,9%) el tumor fue diagnosticado antes del trasplante y se confirmó en el explante. En los 26 restantes (32,1%) el CHC fue un hallazgo del estudio histopatológico (CHC incidental). Nueve pacientes fueron mujeres (11,1%) y 72 hombres (88,9%). La edad media fue de 53,8 ± 8,6 años con un rango entre 22 y 68 años. En la tabla I se exponen los resultados más relevantes de esta serie.

La etiología más frecuente de la cirrosis subyacente fue el virus de la hepatitis C (VHC), con un total de 41 pacientes (50,6%), seguida de la etílica (14; 17,3%), el virus de la hepatitis B (VHB) (9; 11,1%) y otras causas menos frecuentes (17; 20,1%).

En 10 pacientes (12,3%) se produjo recidiva tumoral. Veintiocho de los 81 enfermos (34,6%) han fallecido, 9 de ellos (32,1%) debido a recidiva tumoral. Un paciente sobrevive hasta la fecha con recidiva del CHC. Seis pacientes fallecieron por recidiva viral (21,4%), cuatro por sepsis (14,3%) y el resto por otras causas entre las que destacan disfunción primaria del injerto, rechazo crónico, fallo multiorgánico, muerte súbita, infarto de miocardio, hemorragia cerebral, hemorragia digestiva por varices y suicidio.


Análisis de supervivencia

La supervivencia de este grupo de pacientes fue del 80% al año del trasplante. En los años sucesivos se constata una disminución progresiva y se sitúa en el 61% a los 5 años y en el 52% a los 10 años. (Fig. 1). La evolución de los pacientes con CHC incidental fue peor que la de los pacientes con CHC conocido pretrasplante, con un tiempo medio de supervivencia de 5 ± 1,18 y 7 ± 1,35 años, respectivamente (p = 0,0386), pero este factor no resultó con significación estadística en el análisis multivariante.

Los pacientes que presentaron recidiva tumoral (10 en total), tuvieron una evolución claramente desfavorable y la mayoría de ellos falleció en los tres primeros años postrasplante (Log-Rank p < 0,05). (Fig. 2).


Análisis univariante

El análisis univariante de los factores de riesgo de recidiva postrasplante del CHC, confirió significación estadística a la invasión vascular, el tamaño del nódulo mayor y al grado de diferenciación histológica. La invasión linfática alcanzó sólo significación marginal pero se incluyó en el estudio multivariante.

En relación al grado de diferenciación, se observa sobre todo una marcada caída de la supervivencia en los tumores pobremente diferenciados, con una media de 9 ± 1,28 años en los bien diferenciados, 6,83 ± 0,73 años en los moderadamente diferenciados y 1,3 ± 0,68 años en los pobremente diferenciados (p = 0,0107).

Los pacientes con invasión vascular tuvieron mayor índice de recidivas (p = 0,007), lo que explica su menor supervivencia.

El tamaño del nódulo también ha mostrado significación estadística y, según el test de Student, el riesgo de recidiva fue más elevado en los pacientes con tumores de mayor tamaño (p = 0,001) (Tabla II).


Análisis multivariante

El estudio multivariante mediante regresión logística, considerando como variable dependiente la recidiva postrasplante del CHC, identificó como factores de riesgo con carácter independiente y alta significación estadística el tamaño del nódulo (OR = 1,7944) (IC 95% = 1,1332-2,8413) y la invasión vascular (OR = 6,6346) (IC 95% = 1,4624-30,1003) (Tabla III).

 

Discusión

El CHC es el tumor maligno más frecuente del hígado y está ligado claramente a la presencia de cirrosis hepática. En los últimos años se ha registrado un importante incremento en su prevalencia motivado por múltiples factores, como la mayor supervivencia de los pacientes con cirrosis, el desarrollo de las técnicas de imagen, y el establecimiento de programas de seguimiento (13).

En Europa el 85-90% de los CHC aparecen sobre cirrosis hepática (14-16). En este grupo de pacientes el trasplante de hígado es el tratamiento de elección (4). Las elevadas tasas de recidiva tumoral descritas en las etapas iniciales (32-54%) y las bajas tasas de supervivencia consecuentes (< 40% a los 5 años) condicionaron una revisión de los criterios de trasplante en estos pacientes. Se limitó el tamaño y el número de nódulos y se excluyó para trasplante aquellos casos con invasión vascular macroscópica o diseminación extrahepática. Esta práctica clínica quedó consolidada en los llamados criterios de Milán (11,17,18), con los que se comunicaron tasas de supervivencia del 70% a los 5 años y porcentajes de recidiva inferiores al 15% (3,4,18), cifras estas similares a las obtenidas en nuestra serie.

En nueve pacientes la causa de la muerte fue la recidiva tumoral, representando un 32% de todas las causas de éxitus en este grupo. La segunda causa de fallecimiento fue la recidiva viral, sobre todo debida a virus C. Estos datos son similares a los publicados por otros autores (19).

La incidencia de CHC no conocido previamente (incidental) es bastante discordante según la bibliografía, y oscila entre un 15-50% (19-22). En la serie de nuestro hospital ha sido del 32,1%. A pesar de que en este estudio se describe una menor supervivencia para los pacientes con CHC incidental, esta condición no se ha demostrado significativa en los análisis univariante y multivariante.

Los pacientes con recidiva tumoral ven reducida drásticamente su supervivencia. El análisis univariante revela tres parámetros asociados con esta complicación: la invasión microscópica vascular, el tamaño de los nódulos y la diferenciación histológica. Estas variables ya han sido validadas y citadas como tales factores de riesgo por otros autores (13,19,23-25). En el análisis multivariante tan sólo el tamaño de los nódulos y la invasión vascular han sido demostrados como factores de riesgo independientes, en coincidencia con los análisis realizados por otros autores (13,19,23,26). La invasión vascular microscópica constituye un factor de alto riesgo de recidiva tumoral, se ha asociado con una reducción de la supervivencia y debe considerarse un elemento clave en el desarrollo de estrategias que prevengan la recurrencia tras el trasplante (26). De hecho, algunos estudios se han dirigido a encontrar marcadores que ayuden a seleccionar a pacientes con alto riesgo de presentar invasión vascular (27).

El tamaño de los nódulos tumorales ha sido considerado por algunos autores como predictivo de recidiva y supervivencia (28,29), mientras en otras series no se ha logrado establecer esta relación, en parte debido a problemas de tamaño muestral (13,30). Debe tenerse en cuenta que en este estudio el tamaño de los nódulos analizado fue el obtenido a partir de los explantes. Esto aumenta la precisión del análisis de interacción entre tamaño y riesgo de recidiva, pero su valor queda lastrado por las reconocidas discrepancias con las técnicas de imagen, en las que por lo general y en un porcentaje respetable, el estadio tumoral resulta infraestimado.

Por lo tanto, como conclusiones, los resultados de este estudio demuestran que con los criterios actuales de selección de candidatos, la recidiva tumoral es poco frecuente. La invasión vascular microscópica y el tamaño de los nódulos permiten predecir con bastante fiabilidad un mayor riesgo de recurrencia. Este grupo de pacientes de mal pronóstico puede beneficiarse de pautas de inmunosupresión más adecuadas, en el marco de estudios clínicos controlados, y de un seguimiento clínico más intensivo.

 

 

Dirección para correspondencia:
Daniel Pérez de Luque.
C/Gutiérrez de los Ríos, 18, escalera 2, 1º C.
14002 Córdoba.
e-mail: danidiges@telefonica.net

Recibido: 04-11-05.
Aceptado: 14-09-06.

 

 

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