TRABAJOS ORIGINALES

 

Calprotectina y proteína C reactiva se asocian a hallazgos en cápsula endoscópica de pacientes con sospecha de enfermedad de Crohn de intestino delgado

Fecal calprotectin and C-reactive protein are associated with positive findings in capsule endoscopy in suspected small bowel Crohn's disease

 

 

Juan Egea Valenzuela¹, Ana Pereñíguez López¹, Virginia Pérez Fernández², Fernando Alberca de las Parras¹ y Fernando Carballo Álvarez¹

¹Unidad de Endoscopia Digestiva. Servicio de Medicina del Aparato Digestivo. Hospital Clínico Universitario "Virgen de la Arrixaca". Murcia.
²Departamento de Pediatría. Universidad de Murcia. Murcia

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Introducción y objetivos: la cápsula endoscópica es una herramienta extendida en el estudio de la enfermedad de Crohn de intestino delgado pero los factores asociados a hallazgos positivos en esta técnica no han sido completamente establecidos. Nuestro objetivo es definir cuáles son estos factores.
Material y métodos: se han recogido retrospectivamente los datos de pacientes sometidos a cápsula endoscópica por sospecha de enfermedad de Crohn de intestino delgado. Se han registrado datos demográficos, síntomas y los resultados de las pruebas bioquímicas más habituales: niveles de hemoglobina, recuento de leucocitos y plaquetas, y niveles de velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva y calprotectina fecal. Los estudios de cápsula se han clasificado como negativos (sin lesiones significativas) o positivos (con lesiones compatibles con Crohn). Se han realizado análisis descriptivo, univariante, multivariante y de capacidad diagnóstica de estas variables en su capacidad para predecir lesiones en los estudios de cápsula endoscópica.
Resultados: se han incluido 124 individuos, 85 mujeres y 39 varones con una edad media de 38,21 años, en los que los niveles de proteína C reactiva y de calprotectina fecal elevados fueron los marcadores más frecuentemente asociados a presencia de lesiones inflamatorias en la cápsula. La calprotectina mostró la mejor sensibilidad como marcador aislado. La asociación de niveles alterados de proteína C reactiva y calprotectina mostró la mejor especificidad y los mejores valores predictivos.
Conclusiones: la proteína C reactiva y la calprotectina fecal son buenos marcadores bioquímicos para seleccionar pacientes con sospecha de enfermedad de Crohn de intestino delgado ante estudios de cápsula endoscópica.

Palabras clave: Enfermedad de Crohn. Intestino delgado. Cápsula endoscópica.

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ABSTRACT

Background and aims: Capsule endoscopy is an extended tool for the diagnosis of small bowel Crohn's disease. However, factors associated with positive findings of this technique have not been well established. Our aim is to asses which factors are associated with a better diagnostic yield of capsule endoscopy in suspected small bowel Crohn's disease.
Material and methods: This was a retrospective study including patients under capsule endoscopy because of suspected small bowel Crohn's disease. Demographic data of these patients, as well as symptoms and laboratory data including hemoglobin levels, count of leucocytes and platelets, and levels of C-reactive protein, erythrocyte sedimentation rate and fecal calprotectin were collected. Capsule endoscopy studies were classified as negative (no lesions) or positive (lesions suggestive of Crohn's disease). Descriptive, univariate and multivariate analysis were done, as well as diagnostic yield tests of the different markers for predicting lesions in capsule studies.
Results: One hundred and twenty-four patients were included (85 women and 39 men). The average age was 38.21 years. Levels of C-reactive protein and fecal calprotectin were the markers more frequently associated with positive findings in capsule endoscopy. Calprotectin presented the best sensitivity as isolated marker. The association of altered levels of C-reactive protein and calprotectin showed the best specificity and predictive values.
Conclusions: C-reactive protein and fecal calprotectin are appropriate biomarkers for selecting patients with suspected Crohn's disease of the small bowel for capsule endoscopy studies.

Key words: Crohn's disease. Small bowel. Capsule endoscopy.

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Introducción

La cápsula endoscópica (CE) es una herramienta extendida para el diagnóstico de la patología del intestino delgado (ID). Sus principales indicaciones son la hemorragia digestiva de origen oscuro o hemorragia digestiva media (HDM) y la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). En la más reciente actualización de la guía de práctica clínica de la Sociedad Europea de Endoscopia Digestiva (European Society of Gastrointestinal Endoscopy - ESGE) (1) se recomienda la realización de estudios de CE de ID como técnica de primera línea en casos de HDM, y tras una ileocolonoscopia normal en casos de sospecha de enfermedad de Crohn (EC).

