TRABAJOS ORIGINALES

 

Recomendaciones para la dosificación de medicamentos en pacientes con insuficiencia hepática crónica

Drug dosage recommendations in patients with chronic liver disease

 

 

Leonor Periáñez Párraga, Iciar Martínez-López, Pere Ventayol Bosch, Francesc Puigventós Latorre y Olga Delgado Sánchez

Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Son Espases. Palma Mallorca-Illes Balears

Este trabajo ha sido financiado por la Beca Joaquím Bonal 2009 de la Societat Catalana de Farmacia Clínica.

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

La insuficiencia hepática crónica produce alteraciones que afectan a la cinética de los medicamentos y a pesar de que su ajuste se basa en el índice Child-Pugh, no se disponen de recomendaciones y/o algoritmos de referencia que faciliten su dosificación.
Se realizó una revisión bibliográfica de la dosificación en insuficiencia hepática crónica de los medicamentos de la guía del hospital incluidos en el listado de fármacos que la OMS recomienda no utilizar o utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática, añadiendo las novedades terapéuticas de los últimos años. Para ello se revisaron las fichas técnicas, base DrugDex-Micromedex, recomendaciones de la OMS y artículos de revisión de los últimos 10 años en Medline; además, se calcularon los parámetros cinéticos de cada fármaco con el objeto de establecer una recomendación teórica basada en la propuesta de Delcò y Huet.
Se presentan recomendaciones para 186 medicamentos, según lo indicado en la ficha técnica (49,5%), DrugDex-Micromedex (26,3%) y OMS (18,8%); 6 recomendaciones se realizaron en base a publicaciones específicas y en 4 fármacos se propuso la recomendación teórica basada en los parámetros farmacocinéticos.
Las recomendaciones finales para el manejo clínico fueron de: modificación de dosis (26,9%), monitorización hepática/analítica del paciente (8,6%), contraindicación (18,8%), emplear con precaución (19,3%) y no requerir ajuste (26,3%).
En esta revisión se presentan recomendaciones específicas para el manejo práctico del paciente con insuficiencia hepática crónica, obtenida mediante una síntesis de la bibliografía publicada y completada con aplicación de una metodología teórica.

Palabras clave: Enfermedad hepática. Disfunción hepática. Prescripción farmacológica. Insuficiencia hepática. Relación dosis-respuesta.

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ABSTRACT

Chronic liver diseases (CLD) alter the kinetics of drugs. Despite dosage adjustment is based on Child-Pugh scores, there are no available recommendations and/or algorithms of reference to facilitate dosage regimens.
A literature review about dose adjustment of the drugs from the hospital guide -which are included in the list of the WHO recommended drugs to be avoided or used with caution in patients with liver disease- was carried out. The therapeutic novelties from the last few years were also included. In order to do so, the summary of product characteristics (SPC), the database DrugDex-Micromedex, the WHO recommendations and the review articles from the last 10 years in Medline were reviewed. Moreover, the kinetic parameters of each drug were calculated with the aim of establishing a theoretical recommendation based on the proposal of Delcò and Huet.
Recommendations for 186 drugs are presented according to the SPC (49.5%), DrugDex-Micromedex (26.3%) and WHO (18.8%) indications; six recommendations were based on specific publications; the theoretical recommendation based on pharmacokinetic parameters was proposed in four drugs.
The final recommendations for clinical management were: dosage modification (26.9%), hepatic/analytical monitoring of the patient (8.6%), contraindication (18.8%), use with caution (19.3%) and no adjustment required (26.3%).
In this review, specific recommendations for the practical management of patients with chronic liver disease are presented. It has been elaborated through a synthesis of the published bibliography and completed by following a theoretical methodology.

Key words: Liver disease. Liver dysfunction. Prescription drugs. Hepatic impairment. Dose-response relationship.

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Introducción

El hígado tiene un papel fundamental en el metabolismo de la mayoría de los medicamentos ya que los procesos de excreción hepática y biliar determinan el grado y la velocidad de su eliminación del organismo, mientras que los mecanismos de primer paso intervienen en su biodisponibilidad.

