NOTAS CLÍNICAS

 

Enfermedad de Crohn metastásica en pediatría

Metastatic Crohn's disease in pediatrics

 

 

Javier Blasco Alonso^1,4, Francisco Girón Fernández-Crehuet², Miguel Ángel Lendinez Ramírez³, Silvia Gallego Gutiérrez³, Silvia Luque Pérez³, Juliana Serrano Nieto¹, Víctor M. Navas López^1,4 y Carlos Sierra Salinas^1,4

¹Unidad de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Infantil. Hospital Regional Universitario de Málaga. Málaga.
²Unidad de Gastroenterología Infantil. Hospital Universitario San Cecilio de Granada. Granada
³UGC Pediatría. Hospital Regional Universitario de Málaga. Málaga.
⁴Grupo IBIMA Multidisciplinar Pediátrico. Universidad de Málaga. Málaga

Dirección para correspondencia

 

 

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RESUMEN

Introducción: la enfermedad de Crohn metastásica (ECM) constituye una manifestación extraintestinal de la enfermedad de Crohn, siendo fundamental la biopsia para su diagnóstico. Existen referencias escasas a ECM en la edad pediátrica, y en adultos se estima una incidencia del 0,5-1%. No hay consenso sobre su abordaje terapéutico. Nuestro objetivo es describir nuestra experiencia diagnóstica y terapéutica en ECM.
Caso clínico: se describen 4 casos de ECM en seguimiento en una Unidad de Gastroenterología Infantil en un hospital pediátrico de tercer nivel. Edades al diagnóstico entre 7 y 13 años. Las lesiones aparecieron antes del diagnóstico de enfermedad de Crohn (EC) en tres de ellos y durante la evolución de la enfermedad en otro. Localización genital en tres pacientes y en región pretibial bilateral en el otro. Todos demostraron granulomas no caseificantes en la biopsia. Dos pacientes precisaron únicamente nutrición enteral exclusiva, observándose resolución completa, mientras que otros dos recibieron terapias combinadas (corticoides, azatioprina, tacrolimus, infliximab y adalimumab) por recurrencia. Solo un caso requirió cirugía por mal control clínico.
Discusión: la ECM es una entidad rara aunque siempre debemos incluirla en el diagnóstico diferencial de las lesiones cutáneas en enfermedad de Crohn, teniendo en cuenta que puede ser el debut de la enfermedad. Nos basaremos en la biopsia en cualquier caso para el diagnóstico definitivo. En esta serie se verifica la región genital como la más habitual en niños. El abordaje terapéutico no difiere del manejo de la afectación intestinal.

Palabras clave: Enfermedad de Crohn. Enfermedad de Crohn cutánea metastásica. Pediatría. Lesiones cutáneas. Terapia biológica.

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ABSTRACT

Introduction: Metastatic Crohn's disease (MCD) is an extraintestinal manifestation of Crohn's disease, with biopsy as fundamental diagnostic tool. There are few References to MCD in children, with a 0.5-1% estimated incidence in adults. There is no consensus about its therapeutic approach. We describe our diagnostic and therapeutic experience in MCD.
Case Reports: Four cases of MCD are described in our Pediatric Gastroenterology Unit in a tertiary care hospital. The age at diagnosis was between 7 and 13 years. Lesions appeared before the diagnosis of Crohn's disease in three of them, and during the course of the disease in another one, with genital location in three patients and bilateral pretibial region in the other. All four cases demonstrated non-caseificant granulomas on biopsy. Only two patients used exclusive enteral nutrition therapy with complete resolution, while other two cases received a combination of therapies (corticosteroids, azathioprine, tacrolimus, infliximab and adalimumab) because of recurrence. Only one case required surgery after poor clinical control.
Discussion: The MCD is infrequent but must always be included in the differential diagnosis of cutaneous lesions in Crohn's disease, considering it could be the debut of the disease. We will rely on biopsy anyway for definitive diagnosis. In this series the genital region is verified as the most commonly affected in children. The therapeutic approach does not differ from the management of intestinal involvement.