La CE ha demostrado una gran capacidad diagnóstica en los casos de HDM (2), especialmente en casos de hemorragia aguda o manifiesta (3), y diferentes autores han definido los factores que se asocian a un mayor número de hallazgos positivos en los estudios de CE en estos pacientes (4,5), entre los que se incluyen sexo masculino, edad superior a 60 años, alto número de estudios endoscópicos previos a la CE, requerimientos transfusionales, enfermedades renales o del tejido conectivo, toma de antiagregantes plaquetarios o antiinflamatorios no esteroideos, etc. No obstante, aunque la CE es un procedimiento diagnóstico de uso extendido en el paciente con sospecha de EII (6), no hay datos concretos sobre qué factores se asocian a un mayor rendimiento diagnóstico de la técnica en esta indicación. Sólo se encuentran en la literatura unas pocas series de casos que analizan la asociación entre los síntomas y marcadores de laboratorio más habituales en la EII (por lo general, un solo síntoma o marcador en la mayoría de estos trabajos) y la posibilidad de encontrar lesiones en los estudios de CE de pacientes con sospecha de EC de ID (7,8). Por ello resulta difícil realizar recomendaciones sobre cuál es el perfil concreto de paciente que más se puede beneficiar de esta técnica en esta indicación concreta.

 

Objetivo

El objetivo de nuestro estudio es analizar la asociación de los diferentes factores demográficos, clínicos y analíticos con la presencia de lesiones inflamatorias observadas durante estudios de CE de ID en pacientes con sospecha de EC. Con ello se intentará definir las características de los enfermos que más se pueden beneficiar de esta técnica.

 

Material y métodos

Diseño del estudio y selección de pacientes

Se trata de un análisis retrospectivo y llevado a cabo en un único centro. Hemos seleccionado de nuestra base de datos de pacientes sometidos a CE aquellos enfermos en los que la indicación era la sospecha de EC de ID, tratándose de pacientes que presentaban diarrea crónica o recurrente y/o dolor abdominal. Además de en estos síntomas, la sospecha de EC se basó en la presencia de algún parámetro analítico alterado de entre los siguientes: anemia, leucocitosis, trombocitosis, niveles elevados de velocidad de sedimentación globular (VSG), proteína C reactiva (PCR) y calprotectina fecal (CPF). En todos los casos los pacientes se habían sometido a una endoscopia digestiva baja en la que no se habían observado lesiones, si bien sólo en un 38% de los casos constaba en el informe endoscópico que se hubiera hecho una ileoscopia y que esta fuera normal. En algunos casos, los pacientes también se habían sometido a una endoscopia digestiva alta o diferentes procedimientos radiológicos según sus síntomas, igualmente sin hallazgos.

Procedimiento de CE

Todos los estudios de CE han sido realizados con los modelos PillCam SB2 (desde marzo hasta noviembre de 2012) y PillCam SB31iven Imaging Ltd., actualmente Medtronic. Para la lectura de los mismos se ha empleado el software Rapid^®, proporcionado por el mismo fabricante.

Para la preparación intestinal se ha indicado a los pacientes que siguieran una dieta baja en fibra los días previos y que mantuvieran ayuno desde la noche previa al estudio. Sólo en algunos casos seleccionados (ancianos o pacientes encamados, preparación previa dificultosa o insatisfactoria para una colonoscopia o estudio de CE, etc.) se ha administrado una preparación con dosis bajas de polietilenglicol.

Los estudios han sido revisados e informados indistintamente por uno de los dos endoscopistas de nuestra unidad con experiencia en la técnica. Estos tenían acceso a los datos de la historia clínica de los pacientes, incluidos informes clínicos y resultados analíticos, en el momento de la lectura.

Clasificación de los hallazgos en los estudios de CE

El diagnóstico de lesiones compatibles con EC de ID, tal como ha sido descrito en la literatura (9), se ha basado en la observación edema y eritema vellositario, denudación mucosa, lesiones erosivas como aftas o úlceras, y la presencia de estenosis (Figs. 1 y 2). Cuando alguna de estas lesiones ha sido observada en los estudios de CE se ha estimado el grado de afectación inflamatoria utilizando la Escala de Lewis (EL): mucosa normal o inflamación no significativa, EL < 135; inflamación leve-moderada, EL: 135-790; afectación inflamatoria grave, EL > 790 (10,11).

