NOTAS CLÍNICAS

 

Colangitis esclerosante por citomegalovirus en la era del tratamiento antirretroviral de alta eficacia

Sclerosing cholangitis by cytomegalovirus in highly active antiretroviral therapy era

 

 

Carmen Hidalgo Tenorio y Gonzalo Blasco Morente

Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

La colangitis esclerosante (CE) debida a infección por citomegalovirus (CMV) es muy rara; se ha descrito principalmente en inmunodeprimidos. En pacientes infectados por VIH es actualmente excepcional y la mayoría de casos fueron comunicados durante el periodo previo al de la terapia antirretroviral de alta eficacia (pre-TAR), y se encontraban en estadio sida con cifras de CD4 inferiores a los 100 cél/μl. En la era pre-TAR el organismo más frecuentemente implicado era Cryptosporidium parvum (30-57%) y CMV (10-30%); del periodo TAR se desconocen estos datos. El CMV ha sido implicado como un posible agente etiológico de CE primaria por su capacidad para producir daño hepático y su relación con anticuerpos antimúsculo liso. El tratamiento que ha demostrado mayor eficacia ha sido la combinación de antirretrovirales y realización de colangiopancreatografía retrógrada endoscópica con esfinterotomía y colocación de endoprótesis.
A continuación presentamos el primer caso en la era tardía (a partir de 2005) del tratamiento antirretroviral de CE extrahepática sin estenosis papilar por CMV como causa única y como forma clínica de presentación de infección por VIH en una mujer con 177 CD4/μl.

Palabras clave: Sida. Citomegalovirus. Colangitis esclerosante. Infecciones oportunistas.

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ABSTRACT

Sclerosing colangitis (SC) due to cytomegalovirus (CMV) is very rare. It has been described mainly in immunocompromised patients. Currently, in HIV infected patients it is exceptional. The most of cases belong to pre-highly active antiretroviral therapy (pre-HAART) and those cases were in stage AIDS with less than 100 CD4/μl. The most frequently involved pathogen in pre-HAART period was Cryptosporidium parvum (30-57%) and CMV (10-30%); in late HAART period this information are unaware. CMV has been implicated as a possible etiological agent in primary SC partly because of the ability to cause liver damage and its relationship with smooth muscle antibodies. The most effective treatment for SC was the combination of antiretroviral therapy and endoscopic retrograde cholangiopancreatography with sphincterotomy and stent placement.
Following, we present the first case of late HAART period which describes a SC extrahepatic without papillary stenosis with CMV as the only cause and clinical presentation of HIV infection in a woman with 177 CD4/μl.

Key words: AIDS. Cytomegalovirus. Sclerosing cholangitis. Opportunistic infections.

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Introducción

La colangitis esclerosante (CE) debida a infección por citomegalovirus (CMV) es muy rara y ha sido descrita en pacientes principalmente inmunodeprimidos: receptores de trasplante hepático y renal, síndrome de hiperinmunoglobulina E ligado al cromosoma X, tras tratamiento crónico con glucocorticoides y VIH en estadio sida (1-4), y tan solo un único caso en inmunocompetentes (5). En pacientes infectados por el VIH es excepcional, habiéndose comunicado fundamentalmente en la era pre-terapia antirretroviral de alta eficacia (pre-TAR), la mayoría en estadio sida con un recuento de CD4 inferior a 100 células/μl (1,2,6-8). La colangiopatía asociada al sida se ha definido como un síndrome obstructivo debido a la infección de estructuras del tracto biliar. Previa a la aparición de la terapia antirretroviral de alta eficacia (TAR) llegaba a afectar a uno de cada cuatro pacientes en este estadio (9). Actualmente en la era TAR no hay datos sobre incidencia de esta patología, siendo la afectación gastrointestinal por CMV en los pacientes VIH del 4,7% incluyendo desde colitis, esofagitis, gastritis, hepatitis hasta colangitis esclerosante (10). A continuación presentamos una mujer que se diagnosticó recientemente de forma simultánea de infección por VIH ycolangitis esclerosante por CMV, cuyos CD4 basales fueron de 177 cél/μl, y que se trató exitosamente con antivirales, antirretrovirales y colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE).