En la insuficiencia hepática crónica (IHC) se producen alteraciones que afectan a la cinética de los medicamentos fundamentalmente por tres mecanismos: en primer lugar se produce una disminución del flujo sanguíneo portal que afecta a la eliminación presistémica de los fármacos con alta tasa de extracción hepática; en segundo lugar, se produce una disminución de la síntesis de proteínas transportadoras, básicamente albúmina y alfa-glicoproteína, que afectan a la biodisponibilidad de los medicamentos con alta unión a las proteínas plasmáticas; finalmente, se produce una reducción de los enzimas hepáticos responsables del metabolismo, lo que afecta a la cantidad de principio activo plasmático y, por tanto, a su efectividad y toxicidad (1).

La enfermedad hepática crónica se cuantifica por el índice de Child-Pugh que se calcula por cinco parámetros: el grado de ascitis y de encefalopatía, las concentraciones plasmáticas de bilirrubina y albúmina, y el tiempo de protrombina. La puntuación del índice de Child-Pugh indica el grado de daño hepático crónico: puntuación 5-6 es grado A (enfermedad compensada); 7-9 corresponde a grado B (compromiso funcional significativo); y 10-15 es grado C (enfermedad descompensada) (2,3).

Otros esquemas de clasificación como el MELD (Model for End stage Liver Disease) está basado en la concentración de bilirrubina sérica, la creatinina sérica, el INR (Internacional Normalizad Ratio) del tiempo de protrombina y la causa de la enfermedad hepática (4). La escala de puntuación de MELD fue diseñada para predecir la mortalidad a 3 meses en pacientes a la espera de un trasplante hepático y se ha empleado para establecer prioridades para el mismo (5). Sin embargo, a diferencia de los pacientes con patología renal, en los que la estimación del porcentaje de filtración glomerular (aclaramiento de creatinina, o aclaramiento de inulina) se correlaciona con parámetros cinéticos de la eliminación de fármacos como el aclaramiento renal, este sistema de clasificación no presenta la sensibilidad para cuantificar la capacidad específica del hígado para metabolizar los fármacos individualmente, por lo que no es el índice utilizado en el ajuste de dosis farmacológica.

Las recomendaciones para la dosificación de medicamentos en pacientes con IHC se basan en el índice de Child-Pugh y las agencias reguladoras Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicine Agency (EMA) requieren desde los años 2003 y 2005, respectivamente, la realización de estudios cinéticos previos a la autorización de nuevos fármacos en pacientes IHC para poder realizar las recomendaciones de ajuste de dosis (6,7). Esta información reflejada en la ficha técnica es de gran utilidad. Sin embargo, se carece de información específica para un elevado número de medicamentos, puesto que principalmente los pacientes reclutados en los ensayos clínicos son pacientes con buena función hepática (grado A de Child-Pugh) y no con disfunción hepática avanzada (grado C de Child Pugh).

La complejidad del metabolismo hepático ha limitado el desarrollo de herramientas que permitan predecir el comportamiento de un medicamento en un paciente con IHC y, a diferencia de lo que ocurre en el caso de insuficiencia renal, no se dispone en la clínica de pautas y algoritmos de referencia que faciliten la dosificación de medicamentos en estos pacientes. En este contexto se plantea la necesidad de contrastar y ampliar la información disponible en las fichas técnicas mediante la revisión de recomendaciones procedentes de otras fuentes y la aplicación de procedimientos de cálculo basados en los parámetros cinéticos conocidos del fármaco, con el fin de establecer recomendaciones prácticas de dosificación en IHC para los medicamentos de uso habitual en nuestro entorno asistencial.

El objetivo de este artículo es realizar unas recomendaciones para el ajuste de dosificación de los medicamentos más habituales utilizados en el hospital en pacientes con IHC.

 

Material y métodos

Los medicamentos se seleccionaron a partir del listado de fármacos en los que la OMS recomienda no utilizar o utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática (8) y filtrando aquéllos incluidos en la Guía Farmacoterapéutica (GFT) del hospital, añadiendo las novedades terapéuticas de los últimos años.

Se realizó una revisión bibliográfica sobre las recomendaciones de dosificación en IHC para los medicamentos seleccionados en las fuentes siguientes: a) ficha técnica del medicamento; b) DrugDex Micromedex (9); c) recomendaciones de la OMS (8), y d) artículos de revisión publicados en los últimos 10 años en la base de datos Medline con la estrategia de búsqueda: "Hepatic"[Ti] OR "liver"[Ti] AND ("Dose-Response Relationship, Drug"[Mesh]) AND (Review[ptyp] AND (English[lang] OR Spanish[lang]) AND "2001/02/27"[PDat] : "2011/02/24"[PDat]). La búsqueda se completó a partir de los buscadores "Scholar-Google" y "Alquimia" (10) con el objeto de identificar boletines publicados por centros de referencia que incluyeran recomendaciones de dosificación de fármacos en IHC.

