EDITORIAL

 

Estrés oxidativo y pancreatitis aguda

Oxidative stress and acute pancreatitis

 

 

Aurelio López Martín¹ y Andrés Carrillo Alcaraz²

¹Unidad de Aparato Digestivo y ²Unidad de Cuidados Intensivos. Hospital Morales Meseguer. Murcia

 

 

La pancreatitis aguda (PA) es un proceso inflamatorio del páncreas que se caracteriza por la aparición de dolor abdominal y aumento de enzimas pancreáticas en sangre y orina, basándose su diagnóstico en estas dos premisas. Independientemente de la causa desencadenante del proceso, una vez iniciado, entraría en la vía común de la respuesta inflamatoria, local y sistémica, y la gravedad dependerá de la intensidad de la misma (1).

La importancia de la PA viene determinada no sólo por la posibilidad de una evolución complicada sino además por su elevada frecuencia, habiéndose calculado, en nuestro país, una incidencia de 15.000 nuevos casos al año, aunque en este sentido es de destacar que entre el 3,5 y el 19% de los casos cursan sin dolor y que entre el 13 y el 42% sólo se diagnostican mediante estudio necrópsico (2). El curso clínico suele ser benigno con una resolución de síntomas, signos clínicos y del nivel de amilasemia/amilasuria en unos días, pero alrededor del 20% de los casos aparecen complicaciones, tanto a nivel local como sistémico, siendo la necrosis pancreática la más frecuente y relevante, con una buena correlación entre su extensión y la evolución del paciente. La mortalidad de la PA se mantiene alrededor del 10% de los pacientes, con la mitad de las muertes en las primeras dos semanas de evolución, generalmente relacionadas con el desarrollo de un shock distributivo y síndrome de disfunción orgánica múltiple, y el resto más tardíamente por complicaciones ligadas al desarrollo de necrosis pancreática y sus complicaciones.

La fisiopatología de la PA es compleja implicándose varias vías del proceso inflamatorio. El trigger inicial es la activación, en el parénquima pancreático, de diferentes enzimas proteolíticas, generalmente desencadenado por la presencia de contenido biliar y duodenal en los ductos pancreáticos. En las formas graves, además, se produce un disbalance en el sistema proteasas-antiproteasas que condiciona una activación del sistema del complemento, con liberación del factor C5a que estimula el reclutamiento de macrófagos y polimorfonucleares neutrófilos, lo que aumenta la reacción inflamatoria intraperitoneal y la activación del sistema de las citokinas a través de factores de transcripción como el factor nuclear kappa B (NFκB). La liberación de citokinas activadas afecta tanto a las proinflamatorias (factor de necrosis tumoral, interleucinas IL-1, IL-6 e IL-8 y el factor activador de las plaquetas), como a las antiinflamatorias (interleucinas IL-2, IL-10 e IL-11). Otros mediadores implicados son los metabolitos del ácido araquidónico (prostaglandinas, factor activador de las plaquetas y leucotrienos), óxido nítrico, diferentes enzimas proteolíticas y lipolíticas, y los metabolitos reactivos del oxígeno que superan la capacidad depuradora de los sistemas antioxidantes endógenos. El metabolito del oxígeno más potente liberado por los leucocitos es el ClOH, mientras que la elastasa leucocitaria de los polimorfonucleares es la enzima más destructiva liberada (3,4). Finalmente, la lesión acinar induce la expresión de moléculas de adhesión endotelial como la VCAM-1 (molécula de adhesión de células vasculares) lo que amplifica aún más la respuesta inflamatoria (5), creándose un círculo vicioso que condiciona la afectación generalizada del endotelio vascular que conduce a vasodilatación, aumento de la permeabilidad capilar y edema intersticial. De hecho, en los casos más graves de la enfermedad, el proceso inflamatorio desencadenado es similar al que sucede en la sepsis grave, lo que determina el fracaso multiorgánico y muerte. Mas aún, igual que ocurre en la sepsis donde los polimorfismos genéticos de algunas citokinas se relacionan con el pronóstico, el estudio de Rahman y cols. (6) sugiere que estos afectan a las concentraciones de glutatión en las células acinares y pueden incrementar el estrés oxidativo y agravar la PA.

En los últimos años, además, se está mejorando claramente el conocimiento del papel de los metabolitos del oxígeno en el proceso inflamatorio. Los radicales libres de oxígeno regulan, aparentemente, la extensión de la necrosis de las células acinares, el desarrollo de edema pancreático, el secuestro de células inflamatorias dentro del páncreas y la liberación de mediadores inflamatorios desde las células acinares y no acinares de páncreas y pulmón. Diversos trabajos muestran un descenso en los niveles plasmáticos de antioxidantes (ácido ascórbico total) y un incremento en la liberación de productos derivados de la peroxidación lipídica tanto en pacientes con PA como en modelos experimentales. El organismo dispone de múltiples sistemas de depuración de radicales libres de oxígeno, tanto enzimáticos (superóxido dismutasa, catalasa, mieloperoxidasa y glutatión peroxidasa) como no enzimáticos (carotenos, ácido ascórbico y tocoferol) (7). El ácido úrico, albúmina y ácido ascórbico suponen más del 85% de la capacidad antioxidante en el plasma humano. Otros elementos presentes en menor proporción son la bilirrubina, α-tocoferol, β-caroteno, triptófano, tirosina y selenio. Podemos hacernos la pregunta acerca de qué antioxidante es más relevante. La respuesta depende de las condiciones existentes en un microentorno específico, en un momento dado y del tipo de situación oxidativa que tiene lugar. Así, el sistema de defensa antioxidante representa una red compleja con interacciones, sinergismos y tareas específicas sobre un determinado agente oxidante (8).

