ORIGINALES

Eficacia de una triple terapia con un inhibidor de la bomba de protones, levofloxacino y amoxicilina, como primer tratamiento, en la erradicación de Helicobacter pylori

Efficacy of triple therapy with a proton pump inhibitor, levofloxacin, and amoxicillin as first-line treatment to eradicate Helicobacter pylori

M. Castro-Fernández, E. Lamas, A. Pérez-Pastor, M. Pabón, R. Aparcero, J. Vargas-Romero,

J. L. Larraona y M. Romero-Gómez

Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Digestivas. Hospital Universitario de Valme. Sevilla

Dirección para correspondencia

RESUMEN

Introducción: la triple terapia con un inhibidor de la bomba de protones, claritromicina y amoxicilina (IBP-CA) es el tratamiento de primera elección más utilizado en la erradicación de H. pylori. La eficacia de este tratamiento está disminuyendo en los últimos años y se están valorando otras alternativas terapéuticas.
Objetivos: valorar la eficacia, cumplimiento y seguridad de una triple terapia con un IBP, amoxicilina y levofloxacino, sustituyendo a la claritromicina, en la erradicación de H. pylori.
Métodos: periodo de estudio: 2007-2008. Se incluyen 135 pacientes (65% mujeres), edad media de 53 años, con síntomas dispépticos e infección por H. pylori, constatada por positividad del test rápido de la ureasa, histología o prueba del aliento con urea-C13. Diagnósticos: dispepsia no investigada: 48,9%, dispepsia funcional: 36,3% y dispepsia ulcerosa: 14,8%. Se indica tratamiento con un inhibidor de la bomba de protones, a dosis habitual, amoxicilina 1 g y levofloxacino 500 mg (IBP-LA), administrados de forma conjunta en desayuno y cena, durante 10 días. Se valora el cumplimiento de la triple terapia y sus efectos adversos mediante interrogatorio y su eficacia mediante la negatividad de la prueba del aliento con urea-C13 practicada a las 6-8 semanas del término del tratamiento. Se compara la eficacia, por protocolo, del tratamiento con IBP-LA con la observada en un grupo control de 270 pacientes tratados con IBP-CA durante 10 días en los años 2006-2007.
Resultados: 130/135 pacientes (96,2) del grupo de estudio completaron el tratamiento y el protocolo del seguimiento. La eficacia por intención de tratar fue del 71,8% (97/135) y por protocolo del 74,6% (97/130). Dieciséis pacientes (11,8%) presentaron efectos adversos bien tolerados, excepto en 5 pacientes (3.7%) que motivan el abandono del tratamiento. El tratamiento con IBP-CA resultó eficaz, por protocolo, en 204/270 (75,5%) pacientes del grupo control.
Conclusiones: la triple terapia con un IBP, amoxicilina y levofloxacino durante 10 días es un tratamiento bien tolerado, con fácil cumplimiento, pero con una baja eficacia, inferior al 80%, similar a la obtenida con la triple terapia clásica con un IBP, claritromicina y amoxicilina, no siendo un tratamiento de primera elección recomendable, en nuestra área sanitaria, en la erradicación de H. pylori.

Palabras clave: Triple terapia. Levofloxacino. Helicobacter pylori.

ABSTRACT

Background: triple therapy including a proton pump inhibitor, clarithromycin, and amoxicillin (PPI-CA) is the first-choice treatment used for H. pylori eradication. The efficacy of this treatment is declining of late, and alternative therapies are currently under evaluation.
Objectives: to evaluate the efficacy, safety and compliance of a triple therapy with a PPI, amoxicillin and levofloxacin (PPI-LA) - replacing clarithromycin - for the eradication of H. pylori.
Methods: the study included 135 patients (65% women), mean age 53 years, with dyspeptic symptoms and H. pylori infection proven by a positive urease rapid test, histological analysis, or C13-urea breath test. Diagnosis: non-investigated dyspepsia 48.9%, functional dyspepsia 36.3%, and ulcerative dyspepsia 14.8%. Treatment was indicated with a proton pump inhibitor at usual doses, amoxicillin 1 g, and levofloxacin 500 mg, administered jointly during breakfast and dinner for 10 days. We studied the performance of this triple therapy and its effects using a questionnaire, and effectiveness by the negativity of the C13-urea breath test after 6-8 weeks after treatment discontinuation. Per protocol, we compared the effectiveness of PPI-LA with a control group of 270 patients treated with PPI-CA for 10 days.
Results: 130 patients (96.2%) could complete the treatment and follow-up protocol. Effectiveness (intention to treat) was 71.8% (97/135) and 74.6% (per protocol) (97/130). Sixteen patients (11.8%) had well-tolerated adverse effects, except for 5 subjects (3.7%) who dropped out. PPI-CA was effective (per protocol) in 204 patients out of 270 (75.5%) in the control group.
Conclusions: triple therapy with a PPI, amoxicillin and levofloxacin for 10 days is a well-tolerated treatment that is easy to comply with; however it has low efficiency - less than 80% - and is not recommended as a first-choice treatment for H. pylori eradication. Similar results were obtained with the classic triple therapy using a PPI, clarithromycin and amoxicillin.