Las recomendaciones de dosificación finales se han basado en la información procedente de la ficha técnica y del resto de bibliografía definida en la estrategia de búsqueda. En el caso de que estas fueran no coincidentes, se tomó como referente la propuesta más restrictiva.

En aquellos medicamentos de los cuales se carecía de información en las fuentes bibliográficas, las recomendaciones de ajuste se realizaron según el procedimiento definido por Delcò y cols. (1), basadas en el método establecido por Huet y cols. (11) y Krähenbühl y cols. (12). Este método consiste en realizar una clasificación previa de cada fármaco en función de tres parámetros: Grado de Extracción Hepático (GEH) clasificado en tres categorías -alto ≥ 60%, moderado del 30-60% y bajo ≤ 30%-, biodisponibilidad (Bdp) y la unión a proteínas plasmáticas (UPP) (Tabla I). En los fármacos en los que no se disponía de información del GEH, este se calculó a partir de la fórmula definida por Westphal y cols. (11): (GEH = [Q₀ x Cl sis]/Q). Los valores de Q₀ (fracción de fármaco extrarrenal) y Cl sis (aclaramiento sistémico o total) se obtuvieron de la literatura, asumiendo un flujo hepático (Q) de 1,5 l/min.

Con el fin de disponer de información complementaria a la obtenida en la bibliografía, se registró para todos los fármacos, los parámetros de GEH, Bdp, UPP y la categoría que le corresponde según la clasificación de Huet (11).

 

Resultados

Se revisó la información de 191 medicamentos, 56 de terapia de oncología, 84 antiinfecciosos [antibióticos (35), antituberculosos (5), antifúngicos (15) y antirretrovirales (29)], 13 de terapia cardiovascular y 38 de otros grupos farmacológicos.

La recomendación final se pudo establecer para 186 medicamentos de los revisados y se definió según lo indicado en la ficha técnica en 92 (49,5%), en DrugDex Micromedex 49 (26,3%) y en la OMS 35 (18,8%); las recomendaciones de 6 (3,2%) fármacos se realizaron de acuerdo a lo publicado por Azanza y cols. (14), para el grupo de los antimicrobianos. En 4 (2,2%) fármacos (dacarbazina, leuprorelin, maraviroc y zidovudina) no se obtuvo información en las bases de datos anteriormente mencionadas ni en posteriores búsquedas bibliográficas, por lo que se realizó una recomendación de ajuste de dosis teórica basada en la propuesta definida por Delcò y cols. (1) y por Huet y cols. (11). En 5 fármacos (buserelina, dactinomicina, enfuvirtida, megestrol y trastuzumab) no se pudieron obtener ningún tipo de información sobre el ajuste farmacológico ante la falta de datos.

Según el tipo de recomendación se obtuvo: 48 (25,8%) fármacos con necesidad de ajuste cuantitativo; 88 (47,3%) con recomendaciones cualitativas, distribuidas en: 37 precaución de utilización, 16 monitorización del paciente y 35 contraindicación; y 50 (26,9%) sin requerimiento de ajuste de dosis, siendo el 72% de estos de bajo GEH (< 0,3).

En base a los fármacos revisados, la categorización establecida por la clasificación de Huet y cols. (11) fue respectivamente: 19 (10,2%) categoría 1; 28 (15,1%) categoría 2; 77 (41,4%) categoría 3 y 62 (33,3%) categoría 4.

De los 191 medicamentos revisados en 103 medicamentos (53,9%) el GEH se pudo calcular en función de la fórmula de Westphal y cols. (13) y en 66 (34,6%) fármacos no se obtuvo por falta de datos; en 22 (11,5%) fármacos el GEH se obtuvo por la bibliografía obtenida.

