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Revista Española de Enfermedades Digestivas
versión impresa ISSN 1130-0108
Rev. esp. enferm. dig. vol.99 no.4 Madrid abr. 2007
Células estrelladas hepáticas y estrés oxidativo
Hepatic stellate cells and oxidative stress
R. Urtasun y N. Nieto
Departamento de Medicina. Unidades de Enfermedades Hepáticas. Mount Sinai School of Medicine. New York, EE.UU.
Financiado por la Beca del US Public Health Service 1RO1 DK 069286-01A1, otorgada por el National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (N. N.), y por una beca de investigación de corto plazo de la Universidad Pública de Navarra, España (UE).
Dirección para correspondencia
RESUMEN
La fibrosis hepática ocurre en la lesión hepática crónica y se caracteriza por la producción excesiva y el depósito de componentes de la matriz extracelular (MEC), fundamentalmente de colágeno de tipo I. Las células estralladas hepáticas (CEH) son las responsables de la producción excesiva de matriz extracelular durante la fibrosis. La activación de las CEH, constituye el paso fundamental del desarrollo de la fibrosis hepática y está mediada por citoquinas específicas y especies reactivas de oxígeno (ERO) que liberan los hepatocitos dañados, las células de Kupffer y las CEH activadas. Aunque las CEH permanecen normalmente en estado quiescente, se activan en respuesta a los factores que promueven la lesión hepática y proliferan y generan matriz. Un rasgo fundamental de la activación de las CEH es la producción incontrolada de colágeno de tipo I con una escasa degradación. El colágeno es una proteína heterotrimérica que se compone de dos cadenas a1 y una cadena a2, formando una triple hélice. El inicio de la activación de las células estrelladas se debe en gran medida a una estimulación paracrina, mientras que la perpetuación de dicho estado activado implica regulación tanto autocrina como paracrina. Esta revisión trata del papel del estrés oxidativo sobre la activación de las CEH.
Palabras clave: Células estrelladas hepáticas. Fibrosis. Matriz extracelular. Especies reactivas de oxígeno.
ABSTRACT
Hepatic fibrosis is a wound-healing response that takes place during chronic liver injury and is characterized by excessive production and deposition of extracellular matrix (ECM) components, mainly collagen type I. Hepatic stellate cells (HSC) are responsible for the excessive production of scar tissue during liver fibrosis. Activation of HSC, the main step in the development of hepatic fibrosis, is mediated by specific cytokines and reactive oxygen species (ROS) released by damaged hepatocytes and/or activated Kupffer cells and HSC. While HSC usually remain quiescent, in response to factors promoting liver injury they undergo activation and become highly proliferative and fibrogenic. Indeed a key feature of HSC activation is uncontrolled production of collagen type I with very little degradation. Collagen is a heterotrimeric protein composed of two a1 chains and one a2 chain forming a triple helix structure. Initiation of stellate cell activation is largely due to paracrine stimulation, whereas the perpetuation of such activated state involves autocrine as well as paracrine loops. This review focuses on the role of oxidant stress on the activation of stellate cells.
Key words: Hepatic stellate cells. Fibrosis. Extracellular matrix. Reactive oxygen species.
Estrés oxidativo
La generación de especies reactivas de oxígeno (ERO) por el metabolismo del alcohol se ha postulado como uno de los mecanismos principales de la hepatopatía alcohólica (1). Las ERO se consideran hepatotóxicas por su capacidad de reaccionar con la mayoría de las macromoléculas, inactivando enzimas, dañando el ADN, produciendo modificaciones post-traduccionales e induciendo reacciones de peroxidación de lípidos, lo que rompe las membranas biológicas (2).
Entre las diferentes fuentes de ERO en la célula se encuentran las mitocondrias, los citocromos P450, la NADPH-oxidasa y la xantina-oxidasa, y las enzimas implicadas en las rutas metabólicas del ácido araquidónico, como la lipooxigenasa y la ciclooxigenasa (COX) (3-5). Una de las fuentes principales de producción de ERO en la célula es la cadena respiratoria mitocondrial, que emplea aproximadamente el 80-90% del O2 consumido por el ser humano (6). Aunque sólo un pequeño porcentaje del O2 se convierte en ERO, la cadena respiratoria mitocondrial genera la mayoría de las ERO que produce el organismo.
