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Revista Española de Enfermedades Digestivas

versión impresa ISSN 1130-0108

Rev. esp. enferm. dig. vol.107 no.6 Madrid jun. 2015

 

TRABAJOS ORIGINALES

 

Resultados oncológicos a largo plazo en el cáncer de recto tratado con quimio-radioterapia preoperatoria y cirugía: análisis de 500 casos

Long-term oncologic results in cancer of the rectum treated by preoperative chemoradiotherapy and surgery: An analysis of 500 cases

 

 

Javier A.-Cienfuegos1, Jorge Baixauli1, Carlos Pastor2, Jorge Arredondo3, Jesús Javier Sola4, Leire Arbea5, Ana Chopitea5 y José Luis Hernández-Lizoáin1

1Departamento de Cirugía General. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona.
2Departamento de Cirugía General. Fundación Jiménez Díaz. Madrid.
3Departamento de Cirugía General. Complejo Hospitalario León. León.
4Departamento de Anatomía Patológica. Hospital San Pedro. Logroño.
5Departamento de Oncología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona

Dirección para correspondencia

 

 


RESUMEN

Antecedentes: el tratamiento del cáncer de recto localmente avanzado (CRLA) y de casos selectivos de estadio IV es la quimio-radioterapia (QRT) preoperatoria seguida de la extirpación completa del meso-recto (ETM). A pesar de la reducción en la recurrencia local, la supervivencia libre de enfermedad (SLE) permanece estable en los últimos años.
Objetivo: el objetivo de este trabajo es analizar el patrón de recidiva, supervivencia a largo plazo y los factores pronósticos en un programa de QRT neoadyuvante y cirugía en el CRLA.
Métodos: ent re enero de 1992 y diciembre de 2011, 446 pacientes con CRLA y 54 pacientes (con metástasis únicas) fueron tratados con QRT preoperatoria de curso largo y cirugía. Se realizaron 344 (68,8%) resecciones anteriores de recto y 123 (24,6%) amputaciones abdominoperineales.
Resultados: con una mediana de seguimiento de 70,06 meses, la recurrencia local fue del 4,8% y a distancia del 25,5%. No se encontraron diferencias en los factores pronósticos histopatológicos entre los tres grupos estudiados dependiendo de la distancia (cm) al margen anal. La afectación del margen circunferencial (MCR+) fue significativamente mayor en el tercio distal (8,5%; p = 0,04). Sesenta y siete pacientes (13,4%) mostraron una respuesta patológica completa. La supervivencia libre de enfermedad a los 5 y 10 años fue significativamente menor en los tumores del tercio distal del recto que en los del tercio medio (61,9% y 57,7%; p = 0,04). En dicha localización se produjo una incidencia significativamente mayor de metástasis pulmonares (p = 0,016).

Palabras clave: Cáncer recto. Quimio-radioterapia preoperatoria. Supervivencia. Patrón de recurrencia. Escisión completa meso-recto.


ABSTRACT

Background: The standard treatment for locally advanced cancer of the rectum (LACR) and selective cases of stage IV disease is preoperative chemoradiotherapy (CRT) followed by total mesorectal excision (TME). Despite reductions in local recurrence, disease-free survival (DSF) has remained stable in recent years.
Objective: The objective of this study is to analyze patterns of recurrence, long-term survival and prognostic factors in a program of neoadjuvant CRT and surgery in LACR.
Methods: Between January 1992 and December 2011, 446 patients with LACR and 54 patients (with single metastases) were treated with pre-operative long course CRT and surgery. Three hundred forty four (66.8%) anterior resections of the rectum and 123 (24.6%) abdomino-perineal resections were performed.
Results: With a mean follow-up of 70.06 months, local recurrence was 4.8% and distant recurrence 25.5%. No differences were found in the histopathologic prognostic factors across the three groups studied depending on distance (cm) from the anal margin. Involvement of the circumferential resection margin (CRM+) was significantly greater in tumors in the distal third of the rectum (8.5%; p = 0.04). 67 patients (13.4%) showed a complete pathologic response. DSF at 5 and 10 years was significantly lower in patients with tumors affecting the distal third as compared to the middle third of the rectum (61.9% vs. 57.7%; p = 0.04). Tumors at this distal location resulted in a significantly higher incidence of lung metastases (p = 0.016).

Key words: Rectal cancer. Neoadjuvant chemoradiotherapy. Survival. Recurrence pattern. Total mesorectal excision.


