NOTAS CLÍNICAS

 

Síndrome DRESS secundario a ibuprofeno como causa de fallo hepático hiperagudo

DRESS syndrome secondary to ibuprofen as a cause of hyperacute liver failure

 

 

Valentín Roales-Gómez¹, Aída Isabel Molero², Inmaculada Pérez-Amarilla¹, Sergio Casabona-Francés¹, Enrique Rey Díaz-Rubio¹, Mercedes Catalán², Francisco Vanaclocha² y Francisco Colina²

Servicio de Aparato Digestivo.
¹Hospital Clínico San Carlos. Madrid.
²Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

El fallo hepático agudo presenta alta mortalidad, siendo su primera etiología en España la viral. Presentamos un caso de fallo fulminante secundario a una reacción idiosincrásica a ibuprofeno, englobado en el síndrome de DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Dicho síndrome constituye un diagnóstico clave en el diagnóstico diferencial del fracaso hepático agudo, ya que su curso infausto obliga en muchas ocasiones a la realización de trasplante hepático como única terapéutica útil. Este caso es un buen ejemplo de la necesidad de la rapidez y la eficiencia en la coordinación a nivel intrahospitalario y entre centros sanitarios como factor clave en la mejoría del pronóstico.

Palabras clave: Síndrome de DRESS. Ibuprofeno. Fallo hepático agudo.

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ABSTRACT

Acute liver failure has a high mortality and its most frequent cause in Spain is viral infection. In this article, we present a case of fulminant liver failure. The failure is secondary to an idiosyncratic reaction to ibuprofen, an entity included in the DRESS syndrome. This syndrome plays a key role in the differential diagnosis of acute liver failure, since its unfortunate course often requires liver transplantation as the only useful therapeutic weapon. This case illustrates the need for an efficient coordination between hospitals as a key factor for improving the prognosis.

Key words: DRESS syndrome. Ibuprofen. Acute liver failure.

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Introducción

El fallo hepático agudo se define como la disfunción hepatocelular aguda que desencadena coagulopatía y desarrollo de encefalopatía hepática en un paciente sin patología hepática previa (1). Se divide a su vez en hiperagudo, agudo y subagudo según criterios temporales.

Por su elevada mortalidad es un proceso que se debe plantear ante un paciente con signos clínicos o analíticos de alteración de función hepática, por lo que resulta de vital importancia el estrecho seguimiento del paciente y la monitorización de su función hepatocelular desde el primer momento, tratando de orientar la etiología del cuadro y adelantarse a un posible deterioro clínico.

Las reacciones adversas hepáticas idiosincrásicas continúan siendo en la actualidad, y a pesar de los indudables avances en esta materia habidos en los últimos años, un auténtico desafío diagnóstico, representando el grupo de peor pronóstico hepático, siendo capital descartarlas con una correcta historia clínica y con las adecuadas pruebas complementarias (2,3). El síndrome de DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) es una reacción de hipersensibilidad a fármacos que cursa con erupción cutánea, fiebre, adenopatías generalizadas y daño importante visceral, como nefritis intersticial, neumonía intersticial y fallo hepático fulminante.

 

Caso clínico

Varón de 22 años que refería antecedentes de una enfermedad de Kawasaki a los 14 años dado de alta por el Servicio de Reumatología. Natural de Madrid. No refería reacciones adversas medicamentosas conocidas ni factores de riesgo cardiovascular. No había antecedentes de consumo de tóxicos.

No presentaba antecedentes familiares de enfermedad hepática aguda o crónica hasta dos generaciones ascendentes. Convivía de manera inconstante con una persona que había sido recientemente diagnosticado de fiebre Q aguda. No había antecedentes de enfermedades autoinmunes en la familia.

El paciente consultó al dentista 8 días antes de acudir a Urgencias para extracción dentaria tomando tres cápsulas de 575 mg de metamizol durante ese día como tratamiento analgésico. Permaneció asintomático y 5 días después presentó cuadro de cefalea leve, mialgias, artralgias y sensación distérmica. Por ello, inició tratamiento con ibuprofeno llegando a tomar en total 1.200 mg y 1 comprimido de paracetamol 500 mg con mejoría inicial.

A las pocas horas presentó fiebre de 38 ^oC. Fue valorado por el Médico de Atención Primaria y filiado de síndrome gripal, por lo que se prescribió Algidol^© (paracetamol 650 mg, codeína 10 mg y ácido ascórbico 500 mg). Varias horas después, se desarrolló un exantema pruriginoso en región del tórax. Por este motivo, se retiró la medicación combinada y se prescribió de nuevo ibuprofeno. En este momento acudió a Urgencias.

