TRABAJOS ORIGINALES

 

Tumores endocrinos o apudomas pancreáticos

Pancreatic endocrine tumors or apudomas

 

 

Modesto Varas¹, Joan Gornals¹, José María Ponseti², Antonio Alastruè², Cristina Durán³, Carlos Llevaria³, Carlos Ballesta², Alberto Díez Caballero² y Vicente Artigas²

¹Unidad de Ecoendoscopia Digestiva, ²Cirugía General y Digestiva, y ³Servicio de Anatomía Patológica. Centro Médico Teknon. Barcelona

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Introducción y objetivo: los tumores endocrinos pancreáticos (TEP) son difíciles de diagnosticar. Su localización exacta mediante métodos de imagen tiene el propósito de lograr una curación definitiva. El objetivo de este trabajo retrospectivo fue revisar una serie institucional privada de TEP.
Pacientes y métodos: se revisaron las historias clínicas de 19 pacientes con TEP, 4 casos con NEM-1, observados durante 17 años (1994-2010). Se creó una base de datos con diez parámetros: edad y sexo, síntomas, métodos diagnósticos de imagen, tamaño y situación en el páncreas, metástasis, cirugía, complicaciones, tratamientos complementarios, diagnóstico definitivo, supervivencia o éxitus.
Resultados: en total se analizaron 19 casos. La edad media de presentación fue 51 años (intervalo: 26-67 años) (14 varones y 5 mujeres), con un tamaño del tumor de 5 a 80 mm (X: 20 mm). El 37% (7/19) tenían metástasis. En la mayoría se practicaron los siguientes métodos de imagen: ecografía, TAC y RM. La PAAF del tumor primitivo se practicó en 4 casos. No funcionantes: 7 casos (37%), insulinomas: 2 casos (1 con posible NEM), SZE por gastrinomas: 5 (3 con NEM-1), glucagonoma: 2 casos, 2 somatostatinomas, carcinoide: 1 caso con síndrome carcinoide-like.
La mayoría de los enfermos fueron intervenidos quirúrgicamente 14/19 (73%). En cuatro (4/14: 28%) pacientes hubo complicaciones postoperatorias después de pancreatectomías: páncreas, seudoquiste y colecciones abdominales. Algunos casos fueron tratados con quimioterapia (4), somatostatina (3) e interferón (2) antes o después de la cirugía.
La mediana de seguimiento fue de 48 meses.
La supervivencia actuarial en el momento del estudio fue del 73,6% (14/19).
Conclusiones: la edad fue similar a lo descrito en la literatura. El sexo predominante fue el masculino. La mayoría fueron no funcionantes (37%). La mayoría fueron intervenidos quirúrgicamente (73%), con escasa morbilidad (28%) y con una supervivencia actuarial en el momento de cerrar el estudio del 73,6%.

Palabras clave: Tumores neuroendocrinos pancreáticos (TNEP) funcionantes. Insulinoma. Gastrinoma. Síndrome de Zollinger-Ellison (SZE). Glucagonoma. Somatostatinoma. Vipoma. Carcinoide. Neoplasia endocrina múltiple (NEM). Secreción hormonal múltiple (SHM). Tumores no funcionantes. Ultrasonografía endoscópica (USE). PAAF. Somatostatina. Interferón. Quimioterapia. Apudomas pancreáticos.

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ABSTRACT

Introduction and objective: pancreatic endocrine tumors (PET) are difficult to diagnose. Their accurate localization using imaging techniques is intended to provide a definite cure. The goal of this retrospective study was to review a PET series from a private institution.
Patients and methods: the medical records of 19 patients with PETs were reviewed, including 4 cases of MEN-1, for a period of 17 years (1994-2010). A database was set up with ten parameters: age, sex, symptoms, imaging techniques, size and location in the pancreas, metastasis, surgery, complications, adjuvant therapies, definite diagnosis, and survival or death.
Results: a total of 19 cases were analyzed. Mean age at presentation was 51 years (range: 26-67 y) (14 males, 5 females), and tumor size was 5 to 80 mm (X: 20 mm). Metastatic disease was present in 37% (7/19). Most underwent the following imaging techniques: ultrasounds, computed tomography (CT) and magnetic resonance imaging (MRI). Fine needle aspiration punction (FNA) was performed for the primary tumor in 4 cases. Non-functioning: 7 cases (37%), insulinoma: 2 cases [1 with possible multiple endocrine neoplasia (MEN)], Zollinger-Ellison syndrome (ZES) from gastrinoma: 5 (3 with MEN-1), glucagonoma: 2 cases, 2 somatostatinomas; carcinoid: 1 case with carcinoide-like syndrome.
Most patients were operated upon: 14/19 (73%). Four (4/14: 28%) has postoperative complications following pancreatectomy: pancreatitis, pseudocyst, and abdominal collections. Some patients received chemotherapy (4), somatostatin (3) and interferon (2) before or after surgery.
Median follow-up was 48 months.
Actuarial survival during the study was 73.6% (14/19).
Conclusions: age was similar to that described in the literature. Males were predominant. Most cases were non-functioning (37%). Most patients underwent surgery (73%) with little morbidity (28%) and an actuarial survival of 73.6% at the time of the study.