 

 

 

Los estudios se han clasificado en tres grupos inicialmente: exámenes normales (sin ninguna lesión), estudios no significativos y CE con lesiones compatibles con una EC de ID. En el grupo de estudios no significativos se han incluido aquellos con el hallazgo, habitualmente casual, de lesiones no inflamatorias y no relacionadas con la EC (angioectasias, pólipos, tumores, etc.), o bien con lesiones inflamatorias de muy poca entidad como pequeñas aftas aisladas, edema vellositario leve y limitado, denudación mucosa, etc. En definitiva, hallazgos insuficientes para establecer un diagnóstico de EII y con una puntuación menor de 135 en la EL (12). A la hora de realizar el cálculo estadístico los estudios sin lesiones o con lesiones no significativas han sido considerados CE negativas, y los estudios con lesiones significativas y una puntuación mayor de 135 en la EL, CE positivas.

Datos clínicos y marcadores de laboratorio

Se ha recogido información de las historias clínicas de los pacientes, incluyendo datos demográficos, síntomas y resultados de pruebas de laboratorio. En cuanto a estas, el tiempo medio transcurrido entre las determinaciones analíticas y la realización de los estudios de CE fue de 73 días.

- Síntomas: se ha buscado en la información recogida en la historia de cada paciente cuál era el síntoma predominante, incluyéndose en la base de datos como "diarrea", "dolor abdominal" o "ambos" cuando ninguno de ellos era predominante.

- Niveles de hemoglobina: hemos considerado que un paciente presentaba anemia si sus niveles de hemoglobina eran menores de 12 g/dl en mujeres y de 13,5 g/dl en hombres.

- Leucocitos: hemos considerado que un paciente presentaba leucocitosis cuando el recuento de leucocitos era superior a 11.000 por microlitro (µL).

- Plaquetas: se ha considerado que un paciente presentaba trombocitosis si el recuento plaquetario estaba por encima de 350.000 por µL.

- VSG: se ha considerado que este parámetro estaba alterado si sus niveles eran superiores a 20 mm/h.

- PCR: se ha considerado anormal si sus niveles estaban por encima de 0,5 mg/dl.

- CPF: en nuestro centro este marcador se mide de forma automatizada mediante técnicas de enzimoinmunoanálisis (sensibilidad estimada del 95%). El nivel de referencia de la CPF en nuestro laboratorio (y del mismo modo sucede en la mayoría de los casos) es 50 µg/g. No obstante, en algunos trabajos se ha puesto de manifiesto que la capacidad de la CPF para predecir lesiones en ID es mayor cuando este punto de corte es superior (13), y también fue esta una de las conclusiones de un trabajo previo de nuestro grupo (8). Por ello, y siguiendo la línea de nuestros análisis previos, hemos considerado niveles de CPF > 100 µg/g como patológicos en el presente.

Análisis estadístico

Todos los análisis estadísticos se han realizado con el software IBM SPSSv19.0 (SPSS, IBM Company^©) and STATA v10 (STATA^©, College Station, Texas).

En primer lugar, se ha hecho un análisis descriptivo de las variables. Se ha medido la frecuencia de las variables cualitativas y los datos continuos han sido expresados como una media y su desviación típica. Los parámetros de laboratorio se han expresado como variables continuas o dicotómicas (test normal/test anormal) según fuera preciso. La distribución normal de las variables se ha comprobado utilizando el test de Kolmogorov-Smirnov.

Para el análisis univariante se han usado el test de Chi cuadrado y el test exacto de Fisher cuando se ha necesitado comparar variables categóricas. Cuando hemos observado diferencias significativas en los marcadores analíticos (test normal/test anormal) se ha llevado a cabo el test de la t de Student para comparar medias. La prueba de ANOVA se ha empleado para analizar las diferencias medias de edad entre las variables con más de una categoría.

Se ha realizado un análisis multivariante de regresión logística incluyendo la odds ratio (OR) de todas las variables.