Otra de las grandes fuentes de ERO, especialmente en el hígado, son las oxidasas de función mixta del citocromo P450 (7). Algunas de las enzimas del citocromo P450 también son importantes para metabolizar sustratos normalmente presentes en el organismo, como ácidos grasos, colesterol, esteroides y ácidos biliares (8). Las reacciones bioquímicas catalizadas por las moléculas del citocromo P450 emplean O2, generándose durante estas reacciones cantidades pequeñas de ERO; sin embargo, el grado de generación de ERO puede variar considerablemente dependiendo del metabolito degradado y de la molécula del citocromo P450 implicada (9).
La isoforma 2E1 del citocromo P450 (CYP2E1) es especialmente activa en la producción de ERO, ya que es una proteína desacoplada que genera ERO incluso en ausencia de sustrato añadido (10-12). Esta enzima tiene especial interés para el desarrollo de la hepatopatía alcohólica, pues su actividad aumenta después del consumo de alcohol (13); el CYP2E1 es además estabilizado por el propio alcohol (14), y el alcohol se metaboliza por el CYP2E1 (10,15).
La xantina-oxidasa también produce ERO (12). En condiciones fisiológicas normales, la xantina-oxidasa actúa como una deshidrogenasa que elimina un hidrógeno de la xantina o la hipoxantina y lo transfiere al NAD para producir NADH. Sin embargo, en ciertas condiciones, como en las alteraciones del flujo sanguíneo y el consumo de alcohol, la xantina-deshidrogenasa se convierte en una oxidasa productora de ERO (16), potenciando así el estrés oxidativo. Otras fuentes de ERO en el organismo son los macrófagos y los neutrófilos (17). Ambos expresan NADPH-oxidasa, que genera O2O2˙‾ y H2O2 cuando se activa.
El estrés oxidativo refleja normalmente el equilibrio entre la velocidad de producción y de eliminación de ERO, y la posterior reparación de las macromoléculas y membranas celulares dañadas (18). Existen mecanismos antioxidantes enzimáticos y no enzimáticos que protegen a las células frente a las ERO. Entre ellos están: a) las superóxido-dismutasas (SOD1 y SOD2), que dismutan el O2˙‾ y lo convierten en H2O2 y O2; b) la catalasa y la glutatión-peroxidasa, que descomponen el H2O2; c) las glutatión-S-transferasas, que pueden eliminar los intermediarios reactivos y los aldehídos lipídicos; d) las metalotioneínas, las hemo-oxigenasas, las tiorredoxinas, la ceruloplasmina y la ferritina, que ayudan a eliminar metales tales como el hierro, que promueve las reacciones oxidativas; y e) antioxidantes no enzimáticos y de bajo peso molecular como el glutatión, las vitaminas A, C y E, la ubiquinona, el ácido úrico y la bilirrubina (19,20).
Activación de células estrelladas y fibrosis hépatica
Las CEH han sido el principal objetivo en el intento de identificar el origen de la MEC, pues se activan durante lesiones hepáticas de etiologías muy diferentes (21). Su activación se caracteriza por la aparición de un fenotipo proliferativo, contráctil, migratorio, fibrogénico e inflamatorio (22) (Fig. 1).
Estudios recientes han subrayado la heterogeneidad de las poblaciones mesenquimatosas del hígado, desde las CEH clásicas hasta los fibroblastos portales, con la expresión variable de marcadores neurales, angiogénicos, contráctiles e incluso derivados de la médula ósea (23). Es más, el marcaje genético experimental de las CEH, mediante la expresión de proteínas fluorescentes unidas a los promotores de genes fibrogénicos o contráctiles, ilustra la plasticidad de las poblaciones de células fibrogénicas in vivo (24). En vista de esta capacidad de transdiferenciación entre las poblaciones de células mesenquimatosas y, posiblemente, incluso de células epiteliales, la cuestión no es necesariamente de dónde surgen las células fibrogénicas, sino más bien si estas expresan in vivo dianas moleculares tales como receptores o citoquinas en concentraciones suficientes como para ser objeto de agentes diagnósticos o compuestos antifibróticos (25).
Las CEH se activan tras lesiones hepáticas de diferente etiología, sufriendo una transición de células quiescentes a miofibroblastos proliferativos, fibrogénicos y contráctiles (26). Los primeros cambios corresponden a la llamada "iniciación", ya que las de la expresión génica y del fenotipo que hacen que las células se vuelvan sensibles a las citoquinas y las ERO (26). Ello se debe a una estimulación paracrina causada por los efectos rápidos y desorganizativos de la lesión hepática sobre la homeostasis de las células vecinas y a los primeros cambios de la MEC (27,28). Los estímulos que inician la activación de las CEH proceden principalmente de los hepatocitos dañados, las células de Kupffer y las células endoteliales, además de alteraciones rápidas en la composición de la MEC (27,28).