 

Caso clínico

Mujer de 35 años procedente de Marruecos con antecedentes personales de colecistectomía, sin hábitos tóxicos, ni factores de riesgo sexual. Ingresó en mayo de 2011 por picos febriles de hasta 38,5 ^oC, junto a dolor tipo cólico en hipocondrio derecho y epigastrio, prurito y disfagia. A la exploración física presentaba dolor a la palpación abdominal, focalizado en hipocondrio derecho sin signos de irritación peritoneal, tinte ictérico, y muguet oral. El resto de anamnesis y exploración física fueron normales. En la analítica destacaban hemoglobina 10,9 g/dl, VCM 82 fl, leucocitos 2.300 cél/μl, 58,3% de neutrófilos, proteína C reactiva 0,1 mg/dl, bilirrubina total 1,44 mg/dl, FA 663 U/l, GGT 185 U/l, GOT 231U/l, GPT 156 U/l; gammaglobulinas de 2,04 g/dl, Ig A 553 mg/dl, Ig G 2400 mg/dl e IgM 62 mg/dl; autoanticuerpos anticitoplasma de neutrófilo perinucleares (p-ANCA) positivos 1:320 U/l patrón atípico, y antimúsculo liso (SMA) positivos 1:320 U/l. Autoanticuerpos anticitoplasma de neutrófilo citoplasmáticos (c-ANCA), antinucleares (ANA), antimitocondriales (AMA), antimicrosomales (LKM-1) y antisacaromices (ASCA) negativos. Serología VIH positiva con carga viral mayor de 10 millones de copias/ml, CMV IgG positiva con carga viral 2 a 5 millones de copias/ml, rubéola IgG positiva y Toxoplasma gondii IgG mayor a 250 UI/ml. Serología VHB, VHC, VHA, LUES, Brucella, Cryptococcus, Leishmania, CMV IgM negativa; VEB IgM resultado indeterminado. Antígeno de Giardia lamblia y Cryptosporidium en heces, antígeno de Legionella y neumococo en orina, baciloscopias en esputo y orina por tres, hemocultivos y urocultivos negativos. Desarrollo de Candida albicans en cultivo de esputo. Mantoux negativo. Las poblaciones linfocitarias eran de 177 CD4/μl, 534 CD3/μl, 346 CD8/μl y un cociente CD4/CD8 de 0,51. Fondo de ojo normal. La ecografía abdominal mostró un colédoco dilatado de aspecto fusiforme, y la endoscopia digestiva alta placas blanquecinas por todo el esófago sugerentes de candidiasis esofágica. Se realizó una colangiorresonancia que encontró una ectasia de la vía biliar intrahepática con algún segmento estenótico y ligera dilatación del hepatocolédoco sin estenosis ni litiasis. Durante el ingreso recibió tratamiento médico con ganciclovir a dosis de 500 mg cada 12 horas intravenoso durante dos semanas, y posteriormente valganciclovir 900 mg cada 24 horas. A partir de la segunda semana se instauró tratamiento antirretroviral (emtricitabina/tenofovir, darunavir y ritonavir) con buena tolerancia. Junto a esto, se pautó vía oral fluconazol 100 mg cada 24 horas durante 7 días, ácido ursodesoxicólico 300 mg cada 12 horas, colestiramina 4 g cada 12 horas, dexclorfeniramina 6 mg cada 8 horas y cotrimoxazol 800/160 mg lunes, miércoles y viernes. A pesar del tratamiento médico la paciente continuaba con colestasis y citolisis (bilirrubina total 10,26 mg/dl, FA 544 U/l, GGT 175 U/l, GOT 448 U/l, GPT 170 U/l) motivo por el que se realizó CPRE a los 25 días tras la instauración de tratamiento con ganciclovir. La CPRE confirmó la presencia de dilatación fusiforme de la vía biliar extrahepática, con normalidad de la intrahepática, y permitió el tratamiento con esfinterotomía, colocándosele una endoprótesis plástica en la porción extrahepática (Fig. 1). Cuatro días después de la CPRE mejoró tanto clínica como analíticamente (FA 310 U/l, GGT 94 U/l, GOT 212 U/l, GPT 84 U/l, carga viral de CMV negativa y de VIH 1.602 copias/ml). En las revisiones posteriores se ha mantenido estable con elevación persistente de la fosfatasa alcalina en rangos de 400-600 U/l, carga viral de VIH y CMV negativas.

 

 

Discusión

La mayoría de los casos de sida con colangitis esclerosante fueron comunicados antes de la introducción del TAR entre 1995 y 1996. En aproximadamente el 20% de las CE no se identificaba ningún germen; cuando se conseguía, el organismo más frecuentemente implicado era Cryptosporidium parvum (30-57%), seguido de CMV (10-30%), y la coinfección por ambos (6-20%); otros patógenos descritos fueron Microsporidium, Cyclospora cayetanensis, Isospora, Giardia y Mycobacterium avium intracellulare (1,2). Tras la introducción del TAR se produjo una reducción significativa de la incidencia de infecciones oportunistas, incluida la infección por CMV (10). En el periodo de TAR precoz, que incluye hasta 2005, se han descrito tan solo doce casos, en los cuales se consiguió aislamiento microbiológico en el 83,3% de las ocasiones, siendo Microsporidium, Cryptosporidium e Isospora belli los únicos 3 microorganismos aislados (6). En el periodo de TAR tardío tan solo se han comunicado dos casos, en uno el CMV estaba implicado como causa única de estenosis papilar duodenal, y en otra se identificó una coinfección por CMV y Cryptosporidium (7,8).

