TRABAJO ORIGINAL

Tratamiento de hepatitis crónica C en un paciente con fibrosis quística en situación de pretrasplante pulmonar

Chronic hepatitis C treatment in a cystic fibrosis patient in the pulmonary pre-transplant stage

L. Adán Merino¹, A. Olveira Martín¹, C. Prados², F. Gea Rodríguez¹, P. Castillo Grau¹, E. Martín Arranz¹, J. C. Sáenz³ y J. M. Segura Cabral¹

Departamentos de ¹Aparato Digestivo, ²Neumología y ³Anatomía Patológica. Hospital Universitario de La Paz. Madrid

Dirección para correspondencia

RESUMEN

El tratamiento estándar de la hepatitis crónica C, interferón pegilado (INF-peg) y ribavirina (RBV), puede ser inadecuado o incluso estar contraindicado en algunos pacientes debido a sus limitaciones en cuanto a eficacia y efectos adversos. En pacientes con fibrosis quística infectados por el virus de la hepatitis C (VHC) el tratamiento antiviral podría aumentar las infecciones respiratorias con el consiguiente empeoramiento de la función pulmonar. Por contra, la infección por VHC podría desestimar a estos pacientes para un necesario trasplante pulmonar. Presentamos el caso de un varón con fibrosis quística diagnosticado de infección VHC durante su evaluación previa al trasplante pulmonar. El paciente fue tratado con INF-peg y RBV. A pesar del empeoramiento en la función pulmonar y numerosas infecciones respiratorias intercurrentes, logró completar el tratamiento y obtener respuesta viral sostenida, encontrándose actualmente en lista de espera.

Palabras clave: Hepatitis C. Fibrosis quística. Trasplante pulmonar. Interferón pegilado. Ribavirina. Infecciones respiratorias.

ABSTRACT

The standard treatment of chronic hepatitis C, pegylated interferon and ribavirin (pegI/R), has many limitations in both effectiveness and secondary effects, which makes it unsuitable or even contraindicated for some patients. In hepatitis C virus-infected cystic fibrosis patients this treatment could increase respiratory infections with subsequent pulmonary function deterioration. On the contrary, hepatitis C virus (HCV) infection may make lung transplant (LT) unfeasible. We present the case of a cystic fibrosis-young man diagnosed with HCV infection during LT assessment who was treated with pegI/R. In spite of the lung function worsening and respiratory infections, he managed to complete treatment and even sustained virological response (SVR). At present he is on LT waiting list.

Key words: Hepatitis C. Cystic fibrosis. Lung transplant. Pegylated interferon. Ribavirin. Respiratory infections.

Introducción

La combinación de interferón pegilado y ribavirina es el tratamiento de elección en la hepatitis crónica por virus C (VHC). Sin embargo, esta terapia presenta múltiples limitaciones tanto de eficacia como de efectos secundarios, lo que hace que en algunos pacientes esté limitada o incluso contraindicada (1). No existen estudios específicos o publicaciones de pacientes con fibrosis quística (FQ) infectados por el virus C que hayan recibido este tratamiento antiviral. En ellos podría desencadenar un aumento en el número de infecciones respiratorias con el consiguiente empeoramiento de la función pulmonar, teniendo en cuenta que, en la población general con virus C, este tratamiento conlleva un mayor riesgo de infecciones en diversos focos (urinarios, odontológicos, respiratorios...) (2). Esta probabilidad sería mayor en el estadio de pretrasplante pulmonar, situación en la cual el 1,9% de los pacientes están infectados por virus C (3). Sin embargo, la infección por virus C pudiera ser una contraindicación para el trasplante pulmonar (TP) (3,4).

Presentamos el caso de un varón de 28 años con FQ al que en la evaluación de trasplante pulmonar se detectó una infección crónica por VHC. Dado que la hepatitis se consideró una contraindicación para el necesario TP se decidió iniciar tratamiento antiviral para su inclusión en lista, lo que precipitó el desarrollo de numerosas infecciones respiratorias con el consiguiente agravamiento de la función pulmonar. Pese a ello se logró completar el tratamiento y obtener respuesta viral sostenida (RVS), encontrándose actualmente en lista de espera de TP.