Los hepatocitos y las células de Kupffer son una gran fuente de ERO y de especies reactivas de nitrógeno, que estimulan de forma paracrina a las CEH (27-31). Además, su actividad se magnifica in vivo por la depleción de antioxidantes como ocurre en las hepatopatías (32). Las células de Kupffer producen citoquinas y factores de crecimiento, moléculas clave que participan en la activación de las CEH (33). Las células endoteliales desempeñan un papel doble en la fase inicial de la activación de las CEH: la lesión de las células endoteliales del sinusoide hepático estimula la producción de una variante de la fibronectina celular que posee efectos activadores sobre las CEH (34). Las células endoteliales convierten también el TGFβ latente en la forma fibrogénica activa a través de la activación de la plasmina (35).
La perpetuación de la activación de las CEH implica sucesos celulares que amplifican el fenotipo activado potenciando la expresión y la reactividad de las citoquinas y el remodelado acelerado de la MEC (26,36,37). La elevada respuesta a citoquinas se produce debido a la expresión aumentada de receptores de membrana celular y por tanto a una mayor señalización (35,38). Los receptores tipo tirosina-kinasas mediadores de muchas de las respuestas de las CEH están aumentadas en la hepatopatía alcohólica (39). El constante remodelado de la MEC durante esta fase constituye la base de la mayoría de las lesiones fibrogénicas. La matriz subendotelial, de baja densidad, se ve progresivamente sustituida por otra rica en colágeno formador de fibras. Esta alteración fundamental de la composición de la MEC afecta al comportamiento de los hepatocitos, las células endoteliales, las células de Kupffer y las CEH (26,29,40).
Estrés oxidativo y acumulación de matriz extracelular
La síntesis hepática de MEC se asocia normalmente con las CEH activadas. Además, al progresar la respuesta fibrogénica también pueden ocurrir cambios cualitativos y cuantitativos en la MEC, ya que las CEH no sólo sintetizan nuevas proteínas de la MEC, sino que también producen metaloproteinasas, lo que lleva a la desorganización de la matriz fisiológica normal (41-45).
En cuanto a la síntesis de MEC dependiente de las CEH, el análisis detallado de los distintos mediadores y de sus fuentes ha ilustrado el papel fundamental de las células mesenquimatosas en la expresión de TGFβ1 y otras citoquinas fibrogénicas (46). En la primera fase inicial de la fibrogénesis el PDGF y el TGFβ1 producidos por las células de Kupffer, las células endoteliales y los hepatocitos, ejercen una regulación paracrina sobre las CEH (37). Si el proceso fibrótico se sostiene, las CEH pueden sintetizar tales mediadores, manteniendo y amplificando su propia actividad fibrogénica a través de una regulación autocrina.
Publicaciones recientes implican al H2O2 en la inducción del promotor de COL1A1 bajo el tratamiento con TGFβ (47,48). Así, va cobrando importancia la idea de que tanto la expresión como la actividad de determinadas citoquinas profibrogénicas se ven significativamente moduladas por reacciones dependientes de las ERO (47,48). En la respuesta profibrogénica también intervienen reacciones derivadas de la peroxidación lipídica (28-30) y el acetaldehído tiene acciones profibrogénicas (49,50). Las ERO (H2O2) y los productos de la peroxidación lipídica 4[hidroxi-2,3-nonenal (4-HNE), 4-hidroxihexenal (4-HHE), malondialdehído (MDA)] pueden difundir fácilmente a través de la membrana plasmática (51,52); por tanto, es probable que las ERO y los productos difusibles derivados de la POL, y no sólo las citoquinas y factores de crecimiento, puedan actuar sobre las CEH in vivo para inducir la respuesta fibrogénica (28,30,32,53). Es más, los trabajos de Jezequel's y cols. (32) aportan pruebas a favor, indicando una mayor proliferación y síntesis de colágeno de tipo I en las CEH de rata cultivadas en un medio condicionado derivado de hepatocitos sometidos a peroxidación lipídica simulada, y los trabajos de Nieto y cols. (28,54) muestran que las células HepG2 que sobreexpresan CYP2E1 liberan ERO derivadas del metabolismo de la CYP2E1, que actúan sobre las CEH desencadenando su activación, proliferación y respuesta profibrogénica según puede medirse por la expresión de actina a del músculo liso y de colágeno de tipo I, y por la tasa de incorporación de metil[3H]-timidina en el ADN de las CEH (28,54).