Finalmente, se han calculado la sensibilidad (SEN), especificidad (ESP), valor predictivo negativo (VPN) y valor predictivo positivo (VPP) de todas las variables y de la asociación de algunas de ellas. También se ha calculado el área bajo la curva (AUC) para las mismas.

En todos los casos se ha utilizado un intervalo de confianza (IC) del 95% y se ha considerado p < 0,05 como significativa.

 

Resultados

Hemos encontrado 151 pacientes en los cuales la indicación era sospecha de EC de ID del total de 439 de nuestra base de datos en un plazo de 38 meses. Veintisiete de ellos fueron excluidos, 15 por falta de datos o imposibilidad para localizarlos en sus historias clínicas y los otros 12 por haberse constatado la toma de antiinflamatorios no esteroideos durante las seis semanas previas a la realización del estudio de CE, quedando finalmente 124 individuos incluidos en el estudio.

La edad media de los pacientes ha sido 38,21 años (4-83 ± 17,107) con 36,46 (4-83 ± 17,852) en hombres y 39,01 (8-83 ± 16,588) en las mujeres. Hemos observado lesiones sugestivas de EC de ID en 43 casos (34,1%). Tampoco ha habido diferencias en la proporción de diagnósticos positivos entre ambos sexos (36% entre los varones y 34% entre las mujeres). Las frecuencias de las diferentes variables se recogen en la tabla I. Todas ellas siguen una distribución normal.

 

 

Análisis univariante

Al analizar la posible asociación de cada una de las variables de forma individual con los hallazgos positivos en los estudios de CE no se han observado diferencias significativas entre sexos (p = 0,574) ni entre los diferentes síntomas (p = 0,298). Tampoco hemos observado diferencias en la media de edad de los pacientes que presentaron CE positiva o negativa (36,79 años ± 15,702 vs. 38,81 años ± 17,907; p = 0,536).

No ha habido diferencias en cuanto al número de estudios positivos entre los pacientes que presentaban anemia y aquellos con niveles normales de hemoglobina (p = 0,206), ni tampoco entre los pacientes con leucocitosis o con un recuento normal de leucocitos (p = 0,073), ni los que tenían niveles elevados o normales de VSG (p = 0,373).

Se han observado diferencias estadísticamente significativas entre pacientes con trombocitosis y recuento normal de plaquetas (p = 0,041). También hemos encontrado diferencias significativas al comparar la media de plaquetas de los pacientes con CE positiva o negativa (310.523,81 plaquetas/µL ± 108.556,659 vs. 272.024,69 plaquetas/µL ± 63.001,979; p = 0,038). No obstante, ambas medias se encuentran en el rango de normalidad de este parámetro (plaquetas < 350.000/µL), por lo que la significación clínica de este resultado es dudosa.

Finalmente, también hemos observado diferencias significativas entre pacientes con PCR normal o alterada (p < 0,001) y entre pacientes con CPF < 100 µg/g y CPF > 100 µg/g (p < 0,001).

Análisis multivariante

Los resultados de este cálculo se muestran de forma resumida en la tabla II.

 

 

Hemos observado que los pacientes con PCR > 0,5 mg/dl presentan una mayor probabilidad de presentar hallazgos positivos en sus estudios de CE que aquellos con PCR normal (p = 0,02; OR: 6 [1,41-25,53]; IC: 95%). Los pacientes con CPF > 100 µg/g también tienen un mayor riesgo de presentar CE positiva que aquellos con CPF < 100 µg/g (p < 0,001; OR: 10,70 [3,54-32,33]; IC: 95%). En este análisis no se han observado diferencias significativas para ninguna de entre el resto de variables.

Capacidad diagnóstica

Se han calculado la SEN, ESP, valores predictivos y valor del AUC de cada uno de los marcadores bioquímicos de forma individual, y de la asociación de PCR y CPF con cada uno de los demás parámetros. Los resultados más importantes de este análisis se detallan en las tablas III y IV.

 

 

 

Todos los marcadores han demostrado ser muy específicos (ESP: 79-92,6%), siendo la CPF el que menos (ESP: 76,5%). No obstante, la CPF ha demostrado ser el parámetro más sensible (SEN: 76,7%) y presentar el mejor VPN (84,2%), mientras que el resto de variables mostraron SEN y VPN más bajos.

La ESP de la CPF mejoró de un modo muy llamativo cuando se asociaba a cualquier otro parámetro analítico alterado o a cualquier síntoma. Lo mismo sucedió con su VPP, aunque no en asociación con la VSG.