Caso clínico

Varón de 28 años diagnosticado de FQ con afectación pancreática y pulmonar grave (volumen espiratorio forzado en el primer segundo [VEF1] 40%; capacidad vital forzada [CVF] 99%; relación VEF1/CVF 55%; saturación basal de oxígeno [SO2] 92%) que obligó a proponer TP. Durante su evaluación se detectó una hepatitis crónica por virus C (genotipo 1b, viremia 1,58e7 UI/ml). La analítica mostraba un hemograma normal con una actividad de protrombina de 102% y el siguiente perfil hepático: aspartato aminotransferasa (AST):96 UI/L, alanina aminotransferasa (ALT):12 UI/L, gamma-glutamil transpeptidasa (GGT): 64 UI/L, fosfatasa alcalina (FA): 156 UI/L. La ecografía abdominal reflejaba un hígado de hepatopatía crónica sin datos de hipertensión portal y sin lesiones ocupantes de espacio. Se realizó una biopsia hepática que mostró tejido con lesiones de fibrosis quística donde la marcada afectación portal por la misma impedía valorar las lesiones por VHC (Figs. 1 y 2). No se detectaron otras causas de enfermedad hepática. En los múltiples controles analíticos realizados hasta entonces no existía sospecha de enfermedad hepática salvo leve elevación ocasional de GGT. Se inició tratamiento con ácido ursodesoxicólico (900 mg/d).

En una primera evaluación en la unidad de referencia, se rechazó la opción de trasplante pulmonar debido a la infección por VHC.

Ante este hecho, se decidió iniciar tratamiento con interferón pegilado alfa 2b (80 mcg/sem) y ribavirina (1.000 mg/d) durante 48 semanas, presentado los habituales efectos secundarios como astenia, anorexia y pérdida de peso. No existieron anemia ni neutropenia significativas que obligaran a modificar las dosis pautadas ni a usar factores de crecimiento hematopoyéticos (basal: Hb 12,9 g/dL, neutrófilos 1.800/mL. Nadir: Hb 11,2 g/dL [10^a semana], neutrófilos 1.060/mL [22^a semana]. En principio, se pautó monitorización mensual del tratamiento (más una primera visita a los 15 días). Sin embargo, a partir de la cuarta semana de tratamiento y hasta el final del mismo, precisó 8 ingresos hospitalarios por deterioro brusco de la función respiratoria, por lo que parte de la monitorización se realizó durante los ingresos. En el último de ellos, coincidiendo con el octavo mes de tratamiento antiviral, presentaba los siguientes valores espirométricos con broncodilatadores: VEF1 30%, CVF 67%, VEF1/CVF 38%, pH arterial 7,21 y presión arterial de oxígeno (pO2) = 59 mmHg. Previamente al tratamiento había precisado varios ingresos por agudizaciones respiratorias, en concreto cuatro en el año anterior, siendo los gérmenes aislados H influenzae y S aureus meticilin-sensible, mientras que durante el uso de INF-peg los cultivos de esputo demostraron P aeruginosa, A xilosoxydans y S aureus meticilín-resistente. Se instauró tratamiento antibiótico específico basado en el antibiograma acompañado del resto de terapia habitual, lo que consiguió mejorar levemente la función respiratoria. Con el tratamiento antiviral se lograron respuestas virológicas precoz y al final del tratamiento (ARN VHC indetectable mediante PCR en las semanas 12 y 48, respectivamente). Aunque al mes de terminar el tratamiento la función pulmonar había presentado leve mejoría (VEF1 43%, CVF 82%, VEF1/CVF 44%, SO2 92%,) al sexto mes postratamiento volvió a presentar deterioro de los datos espirométricos por lo que se decidió presentar como candidato a trasplante. En ese momento el ARN VHC persistía indetectable (RVS), por lo que, finalmente, ha sido incluido en lista de TP.