La señalización de las ERO derivadas del CYP2E1 que desencadenan la activación de las CEH podría intervenir en la lesión hepática y la fibrosis inducidas por el alcohol (27,28). Asimismo, estudios recientes que han empleado células de Kupffer primarias en cocultivo con CEH han demostrado un mecanismo profibrogénico por el que el H2O2 derivado de las células de Kupffer podría regular al alza la transactivación de COL1A1 y COL1A2, evitando al mismo tiempo la degradación proteica del colágeno de tipo I a través de un mecanismo dependiente de la IL-6 (53).
Efectos paracrinos sobre las células estrelladas
Efecto paracrino de los hepatocitos
Existe considerable interés en el papel que desempeñan el estrés oxidativo y la generación de ERO en el mecanismo por el que el etanol resulta hepatotóxico (55). Uno de los avances principales ha sido el desarrollo del modelo de administración intragástrica de etanol, en el que se produce la inducción del CYP2E1 junto con una lesión hepática (56,57). En este modelo, la patología hepática inducida por el etanol se correlaciona con los niveles de CYP2E1 y la peroxidación lipídica elevada (58). Comprender cómo estimula el estrés oxidativo derivado del CYP2E1 estimula la respuesta fibrótica en el hígado podría tener valor a la hora de paliar algunos de los efectos tóxicos del alcohol.
El metabolismo del alcohol a través del CYP2E1 lleva a la producción de ERO y de productos finales de la peroxidación lipídica (58,59). El acetaldehído, las ERO y los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga pueden activar las CEH de manera paracrina (27,28). El acetaldehído induce COL1A1 y COL1A2 a través de un mecanismo dependiente de TGFβ (49,60). El TGF-β se considera la citoquina profibrogénica más potente (35,61). La TGF-b bloquea la proliferación de los hepatocitos, estimula la activación de CEH, promueve la producción de MEC y media en la apoptosis de los hepatocitos (62). Las ERO, los productos de la peroxidación lipídica MDA, 4-HNE y 4-HHE pueden aumentar la producción de colágeno de tipo I en las CEH (29,63). Las ERO modulan también la unión de los factores de transcripción (p. ej., c-Jun/AP1, NFĸB, Sp1 y Smads) modulando la transactivación de COL1A1 y COL1A2 en las CEH (63).
La proliferación de CEH y la síntesis de colágeno mediada por productos liberados por los hepatocitos es una de las principales hipótesis que explican la fibrosis en conexión con el hierro y el alcohol (64,65). Varios estudios han evaluado el papel del medio condicionado por los hepatocitos en la estimulación de las CEH. Chen y cols. (66) hallaron un efecto inhibitorio del medio procedente de hepatocitos murinos sobre la proliferación de las CEH; Gressner y cols. (37) mostraron una fuerte estimulación de la proliferación de CEH en un suero bovino fetal (SBF) al 0,2% durante el cocultivo de 48 horas con células parenquimatosas, de hepatoma de rata y de hepatoma humano. Faouzi y cols. (67) hallaron que el medio tumoral condicionado por hepatocitos de rata induce la activación de las CEH de rata en cultivo, y Hu y cols. (68,69) mostraron que el medio condicionado por hepatocitos tratados con CCl4 induce la activación de las CEH. En cocultivos de hepatocitos recién aislados y una línea de CEH, el etanol indujo el ARNm de COL1A1 de forma dependiente de la dosis y del tiempo a través de su metabolismo por la alcohol-deshidrogenasa (70).
Efecto paracrino de las células de Kupffer
Las células de Kupffer son macrófagos residentes en el hígado y suponen el 70-80% de todos los macrófagos del organismo. Representan la primera línea de defensa de este órgano que recibe sangre arterial y esplácnica rica en nutrientes. Suponen un mecanismo defensivo frente a los microorganismos invasores y funcionan como punto principal de eliminación de endotoxinas (71). Liberan una amplia gama de mediadores solubles, como especies reactivas tales como O2˙‾, H2O2 y óxido nítrico, citoquinas, quimoquinas, factores de crecimiento, ciclooxigenasa y metabolitos de la lipooxigenasa, todos los cuales ejercen efectos paracrinos esenciales y fisiológicamente diversos sobre todos los demás tipos de células hepáticas (72,73).