No había antecedentes de ingesta de productos de herbolario, cualquier tipo de setas u hongos o alimentación en posible mal estado. Tampoco había viajes fuera de España en el pasado reciente. El paciente negaba cualquier relación sexual fuera de su pareja habitual, así como realización de tatuajes, piercings o cualquier otra conducta de riesgo.

A su llegada a Urgencias presentaba estabilidad hemodinámica, con un abdomen blando y depresible, doloroso a la palpación superficial en HCD coincidiendo con hepatomegalia dolorosa, sin semiología ascítica. En el examen de la piel destacaba un exantema macular pruriginoso troncular y de miembros superiores confluente que cedía levemente a la vitropresión, respetando palmas y plantas. El resto de la exploración fue normal, incluyendo una profunda exploración neurológica.

La evolución analítica se puede observar en la tabla I. La radiografía de tórax no presentaba ningún tipo de alteraciones patológicas. La prueba de Paul Bunnell fue negativa.

 

 

Se le realizó una ecografía abdominal que reveló abundante líquido libre peritoneal y hepatomegalia sin signos de trombosis en circulaciones portal y suprahepática. En el frotis de sangre periférica de urgencia se objetivó abundante número de linfocitos activados en sangre. A pesar de sueroterapia intensa y administración de vitamina K evolucionó tórpidamente, sin mejoría analítica de función hepática, con mantenimiento de coagulopatía extrema y desarrollo de hipotensión refractaria a volumen.

Se decidió su ingreso en la Unidad de Cuidados Intensivos, desde donde se trasladó a un hospital que dispusiera de Unidad de Transplante Hepático y sistema de soporte hepático. A las horas, el paciente desarrolló clínica de encefalopatía hepática, derrame pleural bilateral con insuficiencia respiratoria, acidosis metabólica severa y empeoramiento del cuadro cutáneo.

En la evolución analítica llamó la atención la progresiva eosinofilia, con una cifra a las 48 horas de 4.270 eosinófilos por microlitro (18,7 %).

Dado su estado clínico fue necesario iniciar soporte hepático externo mediante el MARS (Molecular Adsorbents Recirculation System). Fue incluido en ese instante en protocolo de Trasplante 0. A las 24 horas el paciente fue sometido a trasplante hepático de donante cadáver (58años, hemorragia subaracnoidea).

El postoperatorio evolucionó favorablemente, pudiéndose extubar sin complicaciones 3 días después. Se produjo mejoría progresiva de los enzimas de citolisis y colestasis con normalización de la coagulación, con persistencia de trombopenia leve. Fue trasladado a planta y dado de alta varios días después sin nuevas complicaciones.

Las serologías extraídas en dos ocasiones fueron negativas para VHA, VHB, VHC, VEB, VHS, lúes, VIH, CMV y parvovirus B19. La determinación de paracetamol en sangre a su ingreso se encontraba en un rango bajo de toxicidad y disminuyó a niveles normales a las pocas horas tras tratamiento con N-acetilcisteína.

Desde el punto de vista histopatológico (Figs. 1-4) los hallazgos del explante se resumen en necrosis confluente submasiva con reacción inflamatoria polimorfa, hipereosinofilia y flebitis sugestiva de reacción adversa por hipersensibilidad.

 

 

Discusión

El síndrome de DRESS es una dermatosis secundaria a una reacción adversa medicamentosa de pronóstico grave caracterizada por fiebre, exantema, adenopatías, alteraciones hematológicas y afectación visceral que puede incluir fallo hepático agudo. Ha sido descrito en relación con anticonvulsivantes aromáticos, algunos fármacos antivirales (abacavir, nevirapina, zalcitabina), antibióticos (tetraciclinas y sulfonamidas) o algunas sales como el ranelato de estroncio (4-6).

La principal etiología del fallo hepático agudo en el mundo occidental es la toxicidad dosis dependiente causada por paracetamol constituyendo el 39 % de sus causas en Gran Bretaña y EE. UU. (7,8). En España la primera causa es la infección viral, con un 37 % de los casos, predominantemente por VHB. En segundo lugar se encuentra la toxicidad por fármacos (19,5 %) (9). La hepatitis autoinmune aparece en tercer lugar, junto con otras causas como la isquémica, la infiltrativa o el Wilson.

En nuestro caso la determinación de paracetamol presentaba ligeros niveles tóxicos que, como hemos dicho, respondieron a la administración de antídoto a las pocas horas de ingreso hospitalario sin que este hecho tuviera correlación clínica en la evolución posterior del paciente. Además, otro hecho que nos inclina a descartar la etiología del paracetamol fue que no presentó la evolución analítica típica del fallo hepático agudo por esta molécula, siendo característico un mayor aumento de bilirrubina y, sobre todo, de ALT. Por otra parte, las serologías de todos los virus hepatotropos fueron negativas en ambos hospitales.