 

Introducción

El tratamiento estándar del cáncer de recto localmente avanzado (CRLA), estadios II (T3-T4 N0) y III (cualquier T, N+ M0) y, en casos muy selectivos, del estadio IV (metástasis sincrónicas resecables), es la asociación de quimio-radioterapia preoperatoria (QRT) de curso largo y la escisión completa del meso-recto (ETM) (1-3). A pesar de conseguirse una reducción de la recurrencia local (≈40%) y un aumento en la preservación de esfínteres, la supervivencia global (SG) y libre de enfermedad (SLE) permanecen estables en los últimos diez años (4). Curiosamente hay pocos trabajos que estudien el patrón de recidiva sistémica a largo plazo, a diferencia de los estudios relacionados con la recidiva local (5,6).

A pesar de los avances en las pruebas de imagen (resonancia magnética nuclear, imagen molecular) y biomarcadores tumorales, los factores pronósticos más importantes son los hallazgos histopatológicos (yTNM, grados de respuesta patológica, infiltración perineural y linfovascular e invasión del margen circunferencial-MCR), tras la proctectomía (7-11). Con el fin de mejorar los resultados y seleccionar el tratamiento más eficaz, es crucial conocer el patrón de recidiva y su relación con los factores pronósticos mencionados.

En este trabajo analizamos los resultados oncológicos y el patrón de recurrencia local y sistémica, y su relación con factores clínico-patológicos en una serie de 500 pacientes tratados de forma consecutiva con QRT neoadyuvante de curso largo y cirugía con ETM.

 

Material y métodos

Pacientes

Realizamos un estudio retrospectivo en 500 pacientes con cáncer de recto, 446 con cáncer localmente avanzado (CRLA) (estadios II-III; cT3-4 o N+, American Joint Commission Cancer [AJCC]*) (12), y 54 pacientes con estadio IV; tratados consecutivamente con quimio-radioterapia (QRT) preoperatoria y cirugía basada en la extirpación completa del meso-recto (ETM) en la Clínica Universidad de Navarra entre 1992 y 2011. Los pacientes fueron identificados de la base de datos prospectiva institucional. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de Investigación. Se excluyeron del estudio los pacientes con metástasis sincrónicas múltiples o irresecables (estadio IV avanzado), enfermedad inflamatoria concurrente, síndromes de cáncer de colon hereditario, cirugía urgente, historia previa de malignidad o tumores concurrentes.

Estadificación clínica, tratamiento y evaluación patológica

La estadificación clínica (cTNM) se llevó a cabo mediante TAC toraco-abdominal y pélvico, resonancia magnética nuclear (RMN) y ultrasonografía endoscópica (USE) desde 1998. Se utilizaron dos pautas diferentes de quimioterapia neoadyuvante: 5-fluorouracilo (5-FU) (225 mg/m2/día en los días 1-4 y 24-28) solo, o capecitabina (825 mg/m2/día de lunes a viernes) asociadas a oxaliplatino (60 mg/m2 i.v. los días 1, 8 y 15). De forma concomitante recibieron radioterapia externa (1,8 Gy/día, cinco días por semana durante cinco semanas, para una dosis total de 45 Gy) en 3 o 4 campos, o mediante técnica de intensidad modulada (IMRT) en 7 campos, descritos previamente (13).

En 80 pacientes (16%) con tumores cT4 y/o N+ de tercio medio o distal, fijos, y que ocupan ≥50% de la luz rectal, se administró una sobredosis/sobreimpresión mediante radioterapia intraoperatoria (RIO) (12,5 cGy) una vez practicada la resección quirúrgica sobre las áreas de mayor riesgo de recidiva loco-regional (área presacra, lecho tumoral), según técnica descrita previamente (14).

Los pacientes fueron intervenidos a las 4-6 semanas una vez completado el tratamiento neoadyuvante. En todas las intervenciones de tercio medio o inferior se realizó la extirpación completa del meso-recto, resección anterior de recto (RAR), amputación abdominoperineal (AAP) o intervención de Hartmann.

En los tumores de tercio superior (superior a 10 cm del margen anal), se efectuó extirpación selectiva -como mínimo- de los 5 cm distales al tumor del meso-recto con respecto al tumor. En los tumores del tercio distal, la decisión de practicar una resección anterior ultrabaja (RAUB) con anastomosis mecánica o manual colo-anal o AAP, dependió del cirujano responsable, así como la realización de una ileostomía de descarga temporal y/o un reservorio colónico en "J" (15).