Las células de Kupffer son también fundamentales para la respuesta homeostática hepática frente a las lesiones. Al sufrir los hepatocitos cambios degenerativos, las células de Kupffer responden inmediatamente y liberan mediadores de la respuesta inflamatoria y reparadora (74). El TNFa liberado por las células de Kupffer, junto con otras citoquinas y mediadores desconocidos, estimulan en las CEH la expresión de MMP capaces de degradar la matriz perisinusoidal, permitiendo así la migración y proliferación de las CEH en preparación para la generación de la matriz extracelular (75). De esta manera, la respuesta homeostática es iniciada a nivel celular por mediadores procedentes de las células de Kupffer, sirviendo de base a los mecanismos defensores y reparadores hepáticos frente a la lesión (76).
El influjo de las células de Kupffer coincide con la aparición de marcadores de activación de las CEH (p. ej., PDGFRβ y actina a de músculo liso) (77). La células de Kupffer pueden estimular la síntesis de matriz, la proliferación celular y la liberación de retinoides por las CEH mediante la acción de las citoquinas y las especies reactivas (78). También pueden influir en las CEH a través de la secreción de MMP-9, que puede activar el TGFβ1 latente y estimular la síntesis de colágeno I (79). Por último, las células de Kupffer generan ERO a través de la NADPH-oxidasa, la xantina-oxidasa, las mitocondrias o posiblemente el CYP2E1, lo que a su vez puede potenciar la activación de las CEH y la síntesis de colágeno I (80).
Estos efectos aumentan bajo el tratamiento con etanol, debiendo considerarse como componente crítico el papel de los ácidos grasos poliinsaturados, cuyo efecto se ha visto en varios modelos de administración de etanol in vitro e in vivo (81). Las células de Kupffer producen también óxido nítrico, que puede contrarrestar los efectos estimuladores de las ERO reduciendo la proliferación, la contractilidad y la producción de colágeno I de las CEH; sin embargo, el óxido nítrico puede también reaccionar con el O2˙‾ generando peroxinitrito (ONOO‾), cuyos posibles efectos sobre la producción de colágeno I por las CEH se desconocen y merece la pena explorar. El TNFa actúa como antifibrogénico, regulando a la baja la activación del promotor del gen del colágeno I (82). Las células de Kupffer se activan por diversos estímulos -como el zimosán opsonizado, los ésteres de forbol, la endotoxina y los ionóforos de calcio- para liberar ERO (83).
El efecto de la endotoxina sobre la biología de las células de Kupffer es un acontecimiento clave en la patogenia de la fibrogénesis hepática (84). En las células de Kupffer, el O2˙‾ se produce también durante la generación de estrés oxidativo en la fagocitosis (31). Una oxidasa de la explosión respiratoria de la membrana cataliza la reducción monoelectrónica del O2 en O2˙‾ a expensas de la forma reducida del NADPH (85). Otra especie radical, el óxido nítrico, se produce en las células de Kupffer a partir de la L-arginina por la catálisis de la óxido nítrico-sintasa tras un conjunto de estímulos diferente, incluidos la endotoxina y la adición combinada de PGE2 y TNFa (86). Tanto el O2˙‾ como el óxido nítrico poseen un importante potencial citotóxico. En condiciones normales, las células de Kupffer tienen una capacidad limitada de producir especies reactivas. Sin embargo, después de su estimulación por citoquinas, aumentan las especies reactivas, que incrementan durante la actividad fagocítica (87).
Mientras que los hepatocitos han sido el objeto central de la mayoría de los estudios que han investigado los efectos del etanol sobre la función hepática y sobre la activación de las CEH (76,88), varios trabajos han demostrado que las células de Kupffer producen mediadores que estimulan el metabolismo del etanol e inician las primeras fases de la lesión hepática inducida por etanol (89). La cascada de acontecimientos que conduce a la hepatotoxicidad mediada por el alcohol se inicia por un aumento de la llegada de endotoxina desde el intestino, que activa las células de Kupffer para que liberen radicales de oxígeno, factores de crecimiento, citoquinas, óxido nítrico y prostaglandinas, que o son hepatotóxicas o sirven de quimioatrayentes para los neutrófilos citotóxicos que invaden el hígado (90). Posteriormente aparece hipoxia en las regiones pericentrales del lobulillo hepático, donde se forman radicales libres tóxicos al reaparecer el oxígeno, lo que provoca la muerte celular (91,92).
