EDITORIAL

 

Genes y poblaciones en la susceptibilidad a la enfermedad celiaca

Genes and populations in susceptibility to celiac disease

 

 

José Antonio Garrote Adrados¹ y Eduardo Arranz Sanz²

¹ Laboratorio de Genética y Biología Molecular. Servicio de Análisis Clínicos. Hospital Universitario "Río Hortega". Valladolid.
² Instituto de Biología y Genética Molecular (IBGM). Universidad de Valladolid-CSIC. Valladolid

 

 

Fue en 1996 cuando Zhong (1) publicó el primer estudio pangenómico de asociación relacionado con la enfermedad celiaca (EC). Desde entonces, como escribiría el Profesor Ludwig Sollid en un editorial del año 2008 (2), se abrió la veda para la caza del gen en la EC. La asociación entre esta enfermedad y los genes del CMH era conocida, pero sólo unos pocos años antes se habían definido específicamente los alelos de riesgo en los genes del HLA-DQB1 y DQA1 (3). Sin embargo, siendo el HLA una región fundamental en la susceptibilidad a la EC, solo aportaba alrededor de un 40% del componente genético de la enfermedad. Casi diez años después del trabajo de Zhong, Monsuur y cols. encontraron una asociación entre la EC y variantes del gen de una miosina no convencional, MYO9B (4), en un área caliente del cromosoma 19 (19p13.1) que había sido definido anteriormente por el mismo grupo (5). Pero no se trata de un hallazgo más en esa carrera por conocer los genes de susceptibilidad a esta enfermedad, sino que, además de ser uno de los primeros frutos del uso de las modernas plataformas de genómica en el estudio de las enfermedades de herencia compleja, pone de manifiesto la participación de genes no directamente relacionados con el sistema inmunológico en la patogenia de la EC, al asociar la enfermedad con un gen de posible implicación en la permeabilidad del epitelio.

El trabajo mencionado se realizó inicialmente en una población holandesa (4), pero no se validó en otras de las poblaciones europeas estudiadas con posterioridad, incluyendo la italiana y la española (6-10). Estos mismos resultados, con hallazgos variables dependiendo de la población de estudio, se han repetido para otros genes de susceptibilidad que se han ido definiendo en los siguientes estudios de asociación (GWAS, Genome Wide Association Studies) realizados después (11-13), con unas tecnologías que nos han permitido analizar un número de muestras de pacientes y controles que era impensable en la última década del siglo pasado.

Aunque la asociación del gen MYO9B con la EC no se llegó a validar en las distintas poblaciones europeas, sí que se puso de manifiesto la asociación de este gen con otras enfermedades de base inmunológica, como la diabetes mellitus tipo 1, la artritis reumatoide o la colitis ulcerosa, donde las alteraciones de la permeabilidad mucosa podrían justificar la pérdida de tolerancia frente a diversos (auto)antígenos. Por tanto, el resultado obtenido por Loeff y cols. (14) no debería resultar sorprendente. En estudios anteriores, Pérez Bravo y cols. ya pusieron de manifiesto que las distribuciones de los haplotipos del HLA de clase II en la población chilena son diferentes a las de la población de origen europeo, con un mayor predominio de los haplotipos portadores del DQ8 en la población autóctona (15,16). Sin embargo, tanto la presentación de la EC como su frecuencia son similares a las observadas en la población europea. Sería interesante averiguar si los alelos de susceptibilidad provienen del componente europeo o del amerindio de la población, o bien, si no hay relación con el origen étnico, estos podrían actuar como componente facilitador en el desarrollo del mecanismo patogénico, una vez que la población se ha puesto en contacto con el agente ambiental que es el gluten.

En la actualidad, se ha definido una lista de más de 30 genes relacionados con la EC, algunos de los cuales intervienen también en otras enfermedades gastrointestinales o que tienen una base inmunológica, y participan en vías funcionales del organismo muy diversas, aunque una parte importante se relacionan con el sistema inmunológico (17).

El acervo de conocimientos que proporcionan todos estos esfuerzos no es inútil, puesto que permiten definir vías y dianas de actuación terapéutica que en un plazo de tiempo no muy largo dará sus frutos en relación a su aplicación clínica. Sin embargo, y de manera general, la variabilidad entre distintas poblaciones les resta valor para su uso clínico como herramientas de diagnóstico o pronóstico, aunque podrían ser utilizadas en poblaciones de riesgo (18). La forma de rentabilizar el conocimiento adquirido en este campo podría ser definir específicamente cuáles de estos marcadores son de utilidad en cada una de las poblaciones. En la línea de este objetivo se encuentra el trabajo de Loeff y cols. (14) sobre los polimorfismos del gen MYO9B. Además, el trabajo tiene un valor añadido, que es haber sido realizado en una población poco estudiada desde el punto de vista de la genética de la EC, como es la población de unas regiones de Sudamérica en las que el componente amerindio es importante, en comparación con la mayor parte de los estudios realizados hasta la fecha que se centran en poblaciones caucásicas de origen europeo.

 

Bibliografía

1. Zhong F, McCombs CC, Olson JM, Elston RC, Stevens FM, McCarthy CF, et al. An autosomal screen for genes that predispose to celiac disease in the western counties of Ireland. Nat Genet 1996;14:329-33.         [ Links ]

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4. Monsuur AJ, de Bakker PI, Alizadeh BZ, Zhernakova A, Bevova MR, Strengman E, et al. Myosin IXB variant increases the risk of celiac disease and points toward a primary intestinal barrier defect. Nat Genet 2005;37:1341-4.         [ Links ]

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