NOTAS CLÍNICAS

 

¿Es el síndrome de obstrucción sinusoidal asociado al trasplante hepático una entidad patológica con una etiología multifactorial?

Is the sinusoidal obstructive syndrome post-liver transplantation a pathologic entity with a multifactorial etiology?

 

 

Luis Miguel Marín Gómez¹, José María Álamo Martínez¹, Gonzalo Suárez Artacho¹, José Ramírez Santos², Carmen Bernal Bellido¹, Lydia Barrera Pulido¹, Juan Serrano Díaz Canedo¹, Francisco Javier Padillo Ruiz¹ y Miguel Ángel Gómez Bravo¹

¹Unidad de Trasplante Hepático y ²Unidad de Anatomía Patológica. Hospital Universitario "Virgen del Rocío". Sevilla

Dirección para correspondencia

 

 

---

RESUMEN

El síndrome obstructivo sinusoidal hepático, anteriormente conocido como enfermedad veno-oclusiva, es una complicación típicamente asociada al trasplante de precursores hematopoyéticos. También se ha descrito su asociación con el trasplante hepático. Puede llegar a ser una causa de mortalidad. En este documento se describe la pérdida de un injerto hepático como consecuencia del desarrollo de un síndrome de obstrucción sinusoidal, insistiendo en la evolución del mismo y su relación con el rechazo agudo celular y los niveles tóxicos de tacrolimus en plasma. Basándonos en la evidencia actual, discutimos sobre la posibilidad de que la etiología del síndrome de obstrucción sinusoidal postrasplante hepático sea multifactorial, puesto que se relaciona con la endotelitis del rechazo agudo y los metabolitos tóxicos de algunos inmunosupresores, como la azatioprina y el tacrolimus.

Palabras clave: Síndrome de obstrucción sinusoidal. Toxicidad por fármacos. Rechazo al trasplante.

---

ABSTRACT

The sinusoidal obstructive syndrome is a complication typically associated with hematopoietic stem cell transplantation. This syndrome, more commonly known as veno-occlusive disease, has also been described after liver transplantation. It can have a life-threatening course. Herein, we describe the hepatic graft loss secondary to the development of a sinusoidal obstructive syndrome after a severe acute cellular rejection and toxic levels of once daily modified released tacrolimus (TAC). We discuss the role of the endotheliitis of acute rejection and toxic metabolites of some immunosuppressants such as azathioprine and TAC. Based on the current scientific evidence, we contemplate the possibility that the etiology of sinusoidal obstruction syndrome post-liver transplantation is multifactorial.

Key words: Sinusoidal obstructive syndrome. Drug toxicity. Graft rejection.

---

 

Introducción

El síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS) es una complicación potencialmente fatal que se asocia clásicamente al trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH). Clínicamente, el SOS presenta hiper-bilirrubinemia (> 2 mg/dl), hepatomegalia dolorosa y aumento de peso secundario a ascitis. Los hallazgos anátomo-patológicos son consecuencia de un daño agudo en el endotelio sinusoidal hepático. Finalmente, origina una obstrucción a nivel del área central del lobulillo hepático que se manifiesta con una obstrucción post-sinusoidal (1). El SOS también se ha asociado al trasplante hepático (TH) (2), sin embargo hay escasas referencias en la literatura debido a que tiene una incidencia aproximada del 2%. El daño en el endotelio sinusoidal que se da durante el rechazo celular o los metabolitos activos de determinados fármacos se han relacionado con el desarrollo de SOS postrasplante hepático. El pronóstico varía desde la resolución completa hasta la muerte por fallo hepático (1,3,4). Describimos un caso de re-trasplante hepático por SOS asociado a rechazo celular grave y niveles tóxicos de tacrolimus de liberación retardada (TAC-MR).

 