Diferentes estudios en modelos animales y humanos han analizado la relación del metabolismo oxidativo y la inflamación pancreática. Los estudios basados en experimentación animal indican que el estrés oxidativo pancreático tiene lugar en las etapas iniciales de su inducción. Se ha observado que el tratamiento con agentes antioxidantes reduce el daño celular acinar y el edema en varios modelos animales. Esto sugiere que la formación continua de radicales libres de oxígeno reduce las defensas celulares antioxidantes. En cuanto al papel de la bradicinina y el óxido nítrico, existe controversia en cuanto a que por un lado parecen atenuar la disfunción pancreática fortaleciendo la vascularización y su capacidad secretora frente a la idea de que el óxido nítrico podría potenciar el estrés oxidativo (9). En humanos, los pacientes con formas leves de PA muestran unos niveles significativamente más elevados de antioxidantes (retinol y β carotenos) que aquellos con formas graves. También se ha observado una relación inversa entre la proteína C reactiva y los niveles de antioxidantes.

Dentro de los metabolitos derivados del oxígeno, diversos trabajos han mostrado que los niveles de malondialdehído (MDA), sustancia derivada de la peroxidación lipídica de ácidos grasos insaturados y la degradación oxidativa de la membrana celular, registrados a través de la medición de la formación de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico se correlacionan con la gravedad de la PA. Así, diferentes investigadores han analizado la evolución de los niveles de MDA en la fase precoz de la pancreatitis aguda grave y leve mostrando resultados dispares (10-15). El proceso de medición es clave para poder diferenciar la concentración real de MDA de la de otras sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico, tal y como señala el trabajo de Hernández y cols. (16) publicado en este mismo número de la Revista Española de Enfermedades Digestivas. Los investigadores utilizan un sistema de cromatografía líquida de alta resolución, midiendo los niveles de MDA libre en suero. Así, analizan los niveles de MDA en su serie de 169 pacientes con pancreatitis precoz comparándola con 20 voluntarios sanos. Los niveles de MDA, a las 24 y 48 horas, eran más elevados en los pacientes con pancreatitis, grave o leve, comparado con los controles, pero a partir de las 96 horas esta diferencia desaparece. Por otro lado los niveles de MDA no difieren entre los pacientes con pancreatitis según su gravedad, a diferencia de otros trabajos en los que se miden niveles de ácido tiobarbitúrico (10,12,13,17). Los resultados del estudio son en parte esperables, los pacientes con pancreatitis aguda presentan niveles de MDA más elevados que los controles sanos, de forma similar a lo que habría ocurrido si se hubieran medido los niveles de amilasemia. Sin embargo queda la duda de cómo se comportarían los niveles de MDA, no en controles sanos, sino en pacientes con patología abdominal aguda, como en los casos de isquemia mesentérica, inflamación aguda intestinal, infecciones bacterianas etc. Por otro lado, la determinación de esta sustancia no difiere entre las formas más o menos graves de la pancreatitis aguda, lo que en principio, a falta de nuevos estudios, iría en contra de una futura utilización del MDA como un factor pronóstico en estos pacientes.

Los cambios bioquímicos durante la etapa temprana de la PA constituyen un momento crítico de importancia clave en el pronóstico. De ahí que muchos autores propugnan la existencia de un periodo ventana en el que todas las medidas dirigidas a controlar y modular el proceso inflamatorio podrían mejorar el resultado final, tal y como se desprende del interesante trabajo de Hernández y cols. (16), aunque atribuir a los radicales oxigenados libres el mecanismo inicial de daño tisular es difícil de establecer dado el retraso de los pacientes a consultar su dolencia al hospital cuando estos mecanismos patogénicos de daño celular acinar ya se han iniciado con anterioridad. Además de su implicación fisiopatológica en el inicio del proceso también pueden generarse y contribuir a su progresión.

Si el estrés oxidativo juega un factor importante en la patofisiología de la PA y sobre todo de las más graves, quedaría por dilucidar el papel de los agentes antioxidantes en el tratamiento de esta enfermedad. Diversos trabajos han intentado demostrar el efecto beneficioso que tendría el uso de agentes antioxidantes en el curso de la PA en cuanto a gravedad, pronóstico y estancia hospitalaria, aunque hasta el momento no se han obtenido resultados concluyentes que apoyen su uso sistemático y no constan por tanto en ninguna guía de manejo de esta enfermedad. En estos trabajos, los criterios de inclusión de los pacientes atendiendo al tiempo transcurrido desde la aparición de los síntomas, el momento de inicio del tratamiento antioxidante y el tipo de fármacos utilizado pudieran explicar los resultados desfavorables obtenidos. La realización de nuevos estudios multicéntricos podría aportar en el futuro una información más precisa en cuanto al beneficio que se pueda derivar de su utilización (18-21).

 

Bibliografía

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