EDITORIAL

 

Simvastatina: desde el colesterol al óxido nítrico, desde la cardiopatía isquémica a la hipertensión portal

Simvastatin - From cholesterol to nitric oxide, from ischemic heart disease to portal hypertension

 

 

José A. Solís-Herruzo y Pablo Solís-Muñoz

Instituto de Investigación Biomédica. Hospital Universitario "12 de Octubre". Madrid

 

 

Aunque la alteración de la arquitectura vascular intrahepática que existe en la cirrosis sea el principal factor responsable del aumento de las resistencias vasculares hepáticas que causan la hipertensión portal, en la actualidad no hay ninguna duda de que en la patogenia de este trastorno influyen también factores vasculares que pueden ser modificados farmacológicamente (1). Nos referimos al tono vascular intrahepático que está aumentado en la cirrosis hepática (2).

En este sentido, el complejo anatómico-funcional que forman las células endoteliales sinusoidales (CES), que recubren la luz de los sinusoides, y las células estrelladas del hígado (HSC), que rodean a las células endoteliales, juega un papel muy importante en la regulación del flujo sanguíneo intrahepático (3,4). La proximidad física existente entre ambos tipos de células justifica que entre ellas existan estrechas relaciones (5). Las HSC, además de producir componentes de la matriz extracelular (MEC), tienen capacidad contráctil y responden a señales enviadas por las CES determinadas por las características del flujo sanguíneo que circula a través de los sinusoides. Cuando este es continuo, laminar, unidireccional o pulsátil, las CES liberan óxido nítrico (ON) el cual actúa sobre las HSC vecinas y las mantiene inactivas, relajadas y sin producir MEC (6-8). Cuando por el contrario, como ocurre en la cirrosis hepática, el árbol vascular intrahepático se encuentra distorsionado, el flujo de sangre por los sinusoides deja de ser continuo, se producen turbulencias que repercuten sobre la función del endotelio sinusoidal y este sobre las HSC vecinas. En estas condiciones se produce una disfunción endotelial sinusoidal que se manifiesta por una menor producción de ON (9,10), un mayor consumo de este por unirse al anión superóxido para formar peroxinitrito (11) y un aumento de factores vasoconstrictores tales como el tromboxano A2 y la endotelina-1 (12). En consecuencia, aumenta el tono vascular y las resistencias sinusoidales intrahepáticas.

En los cambios funcionales que sufren las CES como consecuencia del flujo sanguíneo sinusoidal, el factor de transcripción KLF2 (Krupple-like factor 2) juega un papel fundamental (13,14). No se conocen bien cuáles son los mecanismos por los que el paso de la sangre por los sinusoides provoca un aumento de la expresión genética y proteica del KLF2, no obstante, parece que en ello interviene la vía de la MEK5 (mitogen-activated protein kinase kinase-5), de ERK5 (extracellular signal-regulated kinase 5) y MEF2 (myocyte enhancing factor-2) a través de la cual se induciría la expresión genética del KLF2 (14). Se trata de una proteína perteneciente a una familia de factores en la que átomos de cinc unidos a varios residuos de cisteína determinan su morfología molecular (zinc-finger proteins). Toda esta familia de factores tiene afinidad por secuencias CACCC o ricas en GC del ADN. La expresión genética y proteica del KLF2 es especialmente alta en las células endoteliales desde las que controla el normal desarrollo vascular (13,15) y las protege frente a la inflamación, trombosis, vasoconstricción, adhesión leucocitaria, estrés oxidativo y la muerte por apoptosis (14,16,17). Todos estos efectos los ejerce por aumentar la expresión genética de moléculas antitrombóticas (trobomodulina) (18) y vasodilatadoras [CNP (C-type natriuretic peptide), eNOS (endotelial nitric oxide synthase) (14)] y reprimir la de moléculas proinflamatorias (17) y de adhesión leucocitaria [VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule-1), selectina E (17)]. La eNOS, responsable directa de la síntesis del potente vasodilatador ON, para que adquiera su plena actividad enzimática, requiere su fosforilación en serina 1197, lo cual se produce por la intervención de las cinasas de serina, PI3K (phosphatidylinositol-3-kinase) y Akt (19). Hay situaciones, como es el caso de la cirrosis hepática, en las que la expresión de KLF2 en las CES está aumentada a pesar de lo cual la actividad enzimática de la eNOS es baja. Esto se explica porque la eNOS no está adecuadamente fosforilada (20). Esto último probablemente se debe a que la expresión de VEGF (vascular endothelial growth factor), que activa la vía PI3K/Akt (21), no está aumentada en la cirrosis hepática (20).