En cuanto al diagnóstico, se basa en hallazgos colangiográficos indistinguibles de la CE primaria, pero sin relación con enfermedad inflamatoria intestinal. Se han descrito cuatro patrones colangiográficos: CE y estenosis papilar (50-60%), CE intra y extrahepática sin estenosis papilar (20%), estenosis papilar sola (10%), y afectación extensa del conducto biliar extrahepático con o sin CE intrahepática (2,6). El CMV como agente etiológico de esta patología se ha encontrado en menos de un tercio de los casos con germen identificado, menos frecuentemente como causa única, y en pacientes con una severa inmunodepresión celular, con menos de 50 CD4/μl (8,10). Todo esto, hace a nuestro caso excepcional por ser el primero de la era TAR tardía en el que se describe una CE extrahepática sin estenosis papilar duodenal con CMV como causa única, y con unas cifras de CD4 de 177 cél/μl.

Algunos estudios implican al CMV como posible factor etiológico de CE primaria debido a la habilidad de este virus para causar daño hepático, y a estudios genéticos que han detectado DNA de CMV en hígados afectados por esta patología. Una etiología autoinmune para la CE asociada al VIH similar a la de la CE primaria puede apoyar esta hipótesis. En esta línea se han descrito anticuerpos anti-SMA positivos en el 17,3% de receptores de trasplante hepático infectado por CMV (11), y en un 16% de donantes de sangre con anticuerpos anti CMV IgM o IgG en suero (12). Los p-ANCA con patrón atípico tienen especificidad para la proteína bactericida/permeabilidad incrementada y se asocia principalmente a infecciones crónicas, tales como VIH, VHC, parvovirus B19, endocarditis subaguda debida a S. aureus o estreptococo, tuberculosis, lepra, malaria, amebiasis, aspergilosis, histoplasmosis, leptospirosis, y esporotricosis pulmonar; también se han relacionado con glomerulonefritis postinfecciosa, fármacos, enfermedades del tejido conectivo, alteraciones gastrointestinales, neoplasias y factores ambientales (13,14). Nuestra paciente presentó anti SMA y p-ANCA positivos lo que creemos era debido a la coinfección por VIH y CMV.

A pesar de que la infección es la causa más frecuente de CE asociada al VIH, el tratamiento médico frente al microorganismo causante no mejora ni la clínica, ni las anormalidades de las vías biliares, aunque se recomienda su uso (2,6). El tratamiento que ha demostrado mayor eficacia ha sido la combinación de antirretrovirales y realización de CPRE con esfinterotomía y colocación de endoprótesis (2,6). La CPRE produce alivio del dolor y disminución de la obstrucción biliar. El TAR mejora el sistema inmune, y es el tratamiento médico más efectivo para controlar las infecciones oportunistas. La similitud con la CE primaria permite emplear el ácido ursodesoxicólico de manera experimental, observándose en un pequeño grupo de pacientes una mejoría de síntomas y una disminución de niveles de FA y GGT (15).

El pronóstico de estos pacientes en la etapa pre-TAR no se veía afectado por la colangiopatía, sino por la historia natural del VIH, siendo la edad un factor protector, al contrario de lo que ocurre en la CE primaria (1); en la actualidad este dato se desconoce.

Nuestro caso resulta de interés por ser el primer caso descrito en el periodo TAR tardío en el que se describe una CE extrahepática sin estenosis papilar duodenal por CMV como causa única. Además de lo excepcional de la colangiopatía asociada al VIH actualmente, la escasa frecuencia con la que este herpesvirus es agente causal de dicho cuadro, la presentación en una paciente con valores de CD4 tres veces por encima de las cifras habituales, y la comunicación de la respuesta a la combinación del tratamiento médico e intervencionista. Por último, queremos insistir en la importancia de un diagnóstico precoz del VIH, y utilizar el ingreso hospitalario como otra oportunidad para la realización de la serología en todo sujeto que no se le haya solicitado previamente, reconozca o no factores de riesgo para su adquisición.

 

 

Dirección para correspondencia:
Gonzalo Blasco Morente.
Servicio de Enfermedades Infecciosas.
Hospital Universitario Virgen de las Nieves.
Avda. de las Fuerzas Armadas, 2.
18014 Granada
e-mail: gonzaloblascomorente@gmail.com

Recibido: 24-01-2013
Aceptado: 07-05-2013

 

 

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