Key words: Functioning pancreatic neuroendocrine tumors (PNET). Insulinoma. Gastrinoma. Zollinger-Ellison syndrome (ZES). Glucagonoma. Somatostatinoma. Vipoma. Carcinoid. Multiple endocrine neoplasia (MEN). Multiple hormonal secretion (MHS). Non-functioning tumors. Endoscopic ultrasonography (EUS). FNAP. Somatostatin. Interferon. Chemotherapy. Pancrea.

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Introducción

Los tumores neuroendocrinos gastroenteropancreáticos (TEGEP) se originan en el sistema celular endocrino difuso (sistema APUD). El 60-70% son carcinoides del tracto digestivo y el 20-40% están situados en el páncreas (TEP).

La incidencia de los TEP está en aumento, ya que se había cifrado en menos de 1 caso/100.000 (0,2/100.000/año) (1-7), pero actualmente es de 4,4 casos/1.000.000 habitantes y año, predominando los no funcionantes (8). Los insulinomas y gastrinomas se cifran en 1 caso por millón de habitantes.

Pueden ser tumores esporádicos o asociados a neoplasia endocrina múltiple (NEM) (5). Pueden ser benignos o malignos en función de la existencia de metástasis.

Se clasifican en funcionantes (con síndromes hormonales específicos: síndrome de Zollinger-Ellison -SZE por gastrinoma, etc.) (5)- y no funcionantes que son los más frecuentes (8).

La frecuencia de los no funcionantes (TEPNF) es del 15 al 75%, hasta llegar al 91% en algunas series (8). La media podría estar alrededor del 55-60%.

Cuando son funcionantes (alrededor del 40%) pueden dar lugar a una secreción hormonal múltiple (SHM) o estar asociados a NEM-1, enfermedad de Von Hippel-Landau, enfermedad de Von Recklinghausen (neurofibromatosis 1) y esclerosis tuberosa (1,5).

En una de las primeras series (84 pacientes con TEP), la edad media de presentación fue de 53 años, sin predilección clara de sexo, la mayoría estaban situados en la cola pancreática (41%) y eran malignos (70%). Los no funcionantes representaban el 24%, mientras que los gastrinomas (30%) e insulinomas (27%) eran los más frecuentes. Los vipomas, glucagonomas y somatostatinomas estaban en minoría (9).

Ulteriormente se han descrito series importantes (10-13) que detallan las características individuales de estos tipos de tumores fascinantes e infrecuentes (5).

La supervivencia en líneas generales varía en función del tipo tumoral y funcionalidad, estadio y el tratamiento efectuado.

 

Objetivo

El objetivo de este trabajo retrospectivo fue revisar una serie institucional privada de TEP y compararla con una revisión actualizada de la literatura.

 

Pacientes y métodos

Cuando en el año 2008 se revisó teóricamente el tema (5) se habían registrado en nuestro centro 14 casos. Se creó una base de datos y se revisaron las historias clínicas de 19 pacientes, de forma retrospectiva, observados durante 17 años (1994-2010) en una misma institución privada. Dos pacientes con NEM-1 tenían sendos hijos afectados.

Se estudiaron los aspectos demográficos creando una base de datos con diez parámetros (edad y sexo, síntomas, métodos de diagnóstico por imagen, tamaño y situación en el páncreas, metástasis, cirugía, complicaciones, tratamientos complementarios, diagnóstico definitivo y supervivencia) y se compararon con los de la literatura.

La media, mediana, desviación estándar y porcentajes se calcularon mediante fórmulas específicas.

 

Resultados

La edad media de presentación fue 51 años (rango: 26-67 años). El 73% (14/19) eran varones.

El tamaño medio del tumor: 20 mm (5-80 mm). Se localizaban en la cabeza del páncreas: 8 (47%), proceso uncinado: 1 caso, cuerpo pancreático: 3 casos, cola: 5 casos (30%). Casi la mitad estaban situados en la cabeza y la otra mitad en el cuerpo-cola del páncreas. La mayoría no funcionantes (37%): gastrinomas (26%), insulinomas (10%), somatostatinomas (10%), glucagonomas (10%) (1 con SHM), carcinoide (5%).

