CARTAS AL DIRECTOR

Asociación de la enfermedad de Wilson con neurofibromatosis

Association of Wilson disease with neurofibromatosis

Palabras clave: Enfermedad de Wilson. Neurofibromatosis. Niño.

Key words: Wilson disease. Neurofibromatosis. Child.

Sr. Editor:

La enfermedad de Wilson es un trastorno hereditario autosómico recesivo del metabolismo del cobre en el hígado resultante de la acumulación de cobre en muchos órganos y tejidos. El gen defectuoso está localizado en el brazo largo del cromosoma 13 y codifica una proteína de transmembrana transportadora de cobre, ATP7B. La incidencia general de la condición es 1:30.000 (1).

La neurofibromatosis tipo 1 (NF-1) es uno de los trastornos genéticos más comunes, con herencia autosómica dominante y con una frecuencia estimada en 1:3.000 nacidos vivos (2). El defecto se ha localizado en el cromosoma 17q. Entre las características clínicas la afectación visceral es poco frecuente y la participación hepatobiliar es aún más rara (3).

Se presenta aquí un caso raro de asociación de estas dos diferentes enfermedades genéticas.

Caso clínico

Un niño sin antecedentes personales ni familiares de enfermedades tenía el diagnóstico de NF-1 establecido desde que tenía 2 años de edad. A los seis años mostró ictericia, coluria, acolia fecal, anorexia, fiebre y aumento de los niveles de transaminasas, alcanzando valores de 1.000 U/l; mejoró en pocos días. Un episodio similar recurrió a los 10 años. A los 12 años fue remitido al nuestro Servicio de Gastroenterología Pediátrica para investigación de enfermedad hepática. El examen físico reveló manchas café-con-leche de distribución difusa en el abdomen, dorso, axilas (alrededor de 7 lesiones > 15 mm), y efélides axilar. Se observaron pápulas sugerentes de neurofibromas en el tronco, región retroauricular derecha y cuero cabelludo (Fig. 1D), formaciones tumorales lumbosacra bilaterales (neurofibroma plexiforme) y hemiparesia del brazo izquierdo. No presentaba ictericia y el hígado y el bazo no eran palpables.

El seguimiento clínico reveló fluctuación de los niveles de transaminasas séricas, llegando a 6 veces el valor de referencia, y un aumento de 1,5 veces en los niveles de gamma-GT. Datos de laboratorio: INR y albúmina normales, serología para hepatitis virales (-), SMA (-), ANA (-), AMA (-), anti-LKM1 (-), niveles normales de alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina plasmática 0,018 y 0,078 g/l (VN = 0,2-0,55); cobre sérico 23,6 mcg% (VN = 70-140), cobre urinario 118,5 mcg/24 horas. Anillo de Kayser-Fleischer ausente. La ecografía y colangiorresonancia abdominal fueron normales. La histología hepática se puede ver en las figuras 1 A-C.

Después de una prueba positiva de D-penicilamina (excreción urinaria de cobre basal = 229 mcg/24 horas, tras estimulación = 1.072,6 mcg/24 horas), el tratamiento con agente quelante del cobre se inició, con notable mejoría del estado clínico y de las transaminasas. El paciente se encuentra en la actualidad con 20 años de edad, está clínicamente bien y no tiene síntomas. Él nunca manifestó síntomas neurológicos, ni tampoco desarrolló cualquier neoplasia.

Discusión

Las manifestaciones gastrointestinales se producen en 10-25% de los pacientes con NF-1, incluyendo la infiltración intestinal por neurofibromas simple o múltiple, leiomiomas, y rara vez por neurofibromas plexiformes. Con respecto a la afectación hepática, se han descrito neurofibromas ubicados en el hígado, neurofibroma plexiforme periportal y otros tumores como feocromocitomas, hepatomas, neuroblastomas (3), y hepatoblastomas (4). La asociación de NF-1 con fibrosis hepática congénita también se ha reportado (2). Así, la manifestación hepatobiliar que ocurre en los pacientes con NF-1, en la mayoría de los casos es secundaria a lesiones que ocupan espacio debido a la patología o debido a neoplasias benignas o malignas.

La aparición de una asociación fortuita de dos enfermedades genéticas se puede observar en la práctica clínica. Dado que NF-1 es una enfermedad muy común, su coexistencia con otras enfermedades o neoplasias es probable que se produzca al mismo tiempo. Este es el segundo caso de asociación entre estas dos enfermedades descritas en la literatura. El primer caso fue un niño iraniano de 14 años de edad (5).

Las dos enfermedades comparten una característica importante, es decir, ambos predisponen al desarrollo de neoplasias. La NF-1 desencadena tumores tanto benignos como malignos. En esta enfermedad hay una mutación en el gen NF-1 que codifica una proteína, la neurofibrina, que actúa como un supresor del tumor a través de la regulación de Ras-MAPK (2). En la enfermedad de Wilson, la inflamación crónica y estrés oxidativo, posiblemente, son los factores asociados con mayor riesgo de cáncer (6).

En conclusión, es importante que el médico permanezca alerta a los signos y síntomas característicos de la NF-1, ya que varias complicaciones que afectan la expectativa de vida pueden ocurrir en estos pacientes, como la asociación con neoplasias y la coexistencia con otras enfermedades genéticas. No se espera que los pacientes con NF-1 presenten alteración de las enzimas hepáticas. Cuando tal cambios son detectados deben ser debidamente investigados buscando un diagnóstico precoz de enfermedad hepática. Sugerimos la inclusión del diagnostico de enfermedad de Wilson en la investigación de alteraciones hepáticas en estos pacientes.

Regina Sawamura¹, Mariângela Ottoboni Brunaldi², Leandra N.Z. Ramalho², Sérgio Zucoloto²,
Marcelo Luiz Balancin² y María Inez M. Fernandes¹,
Departamentos de ¹Pediatría y ²Anatomía Patológica.
Facultad de Medicina de Ribeirão Preto. Universidad de São Paulo. Brasil

Bibliografía

1. Jiménez G, Cambronero V, Morales C, et al. Enfermedad de Wilson: experiencia pediátrica en Costa Rica. Gastroenterol Hepatol 2009;32:274-8.         [ Links ]

2. Jorge OA, Jorge AD. Congenital hepatic fibrosis associated with von Recklinghausen's disease. Rev Esp Enferm Dig 2006;98:693-7.         [ Links ]

3. Fenton LZ, Foreman N, Wyatt-Ashmead J. Diffuse, retroperitoneal mesenteric and intrahepatic periportal plexiform neurofibroma in a 5-year-old boy. Pediatr Radiol 2001;31:637-9.         [ Links ]

4. Uçar C, Caliskan U, Toy H, Günel E. Hepatoblastoma in a child with Neurofibromatosis Type I. Pediatr Blood Cancer 2007;49:357-9.         [ Links ]

5. Sahraian MA, Motamedi M, Paknejad SH, et al. Coexistence of Wilson's disease and neurofibromatosis type 1 in a 14-year-old boy. Neurol India 2007;55:89-90.         [ Links ]

6. Sajankila SP, Manthena PV, Adhikari S, et al. Suppression of tumor suppressor Tsc2 and DNA repair glycosylase Nth1 during spontaneous liver tumorigenesis in Long-Evans Cinnamon rats. Mol Cell Biochem 2009 Dec 24.         [ Links ]