Otros parámetros que se registraron para justificar el ajuste de dosis fueron: UPP ≥ 90% se presentó en 66 (34,6%) medicamentos < 90% en 102 (53,4%) y no se obtuvieron datos en 23 (12,0%). El predominio del metabolismo hepático/biliar con un valor Q₀ > 0,4 se dio en 65 (34,0%) fármacos, en 35 (18,3%) fue menor a 0,4 y no se pudo obtener en 91 (47,6%), lo que indica que la mayoría de los fármacos en los que se obtuvo Q₀ se metabolizan en gran medida y/o son excretados por la bilis.

La recomendación de ajuste de dosis se presentan en la tabla II, indicándose la recomendación final en los medicamentos que requieren ajuste en IHC, medicamentos en los que se recomienda monitorización hepática o analítica, medicamentos contraindicados en IHC, fármacos que hay que emplear con precaución y fármacos que no requieren ajuste en IHC. También se han hecho constar en la tabla II la categoría Huet y Krähenbühl y el GEH de cada medicamento.

 

Discusión

En esta revisión se propone un ajuste de dosificación para 186 medicamentos de uso frecuente en los hospitales para pacientes con IHC.

No existe ningún índice de evaluación del fallo hepático que pueda correlacionarse con el aclaramiento hepático de los medicamentos, y la escala semicuantitativa de Child-Pugh sólo ofrece una aproximación poco sensible puesto que no siempre cuantifica la capacidad específica del hígado para metabolizar determinados medicamentos. El ajuste de medicamentos a la función hepática del paciente utilizando el índice de Child-Pugh tiene limitaciones, ya que fue diseñada inicialmente para estratificar el riesgo de la cirugía de la anastomosis o "shunt" porto-cava en pacientes cirróticos, aunque también se ha demostrado una correlación con la supervivencia y el desarrollo de complicaciones en la cirrosis. Por otra parte, el índice de Child-Pugh requiere cuantificación de variables subjetivas, como la ascitis y la encefalopatía, que varían entre los distintos observadores y pueden ser modificadas por intervenciones médicas, como la prescripción de lactulosa y/o diuréticos en la encefalopatía y ascitis.

El índice de Child-Pugh es utilizado mayoritariamente en los artículos de revisión publicados que incluyen recomendaciones de dosificación de medicamentos en pacientes con IHC mediante aplicación de un procedimiento metodológico explícito (8,15-19). Cabría destacar el boletín escrito por Shapiro (20) en el cual se lleva a cabo una similitud del índice de Child-Pugh con la ecuación de Cockcroft-Gault utilizada en el ajuste de insuficiencia renal. En algunos estudios se propone ajustar en función del GEH con información complementaria como la UPP, metabolismo citocrómico hepático o transaminasas (1,17,19) entre otros. Sin embargo, para la mayoría de los medicamentos se proponen recomendaciones de carácter general.

Para definir qué fármacos deben ajustar la dosis en caso de IHC, el parámetro fundamental propuesto por diferentes autores es el GEH. Kim y cols. (21) propone establecer tres categorías para ajustar fármacos según el GEH en el efecto de primer paso hepático, siendo aquellos de alta extracción los sometidos a ajuste.

De la misma manera las recomendaciones del Drug Information Service (22) proponen que en una disfunción hepática grave (albúmina < 30 g/dl, INR > 1,2) siguen siendo los fármacos de alto GEH los que deben someterse a un mayor ajuste posológico aunque incluye la posibilidad de reducción de dosis en los de baja extracción. Igualmente Schlatter y cols. (16) coinciden en las recomendaciones de dosificación según el GEH y/o biodisponibilidad farmacológica, justificando ajustes de dosis iniciales y de mantenimiento.

Las recomendaciones establecidas sobre un posible ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática por Verbeeck y cols. (19) son muy similares a las llevadas a cabo por Delcò y cols. (1) y Klotz (23). Ambas caracterizan los fármacos según la tasa de extracción hepática, la unión a proteínas plasmáticas y su hidrofilia. A diferencia de los autores anteriores, estos proponen un ajuste de la dosis inicial y de mantenimiento (1,19) de aquellos fármacos con bajo grado de extracción y estrecho margen terapéutico. Así mismo, Pirmohamed (17) propone seleccionar aquellos con un margen terapéutico más amplio para asegurar una menor hepatotoxicidad. Otros autores como Sloss y cols. (18) establecen como medidas de reducción de dosis, evitar el uso o ampliar intervalos de administración de fármacos con estrecho margen terapéutico y alto-medio GEH, y monitorizar cuidadosamente los efectos adversos y analizar las posibles interacciones farmacológicas. Finalmente, el artículo publicado por Azanza y cols. (14) resume en tablas los ajustes a llevar a cabo en presencia de insuficiencia renal y/o de alteración de la función hepática de los antimicrobianos en función del índice de Child-Pugh publicados en la literatura.