Métodos de imagen practicados para el diagnóstico y localización: en la mayoría de casos se realizaron US/TAC/RM. Octreoscan en cinco casos y USE en seis casos, de los cuales en la mitad se procedió a PAAF-USE. En un caso PET. Arteriografía en un caso que fue negativa (Tabla I).

Metástasis: 37% (7/19), la mayoría hepáticas.

La cirugía se practicó en el 73% de los casos con una mortalidad operatoria del 0%.

Morbilidad: 28% (dos pancreatitis agudas, un seudoquiste y dos colecciones abdominales). Todas las complicaciones ocurrieron en pacientes pancreatectomizados. En los dos pacientes (insulinomas) en que se practicó enucleación, no hubo complicaciones postoperatorias.

La mediana de seguimiento fue de 48 m.

Supervivencia actuarial: 73,6%.

Los pacientes fallecidos debutaron con ictericia obstructiva o tenían metástasis.

 

Discusión

Del total de TEGEP, el 60-70% son carcinoides del tracto digestivo y el 20-40% están situados en el páncreas.

En una serie (14) de 86 TEGEP observados en 10 años, la mayoría estaban localizados en el estómago, la edad media era de 52 años, la relación varón: hembra era del 0,87, siendo malignos el 35%. Aunque en algunas series predominan las mujeres, no existe una predilección clara por un sexo determinado.

En el registro nacional del cáncer endocrino en España sobre 907 casos (15), el 55% eran carcinoides, el 32% TEP (20% no funcionantes, 8% insulinomas, 4% gastrinomas), siendo malignos el 44%. En general la supervivencia a los 5 años fue del 75,4%. Los únicos factores predictores independientes de supervivencia fueron el estadio y el índice Ki 67.

En nuestros casos la edad media fue de 51 años, la mayoría varones, el 37% eran NF, y tenían metástasis también en el 37%, cifrándose la supervivencia actuarial en el 73,6%.

En una de las primeras series publicadas (9) con 84 TEP la edad media fue de 53 años, la mayoría estaban situados en la cola (41%) y eran malignos (70%).

En nuestra serie la mayoría se localizaba en la cabeza pancreática.

En el estudio americano (16) más amplio con 168 TEP en un mismo centro la edad media fue de 56 años, 51% mujeres, 76% benignos, 24% malignos, el 57,7% eran NF y el 33% insulinomas. El 63% estaban localizados en el cuerpo o cola pancreática. La supervivencia a 5-10 años fue del 77 y 62%, respectivamente.

En un estudio reciente multicéntrico italiano (17) con 297 casos de TEP la edad media fue de 58 años, 51% en mujeres, 57% malignos, con un 24,6% de funcionantes y un 75,4% de no funcionantes. El tamaño medio de los tumores era 20 mm (2-150 mm) similar al obtenido por nosotros, 20 mm (5-80 mm).

Los TEPNF (18-38) suelen ser los más frecuentes, oscilan entre el 15-52%, hasta cifras del 70-85-91%, con supervivencias que dependen del tamaño y malignidad (metástasis) del tumor.

El 70% son mayores de 5 cm, la mitad malignos (50%). En una serie (23) con 43 casos (65% malignos), presentándose sobre todo en mujeres jóvenes, con buenos resultados después de la cirugía con intención curativa, inclusive si existen metástasis hepáticas (24) (Tabla II).

Los insulinomas suelen ser pancreáticos, benignos, pequeños y múltiples; casi el 90% (28) pueden ser curados con la enucleación o resección quirúrgica (5) con lo cual la supervivencia es muy alta (casi del 100%).

Los gastrinomas son malignos en alrededor del 50% de los casos, estando localizados en el 90% en el llamado "triángulo del gastrinoma", y por orden de frecuencia en el páncreas (45%), en el duodeno (20%) y en otras localizaciones (2%). El 75% son esporádicos y el 25% tienen NEM-1.

Cuando se opera con intención curativa, el gastrinoma tiene una supervivencia a los 15 años del 98% frente al 74% (39) cuando el paciente no es quirúrgico. El 29% de los enfermos no operados desarrollaron metástasis hepáticas (principal preocupación del médico ante un SZE).

Los vipomas (15%) (10,11), glucagonomas (7%) (12), somatostatinomas pancreáticos (4%) (13) y carcinoides (1% de todos los carcinoides) (40) son mucho menos frecuentes.

El problema más importante es su localización exacta para lograr una curación definitiva (41-43). La combinación de US/TAC tuvo una sensibilidad del 84% (28). De todos los métodos de imagen la USE con o sin PAAF asociada al TACH (100%) es la mejor estrategia, sobre todo en los insulinomas (5,41,43). En nuestros casos la mayoría fueron localizados con US/TAC/USE.