En algunos pacientes con muy buena respuesta a la QRT en la endoscopia, tacto rectal y RMN, con estadios clínicos T1, < 3 cm de diámetro, ocupando menos de 1/3 de la circunferencia endoluminal y en ausencia de infiltración linfovascular y perineural, se realizó escisión local mediante cirugía microscópica transanal (TEM) (15). La mitad de los pacientes (n = 247, 49,5%) recibieron quimioterapia adyuvante durante seis meses y 15 pacientes (3%) recibieron solo radioterapia, sin quimioterapia neoadyuvante.

Seguimiento

Se definió recurrencia local como la constatación clínica, patológica y/o radiológica de enfermedad tumoral en el campo de irradiación. La recidiva sistémica se definió como la reaparición tumoral clínica, radiológica y/o patológica en otra área anatómica. La recurrencia se confirmó con dos TAC consecutivos, con un intervalo de 4-6 semanas.

Estudio patológico

El estudio patológico se realizó por un patólogo (JJS) experto en tumores gastrointestinales. Se definió afectación del MRC cuando se objetivó tumor a ≤ 1 mm del margen circunferencial (16,17).

Los tumores se estadificaron -yTNM- según la clasificación AJCC (séptima edición, 2010) y se estudió el grado de invasión perineural, linfovascular y el índice ganglionar (cociente entre ganglios invadidos y número total de ganglios) (12,16,17).

La respuesta histológica del tumor a la quimio-radioterapia fue revisada de forma expresa para este estudio por JJS y JLHL. Se han seguido los criterios descritos por Shia y cols. (8). Se establecieron seis grados de respuesta: grado 0, grado 1 (respuesta ≤ 33%), grado 2 (respuesta > 33 y ≤ 66%), grado 3 (respuesta > 67 y ≤ 94%), grado 3+ (respuesta > 95 y ≤ 99%, casi completa, < 1% focos o residuos microscópicos) y grado 4 (respuesta completa -pCR- 100% o ausencia de tumor).

Análisis estadístico

Los datos se analizaron con el programa estadístico Statitiscal Package for Social Sciences (SPSS Inc., Chicago, IL. V15.0 para Windows). Las variables cuantitativas se expresaron como media o mediana según sigan distribución normal o no. Las variables categóricas se expresaron mediante frecuencias absolutas y porcentajes.

Para comparar proporciones (frecuencias) de variables cualitativas entre los grupos se utilizaron métodos de contingencia: prueba de chi-cuadrado (χ2).

Análisis de supervivencia

La supervivencia acumulada se calculó mediante el método de Kaplan-Meier y se compararon los grupos mediante el test estadístico no paramétrico de Mantel-Cox (log-rank). Se comparó la supervivencia y la incidencia de la recurrencia local y de metástasis a distancia entre los tres grupos de pacientes dependiendo de la distancia del tumor al margen anal: tercio superior (> 10 cm), tercio medio (> 5 cm y < 10 cm) y tercio distal (≤ 5 cm).

 

Resultados

Características globales de la serie

Las características clínicas, terapéuticas y patológicas de la serie se describen en la tablas I y II. La media de edad era de 58,9 años (rango 24-87), 339 pacientes (67,8%) eran varones y 161 mujeres (32,2%). Todos los pacientes completaron el tratamiento radioterápico, con una duración media de 34,9 días y una dosis media de 49,90 Gy. En la mayoría de los pacientes se realizó resección anterior de recto: 344 (68,8%) y amputación abdominoperineal en 123 (24,6%). En 13 pacientes (2,6%) se realizó escisión local del tumor (TEM). En 209 (41,8%) se realizó anastomosis colo-anal, de los cuales en 23 con un reservorio en "J" (Tabla I).

 

 

La estancia media hospitalaria fue de 11,3 días, sin existir diferencia entre los tres grupos (Tablas I y II). La mortalidad operatoria de toda la serie fue de 0,6 % (3 pacientes).

De los 54 (10,8%) pacientes con metástasis sincrónicas, 35 tenían metástasis hepáticas, en 12 se objetivó carcinomatosis peritoneal durante la cirugía y 7 presentaban metástasis pulmonares.

La distancia media del tumor al margen anal fue de 6,5 cm. En 164 pacientes (32,8%) hubo afectación de los ganglios, de los que 121 (24,2%) eran N1 (metástasis en 1-3 de ganglios regionales) y 43 (8,6%) eran N2 (metástasis en 4 o más ganglios regionales).