Key words: Triple therapy. Levofloxacin. Helicobacter pylori.

Introducción

La triple terapia asociando un inhibidor de la bomba de protones (IBP), con dos antibióticos, preferentemente claritromicina y amoxicilina (IBP-CA), es el tratamiento de primera elección más consolidado en la erradicación de Helicobacter pylori (H. pylori) (1-3). La eficacia de este tratamiento ha disminuido en los últimos años, probablemente por incremento de la resistencia a la claritromicina, siendo habitualmente inferior al 80% y, en algunos estudios, incluso al 70% (4-9). Publicaciones recientes muestran una eficacia superior al 80%, de una nueva triple terapia asociando un IBP, amoxicilina y levofloxacino (IBP-LA), sustituyendo a la claritromicina, como primer tratamiento en la erradicación de H. pylori, considerándose un tratamiento alternativo ante la pérdida de eficacia de la triple terapia con IBP-CA (10-15). En el presente estudio valoramos la eficacia, cumplimiento y seguridad, en nuestra área sanitaria, de la triple terapia con IBP-LA durante 10 días como primer tratamiento en la erradicación de H. pylori.

Métodos

Diseño

Estudio prospectivo, observacional y unicéntrico. Periodo de estudio: 2007-2008.

Se incluyeron 135 pacientes consecutivos con síntomas dispépticos e infección por H. pylori, diagnosticada mediante positividad de la prueba del aliento con urea-C13, test rápido de la ureasa o histología. Se consideró que un paciente estaba infectado cuando presentaba positividad de alguna de estas pruebas. Ochenta y ocho (65%) eran mujeres y 47 (35%) eran hombres, con edad media de 53 años (18-80) y hábito tabáquico en 33 casos (24,5%). No se incluyeron pacientes menores de 18 años de edad, con presunta dificultad en el cumplimiento del tratamiento, con enfermedades graves o con antecedentes de haber realizado algún tratamiento erradicador, de cirugía gástrica o de intolerancia o alergia a alguno de los fármacos incluidos en el estudio. En 69 casos (51,1%) se practicó endoscopia oral con diagnóstico de úlcera gástrica o duodenal en 20 casos (14,8%) (dispepsia ulcerosa) y sin patología relevante en 49 casos (36,3%) (dispepsia funcional). Durante la endoscopia se obtuvieron biopsias de mucosa gástrica antral para histología y/o test rápido de la ureasa. En los 66 casos restantes (48,9%) no se practicó endoscopia oral (dispepsia no investigada), fueron diagnosticados mediante prueba del aliento con urea-C13 y manejados con la estrategia "test and treat".

Tratamiento

Omeprazol 20 mg/12, u otro IBP a dosis equivalentes, amoxicilina 1 g/12 h y levofloxacino 500 mg/12 h, durante 10 días. Los tres fármacos debían de tomarse juntos, preferentemente en desayuno y cena. Los otros IBP utilizados fueron: lansoprazol 30 mg/12 h, pantoprazol 40 mg/12 h, rabeprazol 20 mg/12 h y esomeprazol 40 mg/12 h. Se confirmó la eficacia de la triple terapia mediante la negatividad de la prueba del aliento con urea-C13 practicada a las 6-8 semanas de la finalización del tratamiento erradicador. Se valora la aparición de efectos adversos significativos y cumplimiento del tratamiento mediante interrogatorio dirigido. El análisis de los resultados se realiza por intención de tratamiento (ITT) y por protocolo (PP). En el análisis por ITT se incluyeron todos los pacientes que iniciaron el tratamiento y en el análisis PP todos los pacientes que cumplieron el protocolo del tratamiento, al menos el 90% de las dosis, y el seguimiento, acudiendo en la fecha prevista para valoración clínica y práctica de la prueba del aliento. Todos los pacientes aceptaron realizar el tratamiento erradicador, incluyendo levofloxacino, y fueron informados sobre la importancia de la infección por H. pylori, del cumplimiento correcto del tratamiento y de la posibilidad de efectos adversos.

