CARTAS AL DIRECTOR

 

Bronquiolitis obliterante con neumonía organizada inducida por rapamicina en un paciente trasplantado hepático

Bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia associated with sirolimus in a patient after liver transplantation

 

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Palabras clave: Rapamicina. Sirolimus. Trasplante hepático. Neumonitis intersticial. Toxicidad pulmonar.

Key words: Rapamicyn. Sirolimus. Liver transplantation. Interstitial pneumonitis. Lung toxicity.

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Sr. Director:

Sirolimus (rapamicina) es un potente inmunosupresor utilizado en el trasplante de órganos sólidos (renal, cardiaco, pulmonar y hepático) como terapia de inducción o mantenimiento alternativa a los inhibidores calcineurínicos (ciclosporina, tacrolimus) por su menor efecto nefrotóxico, neurotóxico y diabetógeno (1). En trasplantados hepáticos con hepatocarcinoma en el hígado nativo y cirrosis por virus C (VHC) parece inhibir la proliferación tumoral y disminuir la fibrosis. Sus principales efectos secundarios son: trombocitopenia, hiperlipidemia, edemas y rash cutáneo. La toxicidad pulmonar en forma de bronquiolitis obliterante con neumonía organizada (BONO) es poco frecuente pero potencialmente muy grave (2). Presentamos un caso de BONO secundaria a rapamicina en un paciente trasplantado hepático.

 

Caso clínico

Varón de 50 años trasplantado hepático por cirrosis VHC que recibió tratamiento inmunosupresor con esteroides, tacrolimus (FK) y mofetil-micofenolato (MMF). En los primeros meses postrasplante se produjo un deterioro progresivo de la función renal y aparición de diabetes relacionada con tacrolimus, planteándose sustituir FK y MMF por rapamicina 2 mg/día. Transcurridos 8 días el paciente presentó astenia, tos seca y febrícula. En ese momento los niveles plasmáticos de rapamicina eran 25 ng/ml (normal: 9-19). La radiografía de tórax mostró varios infiltrados alveolares en lóbulo medio y segmento posterior de lóbulo superior del pulmón derecho asociado a derrame pleural ipsilateral (Fig. 1). Se inició empíricamente tratamiento con levofloxacino por sospecha de bronconeumonía y se redujo la dosis 1 mg/día, presentando evolución desfavorable con dolor costal mecánico, tos irritativa, persistencia de la febrícula y apareciendo disnea. Se decidió cambiar a piperacilina-tazobactam, persistiendo la fiebre. La gasometría arterial basal mostró hipoxia leve. La TC torácica reveló opacidades de predominio basal en ambos hemotórax, cavitación de ambos segmentos anteriores de lóbulos inferiores y áreas nodulares múltiples, realizándose una punción aspiración con aguja fina (PAAF) de las condensaciones. Los resultados de la PAAF mostraron Ziehl negativo, anticuerpos monoclonales para Pneumocystis carinii negativos y cultivo de aerobios estéril. Se realizó una fibrobroncoscopia con lavado bronquioloalveolar (LAB) cuya baciloscopia y cultivo fueron estériles para bacterias, virus, hongos, micobacterias o parásitos, incluyendo nocardia. Los hemocultivos y los cultivos de micobacterias en esputo fueron negativos. Las serologías para micoplasma, fiebre Q, clamidia y legionela fueron negativas, así como el galactomanano, la antigenemia y PCR de citomegalovirus. Debido a la inapropiada respuesta antibiótica, y sin aislarse ningún microorganismo, se decidió suspender la rapamicina. El cuadro clínico evolucionó favorablemente, encontrándose el paciente asintomático en posteriores revisiones, aunque las lesiones radiológicas persistieron en la TC de control a las 12 semanas, normalizándose transcurridos 6 meses.