Considerando que la presión vascular intrahepática es parcialmente reversible y que el ON juega un papel esencial en su control, es lógico que se hayan empleado fármacos donantes de ON, como son los nitritos, en el tratamiento de la hipertensión portal (22). Sin embargo, la experiencia adquirida con su empleo en pacientes con cirrosis ha enseñado que sus efectos no son selectivos hepáticos y que, además de reducir la presión portal, provocan también una vasodilatación sistémica y un descenso de la presión arterial media que pueden empeorar la función renal. Por esta razón se han buscado fármacos que disminuyan de forma selectiva las resistencias vasculares intrahepáticas sin modificar de forma significativa las resistencias vasculares sistémicas. Un fármaco con estas características sería ideal para el tratamiento de la hipertensión portal, en especial si al mismo tiempo pudiera reducir el depósito de MEC alrededor de los sinusoides hepáticos. Esto último mejoraría la función hepática al favorecer los intercambios de metabolitos entre la sangre de los sinusoides y los hepatocitos. Estos intercambios se encuentran muy comprometidos en la cirrosis hepática debido a que la activación y proliferación de las HSC (23) aumenta el depósito de MEC, la angiogénesis y provoca lo que se ha denominado la capilarización de los sinusoides. Se han desarrollado donantes selectivos de ON en el territorio vascular hepático, sin embargo aún no han sido empleados en pacientes.

Entre los fármacos que han sido considerados en el tratamiento de la hipertensión hepática asociada a la cirrosis hepática destacan las estatinas, en especial la simvastatina (SVST). Son fármacos inhibidores de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa que interviene en la síntesis del colesterol. Por ello, son fármacos que reducen las tasas de colesterol-LDL en sangre y se emplean con éxito en el tratamiento de las hipercolesterolemias y en la prevención de los accidentes cardiovasculares (24). Además, estudios experimentales y clínicos de los últimos años han mostrado que disminuye la disfunción endotelial sinusoidal existente en la cirrosis hepática (25), aumenta la expresión genética de la eNOS, la estabilidad de su mRNA (26), su actividad enzimática y la disponibilidad hepática de ON (25). Además, reduce la resistencia al paso de la sangre a través del hígado y la presión portal sin modificar la hemodinámica esplácnica ni sistémica (27,28). Por ello, las estatinas parecen reunir varias de las características que deben tener los fármacos ideales para tratar la hipertensión portal. Es decir, mejoran la perfusión del hígado y reducen la presión portal con significación clínica sin que ello afecte a la presión arterial media y las resistencias vasculares sistémicas. Además, observaciones clínicas han mostrado que estos fármacos mejoran también la función hepática (28).

Estos efectos de las estatinas sobre los sinusoides hepáticos están también relacionados con el factor KLF2 (29). La exposición de las CES a estos fármacos, por ejemplo a la SVST, aumenta el KLF2 y todos los genes diana de este factor de transcripción (20,30). Con ello, las estatinas mejoran la disfunción endotelial y todas sus consecuencias (apoptosis y reducen los efectos de las citocinas proinflamatorias sobre los endotelios) (16). Estos efectos endoteliales de las estatinas no son independientes del que ejerce sobre la HMG-CoA reductasa, ya que pueden ser anulados totalmente por el mevalonato (6,16). Este último es un metabolito de la vía de síntesis del colesterol que resulta directamente de la acción de la HMG-CoA reductasa y que es precursor de diversos isoprenolatos, tales como el GGPP (geranil-geranil pirofosfato) y el FPP (farnesil pirofosfato). Estos últimos se incorporan a las membranas celulares donde sirven de unión a proteínas fijadoras de GTP, tales como Rho, Rac y Ras. Una vez que estas proteínas han sido isoprenalizadas, ponen en funcionamiento las vías de señalización que conducen a la sobreexpresión de NF-κB, y con ello al aumento de los fenómenos inflamatorios, y al represión del gen KLF2 con lo que se potencian esos mismos fenómenos inflamatorios, la síntesis de sustancias reactivas derivadas del oxígeno (ROS) y la proliferación celular (16,31). Las estatinas, al inhibir a la HNG-CoA reductasa, y con ello impedir la activación de Rho, aumentan la expresión de KLF2 y disminuyen los fenómenos inflamatorios, la producción de ROS y la proliferación celular.