Caso clínico

Mujer de 43 años trasplantada hepática por cirrosis alcohólica (MELD real 19). Donante cadáver, varón de 54 años cuyo injerto fue extraído según la técnica estándar y preservado en solución de Wisconsin. Se tomó una biopsia en cuña durante la extracción que mostró un 30% de macro-esteatosis sin fibrosis. El tiempo de isquemia fría fue de 210 min. Durante la hepatectomía del receptor se preservó la cava mediante la técnica del piggy-back. No precisó transfusión de hemoderivados durante el implante ni su estancia en UCI. Como régimen inmunosupresor se indicó triple terapia con TAC-MR (Advagraf^®, Astellas Pharma US, Il), micofenolato mofetil y prednisona. Inicialmente, el curso postrasplante se caracterizó por una disfunción hepática leve que respondió favorablemente a alprostadil 0,03 mcg/kg/min durante 3 días. Debido a que el donante era seropositivo para citomegalovirus (CMV) y el receptor era negativo, iniciamos profilaxis de infección por CMV con valganciclovir 450 mg/12 h. A la tercera semana postrasplante, la paciente debutó con ictericia de piel y mucosas, dolor abdominal, ascitis y hepatomegalia. En la analítica se evidenció colestasis asociada a niveles plasmáticos infraterapéuticos de tacrolimus (5,50 ng/ml). Los valores analíticos fueron: bilirrubina total: 3,47 mg/dl; aspartato aminotransferasa: 61 UI/l; alanina aminotransferasa: 74 UI/l; gamma-glutamil transpeptidasa: 563 UI/l; fosfatasa alcalina: 312 UI/l; INR: 5,24 mg/dl. La ecografía-Doppler mostró ascitis en moderada cuantía, así como velocidades normales en la arteria hepática (30 cm/s), vena porta (25 cm/s) y venas suprahepáticas, sin dilatación de la vía biliar. El estudio anátomo-patológico de la biopsia transyugular llevada a cabo el 24^o día postrasplante (DPT) reveló "ductopenia post-rechazo celular con signos inflamatorios moderados. Esclerosis hialina centrolobar compatible con síndrome de obstrucción sinusoidal" (Figs. 1 y 2). El índice de actividad del rechazo (IRA) (5) fue 7 (2+3+2). De manera simultánea, optimizamos los niveles plasmáticos de tacrolimus y administramos 3 bolos de 1 g de metil-prednisolona intravenosa/24 h. Sin embargo, la ascitis aumentó y el tacrolimus alcanzó niveles tóxicos en plasma (entre 30 y 15 ng/ml durante 18 días, a pesar de descensos consecutivos en la dosis de TAC-MR). Precisó paracentesis evacuadoras repetidas, expansión de volumen con albúmina intravenosa y tratamiento diurético. El estudio del líquido ascítico reveló un trasudado con cultivos negativos (incluidas micobacterias después de 90 días) y un gradiente albúmina sérica-ascítica > 1,1 g/dl, compatible con hipertensión portal. El deterioro de la función hepática continuó y se asoció un fallo renal agudo (bilirrubina total: 1,23 mg/dl; aspartato aminotransferasa: 100 UI/l; alanina aminotransferasa: 149 UI/l; gamma-glutamil transpeptidasa: 1.346 UI/l; fosfatasa alcalina: 504 UI/l; creatinina: 5,24 mg/dl; aclaramiento de creatinina por método de Cokcroft-Gault: 11,37 ml/min). Realizamos un estudio cardiológico que descartó fallo ventricular derecho. Mediante angio-TC confirmamos la ausencia de obstrucción venosa portal o a nivel del drenaje suprahepático. Para definir la gravedad y el pronóstico del SOS decidimos medir presiones y cuantificar el gradiente de hipertensión portal. Desafortunadamente, no pudimos realizar la medición porque, tras practicar una paracentesis evacuadora, la paciente presentó un deterioro brusco del estado general. Ante la sospecha de un hemoperitoneo, se llevó a cabo una laparotomía exploradora urgente que lo resolvió satisfactoriamente. Aprovechamos para tomar una nueva biopsia del injerto hepático (Fig. 3), cuyo resultado confirmó el empeoramiento del SOS por el desarrollo de fibrosis centrolobulillar extensa con resolución parcial del rechazo agudo (IRA = 4). Se incluyó en lista de trasplante, y al 51^o DPT se llevó a cabo el re-trasplante sin incidencias. La nueva inmunosupresión consistió en cuádruple terapia con basiliximab, micofenolato mofetil, prednisona e introducción retardada de TAC-MR. La anatomía patológica del explante reveló puentes de fibrosis evidentes entre las venas centrolobulillares y el espacio porta. Algunas venas centrolobulillares habían sido totalmente reemplazadas por material fibroso. Numerosas vénulas portales mostraban cambios fibróticos, indicativos de hipertensión portal. La paciente tuvo un postrasplante tórpido condicionado por un rechazo leve y un fracaso renal agudo. Fue dada de alta a los 29 días del retrasplante. Actualmente está en estudio por sospecha de estenosis cicatricial de la anastomosis biliar.

 

 

La evolución del caso presentado se resume en la figura 4.