Otro aspecto a valorar es el de los fármacos clasificados como: "usar con precaución". La utilización de los mismos debería realizarse valorando el balance beneficio/riesgo en cada caso, puesto que en todos ellos se han descrito reacciones adversas a nivel hepático, lo que podría empeorar la patología de base de esta subpoblación de pacientes.

En la revisión realizada se pone de manifiesto la falta de información y de estudios clínicos en muchos medicamentos. Esto es debido a que hasta hace unos años los pacientes con Child-Pugh C, se excluían en el desarrollo de nuevos medicamentos por razones éticas. Aunque las agencias reguladores EMA y FDA recomiendan realizar estudios en los fármacos en investigación para poder predecir su comportamiento en pacientes con insuficiencia hepática y poder realizar las recomendaciones de ajuste de dosis, según una encuesta reciente, el número de medicamentos con recomendaciones específicas para el ajuste de dosis basado en la función hepática determinado por la puntuación de Child-Pugh es aún bastante limitada (24), probablemente debido a que en la mayoría de ensayos clínicos la existencia de una IH forma parte de los criterios de exclusión de los pacientes. Ello explicaría la carencia de datos sobre dosificación en insuficiencia hepática moderada-grave en las fichas técnicas en muchos casos.

Además, se constata una falta de homogeneidad en las distintas fuentes consultadas, tanto en las recomendaciones generales de dosificación, como de los datos cinéticos disponibles de los medicamentos, fundamentalmente el GEH, al igual que ocurre con la dosificación de medicamentos en insuficiencia renal (25). Ante las discrepancias se ha optado por la pauta más conservadora, a pesar de que ello puede conllevar a un riesgo de infradosificación en algún caso. Además, tampoco se han realizado pautas en caso de la existencia concomitante de una insuficiencia renal, síndrome hepato-renal, lo que podría conllevar a una de las limitaciones del mismo. Aunque en la literatura médica hay recomendaciones generales teóricas sobre la dosificación de medicamentos en los pacientes con insuficiencia hepática considerando los parámetros farmacocinéticos de GEH, UPP y Bdp (1,15-19,21,22), se ha considerado más útil individualizar las recomendaciones para cada fármaco y ajustarlas a los pacientes adultos con hepatopatías. Una cuestión que se nos plantea es si las recomendaciones son aplicables a todos los pacientes con patología hepática o si, por el contrario, se debe fijar un límite entre hepatopatías agudas, crónicas o derivadas de fallos multiorgánicos.

En la práctica clínica, los pacientes deben ser analizados cuidadosamente y determinar los riesgos y beneficios, teniéndose en cuenta diversos factores como la severidad de la patología, las consecuencias de no utilizar el fármaco, la existencia de equivalencias o alternativas de distintos tratamientos disponibles. Dentro de la posibilidad de escoger entre distintos fármacos para tratar la misma patología seleccionar aquel menos hepatotóxico, mediante revisiones publicadas que ayudarían a una correcta selección (26) y con un margen terapéutico más amplio. En caso de insuficiencia hepática, se impone la prudencia para manejar el tratamiento, así como un seguimiento apropiado para determinar la intensidad y duración de los efectos deseables o indeseables, fundamentalmente si existen administraciones repetidas o continuas.

En conclusión, en la actualidad existen considerables lagunas en los datos necesarios para la seguridad en la administración de fármacos en pacientes con disminución de la función hepática. Por ello, en esta revisión se presenta una contribución al manejo práctico de los medicamentos para facilitar al clínico recomendaciones de dosificación en IHC, obtenidas mediante una síntesis de la bibliografía publicada y completada con aplicación de una metodología teórica.

 

 

Dirección para correspondencia:
Leonor Periáñez Párraga.
Servicio de Farmacia.
Hospital Universitario Son Espases.
Carretera Valldemosa, 79.
07010 Palma de Mallorca.
e-mail: leonord.perianez@ssib.es

Recibido: 28-09-11.
Aceptado: 23-11-11.

 

 

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