Discusión

La hepatitis C ha recibido poca atención en el campo del trasplante pulmonar. Aunque la historia natural de dicha infección es lentamente progresiva en pacientes inmunocompetentes (2-8% de progresión a cirrosis tras 20 años en menores de 40 años) (5) el curso de la enfermedad se acelera en pacientes inmunosuprimidos (6,7).

Por ello, la guía internacional para la selección de candidatos a TP considera la infección por VHC como contraindicación al TP (4). No obstante, esta recomendación no es uniformemente seguida en todas las Unidades de Trasplante (3). Idealmente, los pacientes deberían ser tratados con interferón pegilado y ribavirina antes del TP, aunque esta estrategia presente numerosas limitaciones, principalmente derivadas del posible deterioro en la función pulmonar. Por el contrario, realizar el tratamiento tras la mejoría funcional respiratoria asociada al TP no es una opción válida ante el riesgo elevado de rechazo del injerto, de tal forma que se considera una contraindicación absoluta (1). Esta situación obliga a reevaluar el grado de contraindicación de este tratamiento en los pacientes con FQ que están en situación de pretrasplante pulmonar. En el caso presentado, la necesidad de un trasplante pulmonar por su precaria situación respiratoria obligó a plantear el tratamiento de la infección por el virus C que contraindicaba la inclusión en lista de trasplante.

Aunque los datos procedentes de trasplante renal, cardíaco o hepático 8,9,10 sugieren un impacto negativo por la infección VHC en la curva de supervivencia, los obtenidos en TP son escasos y procedentes de series pequeñas. En el estudio retrospectivo realizado por Sahi et al (11), 6 pacientes infectados por VHC recibieron TP (tan sólo uno de ellos por FQ). Previamente al trasplante, uno de ellos fue tratado con interferón alfa-2b y ribavirina, no identificándose en el estudio a quién de los 6 pacientes corresponde ni las complicaciones de dicho tratamiento. Los autores concluyen que la incidencia de rechazo agudo así como la supervivencia al año son similares a las de los receptores VHC negativos, con sólo un episodio de hepatitis atribuido a azatioprina.

En el estudio realizado por Doucette et al (12) se trató con interferón y ribavirina a 5 pacientes con hepatitis C candidatos a TP, ninguno de ellos con FQ. Todos los pacientes tuvieron al menos un episodio de exacerbación de su función respiratoria que requirió tratamiento antibiótico y 3 de ellos presentaron un incremento en la necesidad de oxígeno debido a un aumento de la disnea. Concluyen que, seleccionando previamente a los pacientes, estos pueden ser tratados de forma segura y efectiva antes del trasplante. Se sabe que la cinética viral es un factor predictivo de respuesta al tratamiento con INF-peg y RBV en la infección por el virus de la hepatitis C con genotipo 1 (13). En un reciente estudio prospectivo, la disminución en la carga viral de dos o más logaritmos en la segunda semana se asoció a una RVS del 100%, mientras que en la cuarta semana se obtuvo un valor predictivo negativo del 96,5% (14). Sin embargo, carecemos de datos específicos sobre la durabilidad de la respuesta sostenida frente al virus C tras trasplante pulmonar. En el estudio de Sahi et al el paciente tratado fue no respondedor (11). En el estudio de Doucette et al 3 de los 5 pacientes tratados lograron la respuesta viral sostenida. En el momento de la publicación, 2 de ellos permanecían en lista de espera mientras que el tercero resultó finalmente trasplantado, manteniendo la respuesta viral sostenida tras 21 meses. Basándonos en los datos de otras series de pacientes con respuesta virológica sostenida previamente a trasplante renal o hepático, el riesgo de recaída sería de 3,6% tras 2-7 años del trasplante (13).

En conclusión, no existe consenso en el manejo de pacientes con hepatitis C crónica en situación de pretrasplante pulmonar. La experiencia en el tratamiento con interferón pegilado y ribavirina previa al TP es muy escasa y, hasta el presente caso, nula en aquellos cuya etiología es la FQ. En estos pacientes es esperable durante el tratamiento un deterioro de la función pulmonar. El adecuado manejo de las complicaciones intercurrentes permite completar el tratamiento antiviral programado y, en caso de lograrse la respuesta sostenida, facilitar la consecución del trasplante. Son necesarios más estudios con mayor número de pacientes para consensuar un adecuado manejo de los mismos.