Las estatinas, además de provocar la relajación de las HSC y de reducir las resistencias sinusoidales al flujo de sangre a través del hígado, han demostrado que también pueden disminuir la fibrosis hepática en pacientes con hepatitis crónica C (32). Este descenso de la fibrosis puede contribuir a mejorar la función hepática en cirróticos, probablemente por disminuir el depósito de MEC sobre los sinusoides hepáticos (28). No se conocen con exactitud los mecanismos por los que las estatinas pueden comportarse como agentes antifibrogénicos. En el presente número de la Revista Española de Enfermedades Digestivas, Miao y cols. (33), empleando una línea de HSC inmortalizada de origen humano, las LX2, muestran que SVST reduce o inhibe gran número de los efectos del TGFβ (transforming growth factor-beta) sobre la activación, proliferación y emigración de las células LX2, a la vez que disminuye la producción de diversos factores proinflamatorios (NF-κB) y proangiogénicos tales como el HIF-1α (hypoxia-inducible factor 1α) (34) y el VEGF. Los autores de este estudio confirman en células LX2 lo que otros autores han demostrado previamente en otras líneas celulares (20,30), que la SVST aumenta la expresión del factor de transcripción KLF2 y que disminuye la de sus genes diana angiogénicos. Aunque los autores no lo demuestran, ya que no han realizado estudios de inhibición o silenciamiento genético del KLF2, es muy probable que la SVST inhiba la respuesta fibrogénica y proangiogénica del TGFβ por aumentar la expresión de KLF2. Estos estudios in vitro sobre cultivos celulares de HSC muestran que la SVST puede ejercer sus efectos sobre el KLF2 actuando directamente sobre esas células, con independencia de los efectos que ejerce sobre las CES. No obstante, estudios realizados en cocultivos de CES y HSC han enseñado que el tratamiento de las CES con SVST desactiva a las HSC vecinas, de forma que estas dejan de producir MEC (30). En estos efectos inhibitorios de las CES sobre las HSC parece intervenir, además del KLF2, el ON y el cGMP (30,35).

Sin duda, los efectos de la SVST sobre las HSC dependen también de su capacidad para inhibir la HMG-CoA reductasa (36), para mantener inactivo el Rho (37.) y para aumentar el factor KLF2. En efecto, la sobreexpresión de KLF2 mediante el tratamiento de ratas cirróticas con SVST o mediante la infección de las mismas con virus portadores del gen KLF2 se sigue en un marcado descenso de la actividad fibrogénica hepática reconocible por descender la producción de colágeno tipo I y la expresión de α-actina del músculo liso (5), un marcador de activación de las HSC. En estos animales se observa que se produce la desactivación de las HSC con lo que se frena su proliferación, aumenta su muerte por apoptosis y cesa la producción de MEC (5,38). Otro mecanismo por el que la SVST pudiera reducir la actividad de las HSC sería por sus efectos antioxidantes (5). El papel del estrés oxidativo como factor profibrogénico es bien conocido (39-41). Tanto en cultivos de HSC como en ratas cirróticas se ha comprobado que el KLF2 induce la traslocación nuclear del factor Nrf2 (42) que aumenta la expresión genética de proteínas antioxidantes tales como la hemeoxigenasa-1 y la NADPH deshidrogenasa quinona-1 que descienden el anión superóxido (5).

En conclusión, la simvastatina, al igual que las restantes estatinas, inicialmente concebidas como fármacos dirigidos para combatir los estados de hipercolesterolemia, ha resultado que posee efectos muchos más amplios, ya que puede corregir la disfunción endotelial sinusoidal existente en la cirrosis hepática y reduce selectivamente las resistencias vasculares intrahepáticas sin comprometer a la circulación sistémica. Por último, es capaz de inactivar las células estrelladas del hígado y con ello reducir el grado de fibrosis hepática y disminuir la barrera de matriz extracelular que se interpone entre la sangre de los sinusoides y los hepatocitos. Por lo anterior, podemos afirmar que desde un punto de vista teórico nos encontramos ante un grupo de fármacos que reúnen los requisitos que se exigen a los candidatos ideales para tratar la hipertensión portal. No obstante, estas esperanzas teóricas deben ser ratificadas mediante estudios controlados, aleatorios, suficientemente amplios y diseñados específicamente para determinar si las estatinas son capaces de disminuir la hipertensión portal en un grado que tenga significación clínica y si estos beneficios los ejerce con efectos adversos mínimos.

Este estudio ha sido realizado en parte con la ayudas a la investigación médica de la Fundación Mutua Madrileña y del Fondo de Investigación Sanitaria (Proyecto PI10/0312). España.

 

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