 

 

Discusión

El SOS se origina como consecuencia de un daño a nivel de la célula endotelial sinusoidal (CES). Se caracteriza por la pérdida de la integridad de la pared del sinusoide que da lugar a una obstrucción congestiva del mismo y se asocia ocasionalmente con fibrosis perisinusoidal, obstrucción fibrótica de la vena centrolobulillar, hiperplasia nodular regenerativa o peliosos (6). Su presentación se relaciona más frecuentemente al TPH (7) y, recientemente, al tratamiento quimioterápico con oxaliplatino (8). Aunque se ha descrito la asociación entre SOS y trasplante de órganos sólidos, hay pocas referencias en la literatura. En el caso del TH, la incidencia es del 1,9-2,3% (3,4). Sin embargo, la incidencia real del SOS post-TH es desconocida, debido a que la clínica es inespecífica y relativamente habitual durante el postrasplante. Probablemente, las formas leves y auto-limitadas de SOS post-TH pasan desapercibidas. Es por ello que, actualmente no podemos estimar la incidencia real del SOS ni considerar todas las causas posibles en el post-TH. Por otro lado, la evidencia científica disponible está relacionada con el TPH, como consecuencia de que el SOS es una complicación potencialmente fatal relacionada clásicamente con este procedimiento.

El rechazo agudo celular (RAC) se ha involucrado en el desarrollo de SOS post-TH. Sin embargo, no todos los casos de RAC desarrollan un SOS. Series retrospectivas (3,4,9,10) postulan que el grado del daño inmunológico que se produce en el endotelio sinusoidal (endotelitis) durante el RAC es la causa que desencadena el SOS (9,10). En nuestro caso, el SOS se manifiesta después de un RAC diagnosticado por biopsia con endotelitis (grado 2 sobre 3) en 24^o DPT tras descartar varias patologías.

Por otra parte, el estudio anátomo-patológico de la cuña hepática que se obtuvo durante la donación mostró una macro-esteatosis del 30%. La detoxificación de metabolitos que precipitan el estrés oxidativo se lleva a cabo en el hepatocito gracias al glutatión. La disponibilidad de glutatión en la mitocondria del hígado esteatósico, como en nuestro donante, se ve disminuida. La CES también tiene capacidad detoxificante, si bien es menor que la de los hepatocitos ya que su concentración de glutatión intracelular es mucho menor (10). Se sugiere que esta débil capacidad de desintoxicación de glutatión de la CES predispone y agrava la lesión sinusoidal. Se añade que el polimorfismo genético parece aumentar el riesgo de SOS. Es el caso de un polimorfismo específico del gen de la glutatión- S-transferasa que se asocia con significación estadística al SOS (11).

Además, nuestra receptora era de riesgo para desarrollar enfermedad por CMV (seronegativa y donante seropositivo para CMV). La lesión vascular causada por la infección por CMV es bien conocida, y se relaciona principalmente con la trombosis de la arteria hepática post-TH. Sin embargo, hay evidencia de que también se ve afectado el endotelio sinusoidal. En respuesta a la infección, a nivel de la CES se expresa la molécula de adhesión intercelular 1, que no se detecta en condiciones normales. A su vez, esta induce la activación citoquinas como la interleuquina-1 o el factor de necrosis tumoral alfa 1 en el endotelio sinusoidal, lo que lleva a una evidente alteración de la microcirculación sinusoidal que también podría agravar el SOS (12).

Por último, hay otro factor que creemos de gran importancia en el desarrollo del SOS en este caso. Se ha descrito la asociación entre SOS y metabolitos tóxicos de algunos inmunosupresores empleados en el TH, como la azatioprina o el TAC (2,13). Concentraciones crecientes de estos metabolitos podrían explicar la aparición de la lesión endotelial sinusoidal. La toxicidad del inmunosupresor aumenta en situaciones en las que se prolonga la vida media y se reduce el aclaramiento del TAC como consecuencia de la reducción en la masa hepatocitaria absoluta (disfunción hepatocitaria, daño post-reperfusión, disminución de la perfusión sinusoidal y disminución de la concentración de citocromo P450 [CYP 450] o de su actividad enzimática). El TAC se metaboliza principalmente por la subfamilia 3A del citocromo P450 (CYP 3A4 y CYP 3A5), ubicados en los microsomas. Precisamente, la zona 3 del acino hepático es donde se alcanzan las mayores concentraciones de CYP y la que más se afecta en el SOS (13,14). Sin embargo, esto no ha sido confirmado, y se necesitan más estudios.