Dirección para correspondencia:
Luisa Adán Merino.
Departamento de Aparato Digestivo.
Hospital Universitario de La Paz.
Paseo de la Castellana 261.
28046 Madrid.
e-mail: luisaadan@gmail.com

Recibido: 26-03-10.
Aceptado: 07-04-10.

Bibliografía

1. Ghany M, Strader DB, Thomas D, Seeff LB. Diagnosis, management and treatment of hepatitis C: An Update. AASLD Practice guidelines. Hepatology 2009; 4: 1335-64.        [ Links ]

2. Antonini MG, Babudieri S, Maida I, Baiguera C, Zanini B, Fenu L, et al. Incidence of neutropenia and infections during combination treatment of chronic hepatitis C with pegylated interferon alfa-2a or alfa-2b plus ribavirin. Infection. 2008; 36: 250-5.        [ Links ]

3. Cotler SJ, Jensen DM, Kensten S. Hepatitis C virus infection and lung transplantation: a survey of practices. J Heart Lung Transplant 1999; 18: 456-9.        [ Links ]

4. International guidelines for the selection of lung transplant candidates. The American Society for Transplant Physicians (ASTP)/American Thoracic Society (ATS)/European Respiratory Society (ERS)/International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 355-64.        [ Links ]

5. Seeff LB. Natural history of chronic hepatitis C. Hepatology 2002; 36: S35-S46.        [ Links ]

6. Soto B, Sánchez-Quijano A, Rodrigo L, del Olmo JA, García-Bengoechea M, Hernández-Quero J, et al. HIV infection modifies the natural history of chronic parenterally acquired hepatitis C with an unusually rapid progression to cirrhosis. A multicenter study on 547 patients. J Hepatol 1997; 26: 1-5.        [ Links ]

7. Prieto M, Berenguer M, Rayón JM, Córdoba J, Argüello L, Carrasco D, et al. High incidence of allograft cirrhosis in hepatitis C virus genotype 1b infection following transplantation: relationship with rejection episodes. Hepatology 1999; 29: 250-6.        [ Links ]

8. Bouthot BA, Murthy BV, Schmid CH. Long term follow-up of hepatitis C virus infection among organ transplant recipients: implications for policies on organ procurement. Transplantation 1997; 63: 849-53.        [ Links ]

9. Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, Feldman HI, Lucey MR. The association between hepatitis C and survival after orthotopic liver transplantation. Gastroenterology 2002; 122: 889-92.        [ Links ]

10. Fong TL, Hou L, Hutchinson IV, Cicciarelli JC, Cho YW. Impact of hepatitis C infection on outcomes after heart transplantation. Transplantation 2009; 88: 1137-41.        [ Links ]

11. Sahi H, Zein NN, Metha A, Blazey HC, Meyer KH and Budev M. Outcomes after lung transplantation in patients with chronic hepatitis C virus infection. J Heart Lung Transplant 2007; 26: 466-71.        [ Links ]

12. Doucette KE, Weinkauf J, Summer S, Ens K, Lien D. Treatment of hepatitis C in potential lung trasplant candidates. Transplantation 2007; 83: 1652-5.        [ Links ]

13. Aguilar Reina J. Viral dynamics and prediction of response to treatment with pegylated interferon and ribavirin in patients with chronic hepatitis C. Rev Esp Enferm Dig. 2009;101: 665-70.        [ Links ]

14. Hernández A, Domper F, León A, Lorente R, López B, de la Santa E, et al. Viral kinetics during the first month of treatment in patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Rev Esp Enferm Dig 2009; 101: 671-9.        [ Links ]

15. Welter MW, Zeuzem S. Occult hepatitis C: How convincing are the current data. Hepatology 2009; 49: 665-75.        [ Links ]