Key words: Crohn's disease. Metastatic Crohn's disease. Pediatrics. Cutaneous lesions. Biologic therapy.

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Introducción

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) debe ser considerada una enfermedad multisistémica, ya que en su evolución puede verse afectado prácticamente cualquier órgano. Las manifestaciones extraintestinales (MEI) pueden aparecer antes, en el momento del diagnóstico o con posterioridad a este (Tabla I), con una prevalencia en pacientes pediátricos menor que en adultos, del 24-28% a lo largo de la evolución (1,2). La afectación mucocutánea es la segunda más frecuente, tras la osteoarticular, con una prevalencia aproximada del 20% (2), sin tener en cuenta la enfermedad perianal. La enfermedad de Crohn cutánea metastásica (ECM) constituye una forma poco frecuente de afectación cutánea. Se define por la presencia de lesiones en piel sin contigüidad con el tracto gastrointestinal, es decir, separadas de este por piel sana, y en cuyo estudio anatomopatológico se objetivan granulomas no caseificantes (3).

Presentamos 4 casos de enfermedad de Crohn cutánea metastásica diagnosticados en nuestra unidad a lo largo de los últimos 13 años.

 

Casos Clínicos

Caso 1

Niña diagnosticada a los 13 años de edad de EC (A1bL3L4aB1G0p) grave (PCDAI 60) tras presentar desde dos meses antes astenia, anorexia, palidez cutánea, diarrea mucosanguinolenta y pérdida ponderal de 2 kg. En la exploración física presentaba dolor a la palpación profunda en FID, labio mayor derecho tumefacto sin datos de flogosis, y absceso perianal. El estudio histológico de la lesión vulvar confirmó la presencia de ECM (Fig. 1). Inició nutrición enteral exclusiva con fórmula polimérica durante 8 semanas, mesalazina, metronidazol y azatioprina, con buena evolución tanto desde el punto de vista gastrointestinal como de la lesión genital, que desapareció por completo.

 

 

Caso 2

Varón diagnosticado a los 6 años de enfermedad de Crohn (4,5) (A1aL3B1G0p). Inicialmente recibió tratamiento con mesalazina y prednisona para el control de los síntomas gastrointestinales. Dos años después de establecerse el diagnóstico se asoció 6-mercaptopurina debido a la exacerbación de las lesiones perianales (eritema grave con fisuras y absceso perianal, sin evidencia clínica ni radiológica de fístulas) con mejoría notable de estas. Tras permanecer con esta triple terapia durante 1 año, consultó por un cuadro de 2 semanas de evolución de edema y enrojecimiento de piel de pene y bolsas escrotales. El paciente había seguido tratamiento tópico con corticoides y antibióticos, sin mejoría. No refería fiebre, anorexia, dolor abdominal, ni diarrea y las lesiones perianales residuales eran estables. En la exploración física se evidenció importante edema de escroto y pene, con eritema, sin nódulos ni úlceras, discretamente doloroso a la palpación (Fig. 2). La ecografía testicular objetivó engrosamiento de la cubierta escrotal con incremento significativo de flujo sanguíneo. Los testículos eran normales con flujo intratesticular adecuado. Se realizó biopsia de piel escrotal con resultado de inflamación granulomatosa no caseificante. Los cultivos y técnicas especiales de tinción (Zielh y PAS) para determinar la presencia de gérmenes resultaron negativos. El tratamiento de base se modificó, aumentando la dosis de prednisona y asociando metronidazol. Se produjo una notable mejoría de las lesiones genitales, con resolución del cuadro, pero tras reducir la dosis de esteroide sistémico, después de varios meses, se reprodujo la lesión cutánea genital y se decidió iniciar tratamiento con infliximab (únicamente inducción bajo el esquema 0, 2, 6 meses), obteniendo respuesta parcial pero sin lograr retirar el tratamiento corticoideo. El paciente sufrió 6 meses después un empeoramiento clínico con fiebre, diarrea sanguinolenta, dolor abdominal y empeoramiento de la lesión genital, por lo que se asoció al tratamiento tacrolimus a dosis de 0,12 mg/kg/día, ajustándolo para unos niveles sanguíneos de 5-10 ng/mL. A los dos meses, la prednisona pudo retirarse, con buena respuesta clínica, pero tras varios meses persistía la lesión genital sin resolución completa y se optó por cirugía de resección ileocólica de la zona más afectada endoscópicamente, con ileostomía de descarga, logrando con ello muy buena evolución posterior de la lesión genital, con desaparición de la misma.