Ácidos grasos poliinsaturados y activación de las CEH
Además de los efectos del metabolismo del alcohol, la grasa de la dieta se considera un factor que contribuye a la gravedad de la hepatopatía alcohólica. En los modelos animales, las dietas que contienen ácidos grasos poliinsaturados (AGP) aumentan el potencial tóxico del etanol (93). El ácido araquidónico (AA) (un AGP de la serie n-6), como componente de las membranas celulares, es una de las dianas de la autooxidación y puede subir la peroxidación lipídica (94,95); los productos derivados de la peroxidación lipídica, como el MDA y el 4-HNE, pueden aumentar la expresión de colágeno I (27-29). Por otra parte, las vías metabólicas del AA llevan a producir prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos, que también pueden causar una respuesta fibrogénica por su potencial de inducir reacciones dependientes del estrés oxidativo (29).
Se han desarrollado modelos de cultivo celular para explorar las relaciones entre etanol, AA y CYP2E1 en la mediación de las lesiones celulares hepáticas por estrés oxidativo. Sobreexpresando CYP2E1 en las células HepG2, por ejemplo, el AA puede producir toxicidad dependiente del estrés oxidativo (59,96). El AA estimula la proliferación y la expresión de colágeno I en las CEH cultivadas junto con HepG2 transfectadas con células HepG2 o hepatocitos que expresen CYP2E1 (29).
La proliferación de las células estrelladas, los cambios morfológicos, la pérdida de gotas lipídicas, el aumento de la actina a de músculo liso, la elevación del colágeno I intracelular y secretado y de proteínas laminina I, y el aumento del H2O2 intra- y extracelular y de los productos de la peroxidación lipídica fueron más claros en las CEH cultivadas junto con células que expresaban CYP2E1 que en las CEH cultivadas solas (27,30). Parecen ser que el H2O2 desempeña un papel crítico en el aumento de la expresión de COL1A2 por el etanol y el AA; además, la COX-2 media la inducción de la expresión de COL1A2 por AA. Estos efectos se evitaron mediante antioxidantes e inhibidores de la CYP2E1, lo que indica que las ERO derivadas de los hepatocitos intervienen en la activación de las CEH (28,30).
Mientras que se han realizado muchos estudios con AGP de la serie n-6, se sabe menos del papel que desempeñan los AGP de la serie n-3 en el desarrollo de la hepatopatía alcohólica. La administración de AGP n-3 podría tener el inconveniente de inducir reacciones de POL con el consiguiente aumento del colágeno I. Múltiples estudios han señalado que la POL desempeña un papel importante en la patogenia de la hepatopatía alcohólica (97,98). El 4-HHE y el 4-HNE son los principales aldehídos que produce la peroxidación microsomal de los AGP n-3 y n-6, respectivamente, ambos presentes en el aceite de pescado (AP) (99). Son muy tóxicos y se ha visto en experimentos in vivo e in vitro que inhiben las funciones biológicas de los microsomas hepáticos y las mitocondrias de la rata, y que alteran la estructura de las membranas del hígado de la rata (100). Un estudio reciente analizó los posibles mecanismos por los que la coadministración de una dieta enriquecida con AP (AGP de la serie n-3), que generó abundantes productos de POL (es decir, 4-HHN y 4-HNE), más etanol podría aumentar el depósito de colágeno I (101). Estos estudios señalaron que el aceite de pescado puede tener un efecto sinérgico con el etanol e inducir el colágeno I, transactivando el promotor de COL1A2 a través de un mecanismo de tipo peroxidación lipídica-PKC-PI3K-Akt-NFkB en ausencia de esteatosis e inflamación.
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Dirección para correspondencia:
Natalia Nieto.
Department of Medicine. Division of Li-ver Diseases.
Mount Sinai School of Medicine.
Box 1123.
1425 Madison Avenue. Room 11-76. New York.
New York 10029, USA.
Fax: 1-212-849-2574.
e-mail: natalia.nieto@mssm.edu
Recibido: 08-01-07.
Acepatado: 09-01-07.
Abreviaturas (por orden no alfabético)
Hepatopatía alcohólica (HA); ácido araquidónico (AA); promotor del colágeno a1(I) (COL1A1); promotor del colágeno a2(I) (COL1A2); ciclooxigenasa (COX); matriz extracelular (MEC); 4-hidroxihexenal (4-HHE); 4-hidroxinonenal (4-HNE); células estrelladas hepáticas (CEH); citocromo P450 2E1 (CYP2El); factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF); prostaglandina E2 (PGE2); ácidos grasos poliinsaturados (AGP); especies reactivas de oxígeno (ERO); anión superóxido (O2˙‾); factor de crecimiento transformador β(TGF-β); factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a).