Las reacciones a fármacos de tipo idiosincrásico se producen por un evento impredecible de causa inmunoalérgica en contraposición a la toxicidad directa que ocurre en otros fármacos como en el paracetamol. Se da en una frecuencia de 1/10.000-1.000.000 pacientes/año/exposición. Hay descritos gran cantidad de fármacos que pueden ser lesivos de este modo, destacando entre ellos la isoniacida (16 %), el propiltiouracilo (9 %), la fenitoína (7 %) y los AINE (5%), entre ellos, el ibuprofeno (10).

Descartado en principio la etiología viral y por paracetamol, causas más frecuentes, se amplió el diagnóstico diferencial a otras posibles causas. Integrando los hallazgos de eosinofilia, exantema pruriginoso compatible, y odinofagia junto al deterioro general se evidenció que nuestro paciente cumplía criterios diagnósticos del síndrome DRESS, sospecha que fue confirmada por la anatomía patológica del explante como se ha descrito previamente.

En el contexto de la aparición del cuadro los fármacos ingeridos aparte del paracetamol fueron codeína y metamizol. En el caso del metamizol, la administración fue más de 96 horas anterior al inicio de la clínica y no hay descritas reacciones similares en la literatura, por lo que parece descartable como factor etiológico. La codeína sí coincide temporalmente con el ibuprofeno, pero se descartó por no existir antecedentes de toxicidad hepática en la literatura mundial a pesar de ser un fármaco de uso ubicuo. Por lo tanto el único fármaco candidato a ser la causa del DRESS sería el ibuprofeno, AINE con múltiples antecedentes descritos de toxicidad dérmica y hepática (11).

La patogenia del síndrome de DRESS no se conoce con exactitud, aunque se cree que intervienen factores metabólicos, inmunológicos e inflamatorios, tanto constitucionales como adquiridos.

En algunos casos se ha encontrado una asociación del síndrome de DRESS y reactivación de la infección por virus herpes humano 6, aunque no se ha podido demostrar el mecanismo patogénico de la acción facilitadora del virus (12). Los acetiladores lentos y los pacientes con hipersensibilidad a metabolitos de hidroxilamina tienen una mayor predisposición a padecer un síndrome DRESS inducido por sulfonamidas (13). Por otro lado fenómenos inmunológicos parecen fundamentales en la patogenia, en concreto la expansión de células T citotóxicas (CD8+) específicas para el fármaco que destruyen los hepatocitos mediante un contacto directo, implicándose citocinas como la GranzimaB y la expresión de FasL (14).

En conclusión, el fallo hepático agudo es un proceso de baja prevalencia (es el responsable de 3,5 muertes por millón) pero que, por su elevada mortalidad, siempre tenemos que tener presente en nuestros diagnósticos diferenciales de diferentes síntomas de aparente curso banal. Conviene, pues, solicitar tiempos de coagulación y otros patrones de función hepática ante la mínima sospecha de deterioro hepático agudo.

Dentro del mal pronóstico que presenta el fallo hepático agudo, destacan algunas etiologías, como los causados por reacciones idiosincrásicas a fármacos que cursan con evolución aún más tórpida.

Un ejemplo de este tipo de reacciones es el síndrome DRESS, proceso de curso a menudo infausto que hay que conocer bien para no confundirlo con otros cuadros comunes y más banales como mononucleosis aguda o rash viral, ya que comparten ciertos síntomas en fases iniciales como odinofagia, fiebre, exantema o alteración del patrón citolítico de transaminasas.

Ante la confirmación del diagnóstico de fallo hepático agudo, el paciente debe ser trasladado a un hospital con unidad de trasplante en el menor tiempo posible. Dicho traslado debe hacerse incluso si no existen aún criterios de trasplante porque el traslado en fases avanzadas presenta mayor riesgo para el paciente por varios motivos (la coagulopatía extrema, el edema cerebral o la encefalopatía hepática) y porque los scores más utilizados para trasplante en fallo hepático agudo, como el King's College Hospital de Londres (15), presentan sensibilidades que rondan sólo el 50 % cuando la etiología es diferente a la toxicidad por paracetamol.

 

 

Dirección para correspondencia:
Valentín Roales Gómez.
Servicio de Aparato Digestivo.
Hospital Clínico San Carlos.
C/ Doctor Martín Lagos, s/n.
28040 Madrid
e-mail: valentin.roales@gmail.com

Recibido: 26-01-2012
Aceptado: 28-08-2012

 

 

Bibliografía

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