 

 

Caso 3

Paciente mujer de 13 años remitida desde la consulta de Endocrinología por retraso del crecimiento y dolor abdominal desde los 10 años de edad. Presentaba dolor abdominal recurrente de escasa intensidad y, en las últimas 2 semanas, deposiciones de menor consistencia con moco y sangre. En la exploración destacaba dolor a la palpación en fosa iliaca derecha, tumefacción vulvar dolorosa con signos inflamatorios y fisura anal. En los estudios analíticos se observó elevación de PCR, VSG y calprotectina fecal. Se le practicó enterorresonancia magnética, en la que se descartó la presencia de cualquier lesión fistulosa o de contigüidad entre la lesión vulvar y el tracto gastrointestinal. La endoscopia mostró afectación ileocolónica moderada. Con el diagnóstico de enfermedad de Crohn (A1bL3B1G0) inició tratamiento nutricional exclusivo con fórmula polimérica durante 8 semanas, mesalazina y metronidazol, con buena respuesta clínica y disminución progresiva de la lesión vulvar hasta su completa resolución.

Caso 4

Varón de 7 años remitido a consulta de Gastroenterología Infantil por presentar dolor abdominal recurrente y lesiones cutáneas violáceas en cara anterior tibial en ambas piernas (Fig. 3), sugerentes de eritema nodoso. Ante ese cuadro se realiza analítica que evidencia datos de inflamación sistémica (PCR 20 mg/L, VSG 40 mm/1^ah, y calprotectina fecal de 400 mcg/g de heces). Se diagnostica de EC (A1aL3B1G0) con presencia de úlceras profundas y granulomas. Tras el diagnóstico inicia nutrición enteral exclusiva con fórmula polimérica durante 8 semanas y azatioprina, con mejoría evidente de la clínica y de las lesiones cutáneas. Tras suspender la terapia nutricional, estando exclusivamente con azatioprina reaparecen las lesiones pretibiales bilaterales induradas y dolorosas, violáceas. Ante la sospecha de eritema nodoso inicia esteroides sistémicos a dosis de 1 mg/kg/día, y con ello desaparecen por completo. Las lesiones reaparecen cuando se intenta el descenso de prednisona, optándose por realizar biopsia de lesiones cutáneas donde se evidencian granulomas no caseificantes compatibles con ECM. Dada la corticodependencia, pese a tratamiento tiopurínico y niveles de calprotectina fecal < 250 mcg/g de heces, se decide iniciar terapia con adalimumab (80/40/40), con buena respuesta, lográndose retirada de esteroides y posteriormente, tras 12 meses de terapia combinada, de azatioprina.

 

 

Discusión

Entre el 10-20% de los pacientes con EII presentan MEI cutáneas en el curso de la enfermedad. Las MEI cutáneas pueden ser de varios tipos (Tabla II).

Las lesiones cutáneas metastásicas constituyen una de las formas de afectación de la piel más raras en los pacientes con EC. La ECM fue descrita por primera vez por Park y cols. en 1965, en una paciente de 70 años que había sido diagnosticada 4 años antes de EC (3). Debido a lo inusual de este cuadro (existen menos de 200 casos publicados en la literatura, casi todos en adultos), los trabajos tratan, en su mayoría, casos aislados, sin que existan grandes series, lo que hace difícil obtener conclusiones en cuanto a epidemiología (prevalencia, factores predictores, etc.), patogenia, relación con la actividad y la localización de la enfermedad intestinal, y sobre cuál o cuáles son los tratamientos más efectivos frente a ella. Sí existen algunas revisiones, entre las que destacan la realizada por Palamaras y cols. (6), que incluye pacientes adultos y pediátricos; Keiler y cols. (7), que incluye solo menores de 18 años, y Romero y cols. (8), en adultos. Este último describe una prevalencia del 0,66% a lo largo de la evolución de la enfermedad. Durante el periodo 1990-2014 se han diagnosticado 99 pacientes de enfermedad de Crohn en nuestra unidad, de los cuales hay 4 casos de ECM (4%). La edad al diagnóstico se encuentra comprendida entre 7 y 13 años, con una igual distribución por sexo.