La media de ganglios aislados fue de 10,7 y la de ganglios afectados de 1,04, con índice ganglionar de 0,328. En la mayoría de los pacientes n = 331 (66,2%) se aislaron más de 12 ganglios.

El grado de respuesta tumoral al tratamiento quimio-radioterápico se simplificó en cuatro categorías agrupando en uno las categorías 1 y 2. En 93 pacientes (18,6%) se objetivó respuesta casi completa (3+) y en 60 (12%) respuesta completa (pCR) con ausencia de tumor en la pieza. En 103 (20,6%) se objetivó invasión perineural y en 97 (19,4%) invasión linfovascular.

En la tabla II se recogen las características clínicas y el tipo de cirugía según la localización del tumor en el recto. En 171 pacientes (89,5%) con lesiones en el tercio medio se pudo realizar RAR, así como en el 45% de los tumores del tercio distal. No hubo diferencias en la mortalidad operatoria ni en la estancia hospitalaria, aunque la duración de la APP fue superior. Los 6 factores pronósticos patológicos estudiados -TNM, invasión linfovascular y perineural, índice ganglionar y grado de respuesta tumoral y margen distal- entre los tres grupos fueron similares.

Sin embargo se observó una incidencia mayor de afectación del MCR en los tumores del tercio distal (8,5%) frente a los del tercio superior (3%) y del tercio medio (2,6%); p = 0,047 (Tabla II).

Análisis de supervivencia

Con una mediana de seguimiento de 70,06 meses para la SG y de 56 meses para la SLE, la supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad a los 5 y 10 años fue de 76,9% y 66%, y del 69% y 64,6% respectivamente.

Se produjo recidiva tumoral en 125 pacientes de 446 (28%), 24 (5,3%) desarrollaron una recidiva local, mientras que 114 (25,6%) desarrollaron recurrencia a distancia. La recidiva a distancia fue pulmonar en 89 (19,9%) pacientes, y hepática en 45 (10,1%). Se encontró una incidencia significativamente mayor de metástasis pulmonares en los tumores del tercio distal (Tabla III; n = 55 [25,5%]; p = 0,016).

 

 

La SLE a los 5 y 10 años en relación con los estadios yTNM (AJCC) se muestran en la figura 1. Con un seguimiento similar, los pacientes con tumores distales tuvieron una SLE significativamente menor que los tumores del tercio medio a los 5 y 10 años: 61,9% y 57,7% (p = 0,048) (Fig. 2).

 

 

Discusión

El tratamiento estándar del cáncer de recto localmente avanzado, estadios II (T3-4 N0) y III (cualquier T N+ M0) y de algunos estadio IV (metástasis sincrónicas) es la quimio-radioterapia neoadyuvante y la extirpación completa del meso-recto (1-3,18).

Con esta pauta, en estadios II y III se ha descrito una disminución significativa de la recurrencia local (40%) y un aumento en la preservación de esfínteres, aunque la supervivencia libre de enfermedad se ha mantenido estable en los últimos diez años. Por este motivo algunos grupos han iniciado ensayos -fase II- priorizando e intensificando la quimioterapia sistémica. Algunos ensayos actualmente en marcha, incluso evitan la radioterapia preoperatoria y sus efectos adversos (19).

A pesar de los avances en la estadificación preoperatoria, los factores pronósticos más importantes continúan siendo los criterios histológicos tras la proctectomía.

El objetivo de este trabajo es analizar la supervivencia y el patrón de recurrencia en 500 pacientes de cáncer de recto, tratados en una misma institución con QRT preoperatoria y cirugía con ETM y con un seguimiento medio de 70,06 meses.

Las características clínicas de la serie, así como el tipo de cirugía, son muy similares a los referidos por otros grupos (20). En 54 pacientes (10,8%) existía enfermedad a distancia en el momento de la intervención, siendo un porcentaje similar al descrito por otros autores (21). En el 68,85% de todos los pacientes y en el 45% de los tumores del tercio distal se pudo realizar la resección con preservación de esfínteres. La incidencia global de AAP fue del 24,6%, con una mortalidad operatoria global de 0,6%, similar a la descrita por centros de referencia y guías clínicas.

La incidencia de una afectación del margen circunferencial del 5,7% y una mediana de 10,7 ganglios aislados en la pieza concuerda con los descritos por autores de experiencia acreditada en la ETM. Lo mismo ocurre con otros parámetros histopatológicos (grado de invasión venosa y linfovascular). Las categorías de los grados de respuesta histológica al tratamiento preoperatorio (Tabla II) son similares a los descritos por Shia, Ruo y cols. (8).