Se compara la eficacia, por PP, del tratamiento en estudio con la observada en un grupo control de 270 pacientes consecutivos con dispepsia e infección por H. pylori tratados con omeprazol 20 mg/12 h, u otro IBP a dosis equivalente, claritromicina 500 mg/12 h y amoxicilina 1 g/12 h (IBP-CA), durante 10 días, en los años 2006-2007. Se trataba de 102 hombres (37,8%) y 168 mujeres (62,2%), con edad media de 47 años (18-78) y diagnósticos de: dispepsia no investigada en 123 casos (45,6%), dispepsia funcional en 95 casos (35,2%) y de dispepsia ulcerosa en 52 casos (19,2%). El diagnóstico de la infección por H. pylori y de la eficacia del tratamiento erradicador, en este grupo control, se realizó por los métodos ya referidos.

El estudio cumple la normativa del Comité Etico y de Investigación Clínica de nuestro hospital.

Resultados

Cumplimiento del tratamiento y efectos adversos

Ciento treinta pacientes (96,2%) realizaron correctamente el tratamiento con IBP-LA y acudieron a la revisión clínica en la fecha prevista para la práctica de la prueba del aliento con urea-C13. Cinco pacientes (3,7%), por efectos adversos, realizaron el tratamiento durante solo 3 ó 4 días. Los efectos adversos que motivaron el incumplimiento del tratamiento fueron: náuseas y vómitos (2 casos), náuseas (2 casos) y convulsiones (1 caso).

Dieciséis pacientes (11,8%) presentaron algún efecto adverso. Se relacionan en la tabla I.

Eficacia del tratamiento

Grupo de estudio: el tratamiento con IBP-LA resultó eficaz en 97 pacientes (71,8%) y fracasó en 33 pacientes (24,4%). En 5 (3,7%) pacientes no se realizó correctamente. La eficacia resultó del 71,8% (97/135) (95% intervalo de confianza, 64,2-79,4%), en el análisis por ITT, y del 74,6% (97/130) (95% intervalo de confianza, 67,1-82.1%), en el análisis por PP. No se observaron diferencias significativas entre los pacientes con dispepsia funcional, ulcerosa o no investigada.

Grupo control: el tratamiento con IBP-CA resultó eficaz, por PP, en 204/270 (75,5%) pacientes (95% intervalo de confianza, 70,4-80,6%) y fracaso en 66/270 (24,4%) pacientes. No había diferencia significativa entre la eficacia de los tratamientos con IBP-LA y con IBP-CA.

Discusión

La triple terapia asociando un IBP con dos antibióticos, preferentemente amoxicilina y claritromicina (IBP-CA), durante al menos 7 días, es el tratamiento erradicador de H. pylori de primera elección que ha alcanzado mayor difusión en Europa y Estados Unidos. En la II Conferencia Española de Consenso (2005) se recomienda como pauta de primera elección la asociación de un IBP (a la dosis habitual) cada 12 h, con 1 g de amoxicilina cada 12 h y 500 mg de claritromicina cada 12 h, o bien de 400 mg de RCB cada 12 h, fármaco actualmente no disponible, con los mismos antibióticos. En caso de alergia a la amoxicilina se deben indicar 500 mg de metronidazol cada 12 h (1,2). En la III Conferencia de Consenso de Maastricht (2007) también se recomienda esta triple terapia como el tratamiento erradicador de primera elección y esta recomendación también está presente en otros documentos de consenso elaborados en Italia por el Cervia II Working Group (2007) y en Estados Unidos por el American College of Gastroenterology (2007) (3,16,17).