 

Discusión

La toxicidad pulmonar por rapamicina es un efecto adverso descrito en un 2-4% de trasplantados hepáticos y en un 11% de trasplantados renales (3). Es 4 veces más frecuente cuando la rapamicina sustituye a los inhibidores calcineurínicos que cuando se emplea inicialmente. La BONO también se ha descrito en relación a fármacos comunes en gastroenterología como infliximab, 5-ASA o metrotexato, e incluso como manifestación extraintestinal de la enfermedad inflamatoria intestinal (4).

Los factores que favorecen la toxicidad pulmonar por rapamicina son: el sexo masculino, los altos niveles plasmáticos (> 20 ng/ml) y el cambio de terapia inmunosupresora (5). Se manifiesta por tos (síntoma más frecuente), cansancio, febrícula y habitualmente disnea con hipoxemia moderada, aproximadamente 3-6 meses tras el inicio del tratamiento. Se caracteriza por una mala respuesta a antibioterapia con negatividad en las serologías y LBA frente a bacterias, hongos, micobacterias, virus y parásitos. Radiológicamente es constante la presencia de infiltrados pulmonares. El patrón más habitual las consolidaciones asimétricas parcheadas bilaterales tipo BONO. El mecanismo patogénico es desconocido, aunque podría estar mediado por linfocitos T CD4+. Se sospecha toxicidad dosis-dependiente, produciéndose una mejoría clínica con la suspensión del fármaco o la reducción de la dosis, precisando en ocasiones esteroides. No existen criterios diagnósticos específicos y el diagnóstico se basa en la exposición a rapamicina, la exclusión de otras causas, la presencia de un patrón radiológico característico y la mejoría sintomática tras la supresión del fármaco. Nuestro paciente no mejoró con antibióticos ni se aisló ningún microorganismo en los cultivos. Además, los signos radiológicos pulmonares compatibles, la relación temporal causa-efecto entre la introducción del fármaco y la clínica, coincidiendo con niveles plasmáticos elevados y la mejoría al retirar el fármaco hace probable el diagnóstico de toxicidad asociada a rapamicina aplicando los criterios de E. Morelon y cols. (6). Las particularidades de nuestro caso son la precocidad en el intervalo de aparición de la toxicidad pulmonar (8 días), la ausencia de respuesta inicial disminuyendo la dosis, aunque sí retirando el fármaco, y la persistencia de lesiones radiológicas a los 3 meses.

 

M. Rivero, L. Crespo, G. Arranz, A. Ledo, C. Teruel, J. Graus y R. Bárcena

Servicio de Gastroenterología y Aparato Digestivo. Unidad de Trasplante Hepático. Hospital Ramón y Cajal. Madrid

 

Bibliografía

1. Augustine JJ, Bodziak KA, Hricik DE. Use of sirolimus in solid organ transplantation. Drugs 2007; 67: 369-91.        [ Links ]

2. Morelon E, Stern M, Kreis H. Intertitial pneumonitis associated with sirolimus therapy in renal-transplant recipients. N Engl J Med 2000; 343: 225.        [ Links ]

3. Champion L, Stern M, Israel-Biet D, Mamzer-Bruneel MF, Peraldi MN, Kreis H, et al. Sirolimus-associated pneumonitis: 24 cases in renal transplant recipients. Ann Intern Med 2006; 144: 505-10.        [ Links ]

4. Gil-Simón P, Barrio Andres J, Atienza Sánchez R, Julián Gómez L, López Represa C, Caro-Patón A. Bronquiolitis obliterante con neumonía organizada y enfermedad de Crohn. Rev Esp Enferm Dig 2008; 100: 175-7.        [ Links ]

5. Morath C, Schwenger V, Ksoll-Rudek D, Sommerer C, Beimler J, Schmidt J, Zeier M. Four cases of sirolimus-associated interticial pneumonitis: identification of risk factors. Transplant Proc 2007; 39: 99-102.        [ Links ]

6. Morelon E, Stern M, Israël-Biet D, Correas JM, Danel C, Mamzer-Bruneel MF, et al. Characteristics of sirolimus-associated intersticial pneumonitis in renal transplant patients. Transplantation 2001; 72: 787.        [ Links ]