La ESP de la PCR también mejoró cuando esta se asociaba a cualquier otra variable, pero su SEN, VPN y VPP se mantuvieron en niveles similares a los obtenidos de forma individual.

La mejor asociación de parámetros fue la de PCR y CPF (ESP: 95,1%, VPN: 76,2% y VPP: 82,6%).

También en el cálculo de la AUC, la PCR (0,693), la CPF (0,766) y la asociación de ambas (0,697) mostraron los mejores resultados, encontrándose el resto de variables y de asociaciones de variables en valores comprendidos entre AUC: 0,546-0,593.

Complicaciones

Hemos registrado cuatro casos de retención de la CE a nivel de estenosis de ID no conocida o no sospechada. En todos ellos se instauró tratamiento esteroideo, produciéndose la progresión y excreción de la CE en dos pacientes. En los otros dos casos fue preciso realizar tratamiento quirúrgico electivo, tratándose de pacientes con estenosis complejas en los que la retención de la cápsula no supuso un empeoramiento clínico ni un condicionante en cuanto a la elección del momento de la intervención.

 

Discusión

Hemos observado que en nuestra serie la PCR y la CPF son los únicos parámetros analíticos que se asocian de forma independiente al hallazgo de lesiones inflamatorias compatibles con una EC en los estudios de CE de ID. También son estos marcadores los que presentan mejores resultados en las pruebas de capacidad diagnóstica.

La forma más común de EC es la ileocolónica, pero se ha descrito que hasta la mitad de pacientes con esta afectación pueden presentar también lesiones en otros segmentos del ID (14). Por otra parte, hasta un tercio de los pacientes con EC pueden presentar afectación exclusiva de ID, siendo en estos casos los síntomas más inespecíficos, la forma de inicio más insidiosa y el diagnóstico, en definitiva, más complejo (15). Además, la afectación de tramos proximales y medios del ID se ha asociado con diagnóstico en edades tempranas, una mayor tendencia a desarrollar patrones estenosantes y mayores tasas de cirugía (16). Por ello el diagnóstico temprano y adecuado de los pacientes con EC de ID es de especial importancia, y la CE ha demostrado ser una herramienta eficaz y superior a otros procedimientos diagnósticos, en concreto radiológicos, en este escenario (17,18).

Las diferentes guías de práctica clínica y documentos de consenso de organizaciones como la Sociedad Europea de Endoscopia Digestiva (ESGE - European Society of Gastrointestinal Endoscopy), la Organización Europea para Crohn y Colitis (ECCO - European Crohn's and Colitis Organisation) y la Sociedad Americana de Endoscopia Digestiva (ASGE - American Society of Gastrointestinal Endoscopy) recomiendan la realización de estudios de CE en pacientes con sospecha de EC tras una ileocolonoscopia normal y en ausencia de síntomas obstructivos (1,19-22). En el año 2005, en la ICCE (International Conference on Capsule Endoscopy) se estableció en un documento de consenso que la sospecha de EC de ID ha de basarse en la presencia de una serie de datos clínicos (dolor abdominal, diarrea, pérdida de peso, presencia de condiciones extraintestinales, etc.) y analíticos (anemia, leucocitosis, trombocitosis, elevación de reactantes de fase aguda, etc.) o anomalías en pruebas de imagen (23,24). En un trabajo publicado en 2012 los autores comprobaron que los pacientes que presentaban estos criterios efectivamente tenían un mayor riesgo de presentar lesiones en los estudios de CE de ID, y que aquellos con tres o más criterios tenían un riesgo muy superior a los que sólo presentaran uno o dos de entre ellos (25). Basándose en estos resultados en algunas revisiones posteriores sobre el papel de la CE en la EII se ha indicado que la sospecha de EC de ID ha de ser tanto mayor cuanto mayor sea el número de criterios de sospecha que presente un paciente, independientemente de cuáles sean estos (26,27), pero no se ha analizado lo suficiente si algún criterio (o asociación de criterios) podría ser superior al resto.