La patogenia sigue siendo desconocida. Para algunos autores es la consecuencia del depósito de inmunocomplejos circulantes. Otros sugieren una reacción tipo IV mediada por linfocitos T entre antígenos desconocidos y antígenos de la piel. Según esta hipótesis, el Mycobacterium paratuberculosis podría ser responsable antigénico de esta entidad, habiéndose detectado en algunos trabajos, mediante técnicas de PCR, fragmentos de su ADN en muestras intestinales de pacientes con EC. Nuestra serie ha buscado infructuosamente la presencia de micobacterias. Otras teorías más recientes hablan del papel de las beta-2 integrinas y de alteraciones en el gen MLH-1, responsable de los mecanismos reparadores del ADN (6).

Clínicamente, la ECM puede presentarse de diferentes formas como úlceras, pápulas, nódulos, placas induradas o costras, generalmente no dolorosas, pudiendo localizarse a cualquier nivel de la superficie corporal. Las lesiones pueden ser únicas o múltiples, afectándose, en ocasiones, localizaciones diferentes de manera simultánea (9, 10). En niños, la forma más frecuente de presentación es como inflamación/induración con o sin eritema asociado, localizándose en el 85% de los casos a nivel genital, fundamentalmente en vulva, pene y escroto (7), a diferencia de los adultos, en los que se localizan preferentemente en extremidades inferiores. En nuestra serie la localización fue pretibial en un caso y genital en el resto (vulvar en ambas niñas, afectando a labios mayores, y en pene y escroto en un niño).

No ha podido demostrarse relación entre la ECM y la actividad de la enfermedad intestinal. Al igual que el resto de lesiones cutáneas, la ECM tiene relación con la localización de la enfermedad gastrointestinal, siendo más frecuente cuando existe afectación colónica o ileocolónica (6), como sucedía en nuestros 4 casos. Sin embargo, no parece existir relación con la presencia de otras manifestaciones extraintestinales, a diferencia de lo que ocurre con el eritema nodoso y la artritis. Un aspecto importante es si la ECM precede o no a la EII intestinal. En este sentido, en pacientes adultos, el 70-80% de los casos de ECM suele aparecer años después del diagnóstico de la enfermedad intestinal, mientras que en niños el 85% de los pacientes no han sido diagnosticados aún de EII cuando ya presentan lesiones cutáneas metastásicas. Y son estas, sobre todo a raíz de la presencia de granulomas no caseificantes en el estudio anatomopatológico, las que orientan al clínico hacia una posible EC. En nuestro caso, las lesiones aparecieron antes del diagnóstico de EII en 3 de ellos y durante la evolución de la enfermedad en el caso restante. Efectivamente, en la mayoría de los artículos sobre ECM en niños, es la lesión cutánea la que inicia el estudio de una probable EII, haciendo que el clínico haga una anamnesis y exploración física más dirigidas, viéndose que hasta el 74% de los pacientes ya presentaban sintomatología compatible con EC pero que había pasado desapercibida, sobre todo cuando se trataba de sintomatología poco específica como dolor abdominal recurrente, diarrea, estreñimiento o retraso de crecimiento. Más llamativo es que se encuentra, hasta en el 78% de los pacientes, la presencia de afectación perianal (fisuras anales, fístulas, abscesos o eritema perianal) de forma concomitante (6, 7, 11).