En nuestra experiencia, cuando nos enfrentamos a un SOS asociado a RAC tratamos de minimizar la dosis de TAC-MR para evitar que se perpetúe la lesión sinusoidal (14). La optimización de las dosis a niveles bajos, dentro del rango terapéutico, es posible porque comenzamos precozmente el tratamiento con bolos de metilprednisolona endovenosa. Pensamos que la rapidez en la disminución de la dosis es muy importante en los casos en que usamos TAC-MR (Advagraf^®, Astellas Pharma EE. UU., Il), ya que su vida media es mayor que en la presentación tradicional (en condiciones normales vida media del fármaco TAC: 12 h vs. vida media del fármaco TAC-MR: 30 h) (15,16).

Como conclusión, el SOS es una entidad patológica compleja de probable etiología multifactorial. En nuestro caso, interpretamos que el RAC que no respondió al tratamiento se comportó como factor precipitante del daño del endotelio sinusoidal, mientras que la alteración del metabolismo del TAC asociado a la disfunción hepática contribuyó a perpetuar y agravar el SOS por medio de sus propios metabolitos tóxicos. Habría que estudiar la influencia de la nueva formulación TAC-MR sobre el SOS.

 

 

Dirección para correspondencia:
Luis M. Marín-Gómez.
Unidad de Trasplante Hepático.
Hospital Universitario Virgen del Rocío.
Avda. Manuel Siurot, s/n.
41013 Sevilla
e-mail: luism.marin.sspa@juntadeandalucia.es

Recibido: 09-04-2014
Aceptado: 20-07-2014

 

 

Bibliografía

1. DeLeve LD, Valla DC, Garcia-Tsao G; American Association for the Study Liver Diseases. Vascular disorders of the liver. Hepatology 2009;49:1729-64.         [ Links ]

2. Sterneck M, Wiesner R, Ascher N, et al. Azathioprine hepatotoxicity after liver transplantation. Hepatology 1991;14:806-10.         [ Links ]

3. Sebagh M, Debette M, Samuel D, et al. Silent presentation of veno-occlusive disease after liver transplantation as part of the process of cellular rejection with endotelial prediction. Hepatology 1999;30:1144-55.         [ Links ]

4. Sebagh M, Azoulay D, Roche B, et al. Significance of isolated hepatic veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome after liver transplantation. Liver Transpl 2011;17:798-808.         [ Links ]

5. Demetris AJ, Batts KP, Dhillon AP, et al. Banff schema for grading liver allograft rejection: An international consensus document. Hepatology 1997;25:658-63.         [ Links ]

6. Rubbia-Brandt L. Sinusoidal Obstruction Syndrome. Clin Liver Dis 2010;14:651-68.         [ Links ]

7. Shulman HM, Fisher LB, Schoch HG, et al. Venoocclusive disease of the liver after marrow transplantation: Histological correlates of clinical signs and symptoms. Hepatology 1994;19:1171-80.         [ Links ]

8. Rubbia-Brandt L, Audard V, Sartoretti P, et al. Severe hepatic sinusoidal obstruction associated with oxaliplatin-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2004; 15:460-6.         [ Links ]

9. Sanei MH, Schiano TD, Sempoux C, et al. Acute cellular rejection resulting in sinusoidal obstruction syndrome and ascites postliver transplantation. Transplantation 2011;92:1152-8.         [ Links ]

10. DeLeve LD, Shulman HM, McDonald GB. Toxic injury to hepatic sinusoids: Sinusoidal obstruction syndrome (veno-occlusive disease). Semin Liver Dis 2002;22:27-41.         [ Links ]

11. DeLeve LD. Glutathione defense in non-parenchymal cells. Semin Liver Dis 1998;18:403-13.         [ Links ]

12. Beutler E, Gelbart T, Kondo T, et al. The molecular basis of a case of gamma-glutamylcysteine synthetase deficiency. Blood 1999;94:2890-4.         [ Links ]

13. Madalosso C, de Souza NF Jr, Ilstrup DM, et al. Cytomegalovirus and its association with hepatic artery thrombosis after liver transplantation. Transplantation 1998;66:294-7.         [ Links ]

14. Nakazawa Y, Chisuwa H, Mita A, et al. Life-threatening veno-occlusive disease after living-related liver transplantation. Transplantation 2003;75:727-30.         [ Links ]

15. Mori T, Shimizu T, Yamazaki R, et al. Altered metabolism of tacrolimus in hepatic veno-occlusive disease. Transpl Int 2005;18:1215-7.         [ Links ]

16. Barraclough KA, Isbel NM, Johnson DW, et al. Once- versus twice-daily tacrolimus. Are the formulations truly equivalent? Drugs 2011; 71:1561-77.         [ Links ]