La mayoría de los autores, incluido nuestro grupo, han descrito una correlación entre el grado de respuesta patológica y la supervivencia (8,9,11). Dichos hallazgos, junto con la experiencia referida por Habr-Gama y el desarrollo de RMN, han generado ensayos clínicos sobre la observación -"wait and see"- (22).

La recurrencia local global de la serie fue de 5,3%, acorde con otros autores especializados en cirugía colo-rectal e inferior a la descrita en la mayoría de las series. No encontramos diferencia en la recurrencia local entre los tres grupos de pacientes dependiendo de la distancia del tumor al margen anal. Por el contrario, los pacientes con tumores en el tercio inferior tuvieron una supervivencia libre de enfermedad menor a los 5 y 10 años (Fig. 2), debido al desarrollo de metástasis pulmonares. Dichos hallazgos contrastan con los referidos por varios autores y coinciden con series más recientes que evalúan este fenómeno (20). Algunos trabajos han relacionado este comportamiento biológico con la transgresión de criterios quirúrgicos oncológicos inherentes a la técnica quirúrgica de la AAP, conocido como efecto "cintura" o "cono" debido a la ausencia de la grasa del meso-recto en el segmento distal del recto (3,21,24).

Nuestra incidencia de un 8,5% de afectación del MCR en el tercio distal es similar a la referida en series únicas centradas en este aspecto e inferiores a las publicadas en series multicéntricas en las que se ha referido entre el 15 y 25% de afectación del MCR (25-27).

La mayor incidencia de recidivas sistémicas se ha relacionado con el drenaje venoso del anorrecto por las venas hemorroidales media e inferiores a las venas iliacas internas y a la circulación sistémica (23). Otros autores lo han relacionado con mecanismos de resistencia de las metástasis pulmonares al 5-FU, debido al aumento en la expresión tisular de la timidilato sintetasa disminuyendo la eficacia de la fluoropirimidinas (28). Por el contrario, otros han descrito que la CRT neoadyuvante altera la biología tumoral, limitando el desarrollo de metástasis hepáticas en favor de las metástasis pulmonares (29).

Por último, la preponderancia de metástasis pulmonares podría deberse, según Ding (23) al seguimiento intenso con técnicas de imagen ya que suelen detectarse en un TAC, con diámetros subcentimétricos cuando no son accesibles a una PAAF, aumentando el intervalo de tiempo entre la detección y la confirmación.

Los hallazgos de que el pulmón sea el sitio de recidiva sistémica en el CRLA más frecuente se corrobora con las guías actuales de seguimiento del cáncer colo-rectal que recomiendan TAC toraco-abdominal anual durante los primeros cinco años (1).

Nuestros resultados, y de acuerdo con otros autores, sugieren tratar precozmente el CRLA como una enfermedad sistémica; especialmente en los tumores del tercio distal.

Nuestro estudio tiene las limitaciones propias de los estudios retrospectivos, de un largo periodo de estudio (20 años), así como la incorporación de nuevos fármacos y la radioterapia de intensidad modulada durante dicho periodo. Sin embargo tiene el valor de ser una serie homogénea numerosa -500 pacientes- intervenidos y seguidos a largo plazo por el mismo equipo multidisciplinar.

Por otro lado, las pautas de quimioterapia y radioterapia del cáncer de recto han sido bastante uniformes en los últimos años, ya que las terapias dirigidas no han mostrado el beneficio esperado, y a expensas de efectos adversos. Como hemos indicado, las estrategias actuales tienden a cambiar la secuencia de los tratamientos complementarios a la cirugía e individualizar la cirugía dependiendo del "grado de respuesta" a la QRT.

De nuestros hallazgos podemos concluir que la supervivencia libre de enfermedad en los tumores del tercio distal del recto es menor debido al mayor riesgo de desarrollar metástasis pulmonares.

 

Agradecimientos

Los autores desean dar las gracias a Lydia Munarriz por la edición de este artículo y a Paul Miller Ph.D. por la versión en inglés del mismo.

 

 

Dirección para correspondencia:
Javier A.-Cienfuegos.
Departamento de Cirugía General.
Clínica Universidad de Navarra.
Av. Pío XII, 36.
31008 Pamplona
e-mail: fjacien@unav.es

Recibido: 20-01-2015
Aceptado: 05-03-2015

 

 

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