Se han publicado trabajos tratando de relacionar los diferentes síntomas (7,28) o marcadores bioquímicos aislados con la presencia de lesiones inflamatorias en los estudios de CE de ID. Entre estos últimos hay en la literatura varias series sobre la utilidad de los marcadores fecales (en especial la CPF), con resultados dispares y en ocasiones contradictorios (8,13,29,30). Disponemos de pocos estudios, en su mayoría series cortas de pacientes, en los que se analice de forma conjunta la asociación entre síntomas y parámetros analíticos y los hallazgos en la CE. En una serie de 38 casos (31) los autores indicaron que en los pacientes con síntomas asociados a alteraciones bioquímicas era más probable encontrar lesiones inflamatorias que en aquellos que sólo tuvieran algún síntoma de la enfermedad. En otra serie de 23 pacientes (32) los autores analizaron la posible asociación entre diferentes marcadores bioquímicos y el diagnóstico de EC de ID en individuos con síntomas de la enfermedad en los que un estudio previo había resultado negativo, concluyendo que los pacientes que asociaban anemia y trombocitosis eran los mejores candidatos a someterse a estudios de CE. En nuestra serie hemos observado una asociación estadísticamente significativa entre la trombocitosis y los hallazgos en los estudios de CE en el análisis univariante. No obstante, esta asociación no fue observada en el de regresión logística.

La CE está asociada a altos costes económicos, tanto por el precio de los materiales y equipos, como por el consumo de tiempo de trabajo de los diferentes profesionales sanitarios implicados, por lo que es de gran importancia seleccionar a los pacientes que más se pueden beneficiar de la técnica (33). En los casos de HDM hay múltiples estudios al respecto (3-5,34), y se ha podido definir el perfil de paciente en el que la CE es más rentable, pero no ha sucedido de igual modo en los casos de sospecha de EC de ID. En la EII la CE ha demostrado un alto VPN (35), tratándose por tanto de una excelente herramienta para descartar la enfermedad, pero la tasa de estudios con hallazgos positivos en esta indicación que encontramos en la literatura oscila entre el 26-52,4% (32,36,37), aspecto este a mejorar, en especial si lo comparamos con lo descrito en la HDM, donde este porcentaje se mueve entre el 47-84% (38-40).

Tal como se ha descrito con anterioridad (25), en nuestra serie hemos observado que los pacientes sintomáticos que asocian dos parámetros analíticos alterados (lo cual supone tres criterios de sospecha de la ICCE) presentan un riesgo significativamente aumentado de presentar lesiones en los estudios de CE. Pero los resultados de nuestro trabajo van un paso más allá, indicándonos que todas las asociaciones de marcadores no suponen un riesgo equivalente y que cuando entre estos se encuentran valores patológicos de PCR o CPF la probabilidad de encontrar lesiones compatibles con una EC de ID es muy superior. Estos dos marcadores son los únicos en nuestra serie que se asocian de forma independiente al hallazgo de lesiones inflamatorias, y la combinación de ambos es la que mejores resultados proporciona en cuanto a rentabilidad diagnóstica. Del resto de parámetros de laboratorio, únicamente la trombocitosis ha mostrado una asociación significativa con los hallazgos en la CE, aunque no de forma independiente y con una dudosa significación desde el punto de vista clínico.

La nuestra es una serie retrospectiva de pacientes de un único centro, lo cual supone limitaciones a la hora de generalizar nuestros resultados y realizar recomendaciones. Será preciso llevar a cabo más estudios similares, preferiblemente incluyendo de forma prospectiva pacientes de diferentes centros de referencia, para poder definir de manera más precisa el perfil de paciente que más se pueda beneficiar de esta técnica en esta indicación.

Nuestra conclusión es que, entre los pacientes que presentan síntomas de la EC, aquellos que asocien al menos dos parámetros analíticos alterados entre los que se encuentren la PCR y la CPF son los mejores candidatos a someterse a estudios de CE de ID. La posibilidad de encontrar lesiones si sólo hay un marcador bioquímico alterado, o si hay una asociación de marcadores que excluya la PCR o la CPF, es significativamente más baja.

 

 

Dirección para correspondencia:
Juan Egea Valenzuela.
Unidad de Endoscopia Digestiva.
Servicio de Medicina del Aparato Digestivo.
Hospital Clínico Universitario "Virgen de la Arrixaca".
Ctra. Madrid-Cartagena, s/n.
30120 El Palmar, Murcia
e-mail: juanegeavalenzuela@gmail.com

Recibido: 17-03-2016
Aceptado: 06-04-2016

 

 

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