En diferentes publicaciones el tiempo de demora desde la aparición de lesiones sugestivas de ECM hasta que se hace el diagnóstico es de entre 9 meses y 4 años. Pero puede que estos tiempos se acortaran si en el momento de la sospecha clínica se pudieran llevar a cabo todas las pruebas que actualmente existen para el diagnóstico de EII (gastroscopia, ileocolonoscopia, RM intestinal y/o videocapsuloendoscopia), ya que muchos de estos casos de EC son paucisintomáticos. En el diagnóstico diferencial inicial, y dependiendo del tipo de lesión elemental y de la localización, se incluyen entidades diversas como dermatitis, intértrigo, hidradenitis supurativa, celulitis crónica, eritema nodoso (como se pensaba en nuestro cuarto caso), dermatitis seborreica, erisipela, erupciones liquenoides y varias enfermedades de transmisión sexual, siendo obligado, en algunos casos, descartar la existencia de abuso sexual. En cuanto a la lesión granulomatosa, es obligado el estudio de patologías que cursan con la misma anatomía patológica, como sarcoidosis y tuberculosis (12, 13). Todos los casos de nuestra serie demostraron la presencia de granulomas no caseificantes en la biopsia, siendo negativo el estudio etiológico ampliado.

No existe documento de consenso para el tratamiento de la ECM. Su tratamiento dependerá de la situación clínica del paciente, de la gravedad y de la extensión de la enfermedad, ya que muchos tratamientos han resultado ser eficaces (6, 8): esteroides tópicos, intralesionales o sistémicos, metronidazol, dapsona, tetraciclinas, azatioprina, 6-mercaptopurina, sulfasalazina, tacrolimus (5), ciclosporina e infliximab (14, 15). Las dos niñas fueron dos casos similares en el manejo y en el desarrollo posterior. Precisaron para el control de la enfermedad nutrición enteral exclusiva junto con mesalazina o azatioprina, observándose la resolución completa de las lesiones cutáneas así como buen control de los síntomas intestinales. Los otros dos casos (varón con afectación pretibial y varón con afectación genital) presentaron una evolución más tórpida con recaída de la enfermedad al descenso de corticoides, por lo que se inició tratamiento con terapia biológica. En el caso del varón con afectación genital se inició infliximab, pero al ser hace 12 años solo se hizo la inducción sin optar por mantenimiento a medio-largo plazo, que quizás hubiera podido revertir el cuadro de ECM, siendo necesaria posteriormente asociación con tacrolimus sistémico por persistencia de los síntomas. En el caso del paciente con afectación pretibial, el cuadro clínico de ECM respondió tras el inicio de adalimumab y se pudo descender los esteroides hasta su retirada completa. El tratamiento quirúrgico se reserva para situaciones de fracaso del tratamiento médico. En la evolución, solo en uno de nuestros casos se recurrió a cirugía por mal control, siendo necesario documentar que la resección fue de la zona intestinal con mayor actividad inflamatoria endoscópicamente, dejando ileostomía de descarga, y que esa reducción de la actividad inflamatoria fue la que consiguió revertir la lesión cutánea de ECM.

Como conclusión, la ECM es una manifestación extraintestinal poco frecuente. En niños suele localizarse a nivel genital y en un porcentaje elevado de pacientes coincide con afectación inflamatoria intestinal. El diagnóstico se confirma mediante demostración de granulomas no caseificantes en tejido de biopsia lesional. La opción terapéutica elegida se hará en función de la extensión y gravedad de la enfermedad, siendo la terapia nutricional una opción en casos leves en su forma de debut. Los biológicos, empleados en últimos 10 años, son buena forma de control de la ECM, aunque no siempre evitando la cirugía local en los casos más graves. Es de destacar el diagnóstico diferencial entre la ECM cutánea y el eritema nodoso, como en el caso 4.

 

 

Dirección para correspondencia:
Javier Blasco Alonso.
Unidad de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición Infantil.
Hospital Regional Universitario de Málaga.
Avda. Arroyo de los Ángeles, s/n.
29011 Málaga
e-mail: javierblascoalonso@yahoo.es

Recibido: 30/07/2015
Aceptado: 01/08/2015

 

 

Bibliografía

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