En los gastrinomas probablemente la mejor estrategia sea la asociación de la USE y el Octreoscan (41) o el PET-TAC (Fig. 1).

La USE localiza hasta el 93% de los TEP (44), el 87% de los insulinomas (45), con una sensibilidad del 89,5% (46). La PAAF-USE alcanza cifras diagnósticas del 90-100% (47-49) (Fig. 2).

Una vez localizados y efectuada la estadificación, la mejor opción si es posible es la cirugía con intención curativa: la enucleación versus resección o pancreatectomía parcial (50), después de practicar una palpación minuciosa (51) y ecografía intraoperatoria (USI) que localiza el 93% de los insulinomas (52).

En una serie quirúrgica nacional (32) con 48 casos (22 años de experiencia: 2 casos por año aproximadamente), 39 de ellos benignos (81%) predominando los insulinomas (28 casos), con una edad media de 49 años (22 varones/ 27 mujeres: 0,81) se enuclearon 20 casos. Morbilidad: 6 fístulas (22%), 3 colecciones abdominales, 1 pancreatitis y 1 seudoquiste.

En nuestra serie de 19 casos, 14 casos operados (73%), la morbilidad fue del 28% a expensas de pancreatitis y colecciones abdominales en los pacientes con pancreatectomía. En otras series (34) la morbilidad fue intermedia, del 25% (Tabla IV).

Los tratamientos complementarios o alternativos (1,5) son los análogos de la somatostatina, interferón, inhibidores de la angiogénesis, quimio- y radioterapia paliativa, etc.

La mayoría de nuestros pacientes fueron tratados con quimioterapia y análogos de la somatostatina.

La supervivencia a los 5 años en 70 pacientes operados (23% insulinomas, 71% no funcionantes y 53% malignos) fue del 77% (27).

En series más cortas (28,34), con 36 casos (19% no funcionantes) y 20 casos, la supervivencia fue del 92 versus 50% cuando eran malignos, y del 70% a los 5 años.

En las series más amplias (31) la supervivencia a los 5 años fue del 59,3% y a los 10 años del 37,7%. En el análisis multivariante, la edad, estadio, metástasis, funcionalidad y tipo de resección fueron factores independientes predictores de supervivencia después de la resección.

El grupo sueco de Uppsala (53) estudia los factores pronósticos de 324 pacientes con TEP, con una supervivencia a los 5 y 10 años, del 64 y 44%, respectivamente. En el análisis univariante, el estadio, la cirugía radical, el ser o no funcionante, el índice Ki 67 y la Cg-A elevados (que es muy sensible y específica de TEP), el tamaño tumoral y ser el tumor esporádico (no familiar) son factores pronósticos significativos; mientras que en el análisis multivariante solo lo fueron: el estadio, la cirugía radical y el Ki 67 mayor de 2%. El tumor no funcionante fue un marcador independiente de peor pronóstico.

Bettini y cols. (54) estudian 180 casos de TEPNF, con supervivencias a los 5, 10 y 15 años, del 67, 49 y 33% respectivamente, confirmando que las metástasis (ganglionares y hepáticas), la pobre diferenciación del tumor endocrino, el índice Ki 67 y la pérdida de peso son factores con valor pronóstico de cara a la supervivencia.

En un reciente estudio del grupo de Verona (55) sobre 137 casos de NF, afirman que el tamaño del tumor primitivo está correlacionado con la malignidad y la supervivencia, definiendo la extensión de la cirugía. Un centímetro descarta carcinoma, 2 cm es el límite clínicamente más usado.

Los NF no obstante suelen tener un tamaño medio de 5 (21,56) versus 2 cm los funcionantes (21). El 70% son mayores de 5 cm en el momento del diagnóstico con lo cual el tratamiento quirúrgico es problemático. No obstante se ha propuesto detectarlos precozmente y tratarlos con enucleación o resección pancreática al igual que los insulinomas, con muy buenos resultados (57); después de un seguimiento medio de 58 m no había ningún fallecimiento.

La supervivencia media de todos los TEP a los 5 años está en el 65%, siendo menor en los NF (49%) (Tablas II-III-IV).

Nuestra supervivencia actuarial fue del 73,6%; la presencia de ictericia obstructiva y las metástasis se acompañaron de un peor pronóstico.

 

 

Dirección para correspondencia:
Modesto J. Varas.
Unidad de Ecoendoscopia Digestiva.
Centro Médico Teknon.
C/ Marquesa de Vilallonga 12.
08017 Barcelona
e-mail: varas@dr.teknon.es

Recibido: 21-06-10.
Aceptado: 31-08-10.

 

 

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