En la I Conferencia de Consenso de Maastricht (1997) se considera que solo los tratamientos erradicadores con una eficacia mayor del 80%, por intención de tratar, deben ser recomendados en la práctica clínica (18). Graham y cols., en una reciente revisión, valoran este aspecto y ratifican que los tratamientos recomendables deben tener una eficacia superior al 80 u 85%, por intención de tratar o por protocolo respectivamente (5). Gisbert y cols., en el año 2000, publican un metaanálisis sobre la eficacia de las triples terapias con un IBP, claritromicina y amoxicilina o metronidazol/tinidazol, revisando 22 estudios publicados en los años 1996-1999 y observan una eficacia similar, por intención de tratar y por protocolo, con ambas pautas (81 y 84%) (19). En este metaanálisis se observan estudios con una eficacia del tratamiento erradicador muy próxima o superior al 90% (20). Estos aceptables resultados no se obtienen en los estudios publicados en los últimos años que habitualmente muestran una eficacia de la triple terapia clásica, prolongando incluso el tratamiento a 10 días, inferior al 80% (5-9,21). Boixeda y cols. comunicaron en el año 2003 esta problemática en una serie de 890 pacientes al detectar una tasa de erradicación del 77% (22). Calvet y cols., en el año 2005, comunican una tasa de erradicación de la terapia triple, por intención de tratar, del 73 y del 79% con 7 y 10 días de tratamiento respectivamente (21). En nuestra área sanitaria durante los años 2006-2007, la tasa de erradicación con la triple terapia clásica, por protocolo, durante 10 días resultó del 75,5%. Esta baja eficacia motiva que tengamos que considerar otras estrategias terapéuticas.

Levofloxacino es una fluoroquinolona con amplio espectro de actividad frente a bacterias gram (+) y gram (-), incluyendo H. pylori, y con eficacia en infecciones respiratorias, urinarias, de la piel y de partes blandas. En los últimos años se están publicando estudios que valoran la eficacia de triples terapias, conteniendo levofloxacino, en la erradicación de H. pylori. En un reciente metaanálisis se observa que la terapia con IBP-LA, especialmente durante 10 días, es más efectiva y mejor tolerada, como segunda línea de tratamiento, que la cuádruple terapia en la erradicación de H. pylori (23). Gisbert y cols. publican dos estudios multicéntricos que constatan una alta eficacia de la triple terapia con IBP-LA durante 10 días, como segunda y tercera línea de tratamiento, en la erradicación de H. pylori (24,25). La pérdida de eficacia de la triple terapia con IBP-CA motiva que se haya valorado la triple terapia con levofloxacino, sustituyendo a la claritromicina, como primera línea de tratamiento en la erradicación de H. pylori. Se han publicado, en este sentido, varios estudios (Tabla II) que muestran una aceptable eficacia de este tratamiento, superior al 80%, con dosis variables de levofloxacino, considerándose una alternativa a la triple terapia habitual en áreas donde, por incremento de la resistencia a la claritromicina, se constate una progresiva pérdida de su eficacia (10-15). Esta situación, existente en nuestra área sanitaria, motiva el presente estudio. Hemos utilizado dosis altas de levofloxacino, como otros autores (11,12,14,15,24,25), para aumentar la probabilidad de eficacia del tratamiento. Observamos que, en nuestra experiencia, la eficacia de la triple terapia con IBP-LA es del 75%, en análisis por protocolo, inferior a la comunicada por otros autores y similar a la obtenida con la triple terapia con IBP-CA. Es un tratamiento sencillo, bien tolerado, pero por su baja eficacia no es recomendable, al menos en nuestra área sanitaria, como tratamiento de primera elección en la erradicación de H. pylori, a pesar de la elevada tasa de fracaso que tenemos con la triple terapia habitual con IBP-CA. El progresivo incremento de resistencia a las fluoroquinolonas, detectado por algunos autores, podría justificar la baja eficacia de la triple terapia con estos antibióticos que hemos detectado en nuestro estudio. P. Bogaerts y cols. (Bélgica) detectan durante los años 2003-4 que el 16,8% de las cepas de H. pylori eran resistentes a las fluoroquinolonas, mientras que A. Zullo y cols. (Italia) detectan durante los años 2004-6 una tasa de resistencia superior (19%), en concreto a levofloxacino, siendo posible que esta resistencia se incremente en años sucesivos (26-28).

La baja eficacia de los tratamientos con IBP-CA e IBP-LA nos obliga a plantear otras estrategias terapéuticas actualmente recomendadas como por ejemplo la asociación de un IBP con tres antibióticos clásicos, amoxicilina, claritromicina y metronidazol, de forma simultánea o secuencial, habiéndose comunicado con estos tratamientos muy buenos resultados en la erradicación de H. pylori (29,30).

Dirección para correspondencia:
Manuel Castro Fernández.
Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Digestivas
Hospital Universitario de Valme.
Carretera de Cádiz, s/n.
41014 Sevilla.
e-mail: mcastrof@meditex.es
manuel.castro.sspa@juntadeandalucia.es

Recibido: 19-01-09.
Aceptado: 06-03-09.

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